多西環素的應用的製作方法
2023-10-24 05:58:02 2
多西環素的應用的製作方法
【專利摘要】本發明提供了多西環素在製備治療肝纖維化的藥物中的應用。細胞水平的藥效學實驗數據表明多西環素對小鼠成纖維細胞NIH-3T3的IC50為11.84μM，隨著多西環素濃度的增大，對小鼠成纖維細胞NIH-3T3生長的抑制作用逐漸增強，可以很好地抑制肝臟內成纖維細胞的增殖。動物水平的藥效學實驗表明，本發明提供的多西環素可以逆轉及抑制機體的肝纖維化水平、抑制肝臟內成纖維細胞過度增生、改善肝臟供血和促進肝細胞的再生和抑制肝臟的炎症反應，對肝纖維化有很好的治療效果。
【專利說明】多西環素的應用
【技術領域】
[0001] 本發明涉及藥物化學領域，具體而言，涉及多西環素的應用。
【背景技術】
[0002] 多西環素"Doxycycline"（別名脫氧土黴素，也稱為強力黴素），屬於四環素類抗 生素，是眾所周知且應用廣泛的抗生素。四環素類藥物主要作用於細菌核蛋白體30S亞基， 幹擾胺基酸tRNA與30S亞基上的作用位點結合，阻斷氨基醯tRNA與核糖體-mRNA複合體 結合，抑制蛋白質合成，同時也可以改變細胞膜的通透性，使胞內重要物質核苷酸等外露， 抑制DNA合成，從而達到抑菌的作用。多西環素是四環素類藥物中藥效較強且應用較廣的 一種類型（AdimoraAA.，2002;KovacovaE,etal.，2002)。多西環素目前在臨床上主要用 於治療上呼吸道感染、扁桃體炎、膽道感染、淋巴結炎、尿路感染，老年慢性支氣管炎、急慢 性氣管炎、肺炎、支氣管炎、蜂窩組織炎，也用於治療斑疹傷寒、羌蟲病、支原體肺炎等症狀。
[0003] 肝纖維化在臨床上表現為乏力、食慾減退、肝腫大、黃疸，嚴重的肝纖維化可導致 肝硬化、肝衰竭，最終導致死亡。肝纖維化的特徵是肝小葉內出現橋接壞死甚至多小葉壞 死，肝小葉內成纖維細胞增生，取代了壞死肝細胞的位置，肝細胞受到有害物質刺激引起肝 細胞死亡，處於肝血竇的毛細血管壁周圍的成纖維細胞就會逐漸的遷移到壞死肝細胞壞死 造成空缺的位置，當大量沒有肝臟解毒功能的纖維細胞代替壞死的肝細胞原來的位置，填 補因為肝細胞壞死造成的肝部空缺，就會造成肝肺纖維化。纖維細胞不能代替肝細胞進行 解毒等功能，造成有害物質在肝部不能及時代謝，進而會對肝細胞造成損傷，形成一個惡性 循環。
[0004] 到目前為止，多西環素在肝纖維化中的應用尚無明確報導。由肝纖維化導致的肝 病是高發性疾病，由於肝纖維化是由持續性的肝損傷導致的，因此一旦發生肝纖維化，難以 治癒，則會對人類健康造成的很大的危害。
[0005] 肝纖維化病理機制的研究表明，細胞因子在肝纖維化形成中起重要作用，細胞 因子通過與其靶細胞相應受體的相互作用啟動肝纖維化信號轉導通路，調控肝纖維化 相關的基因表達。與肝纖維化有關的細胞因子有轉化生長因子（transforminggrowth factor-0,TGF-0)、表皮生長因子（epidermalgrowthfactor,EGF)、血小板衍生生長因 子（plateletderivedgrowthfactor，roGF)、膜島素樣生長因子（insulin-likegrowth factors，IGF-1)、白細胞介素（interleukin，IL)、結締組織生長因子（connectivetissue growthfactor，CTGF)、腫瘤壞死因子（tumornecrosisfactora,TNF-a)、基質金屬蛋 白酶（matrixmetalloproteinases，MMPs)等。由於肝纖維化的特徵是肝小葉內出現橋接 壞死甚至多小葉壞死，肝小葉內成纖維細胞增生，取代了壞死肝細胞的位置，因此抑制成纖 維細胞生長是研製抗纖維化藥物的重要環節。
[0006] 慢性肝炎患者（包括乙、丙、丁型）幾乎都有肝纖維化現象，而纖維化是造成肝功 能異常和影響肝病預後的重要因素，也是慢性肝炎發展至肝硬化和門脈高壓的必經階段。 如果能阻止或逆轉肝纖維化，則會使大多數慢性肝炎得到控制，從而能預防和減少肝硬化 的發生。肝纖維化的治療目前並沒有特效藥物。臨床上主要採用抗炎藥、抗纖維化藥物、抗 病毒藥物、肝移植等措施進行治療，常用的藥物包括秋水仙鹼、漢防己甲素、複方丹參製劑、 幹擾素、核苷類藥物等。目前我國已有拉米夫定（LAM)、阿德福韋酯（ADV)、恩替卡韋（ETV) 和替比夫定（LdT)這4種核苷類藥物被批准用於抗B肝病毒的治療。但是，核苷類藥物以 及其他用於治療肝纖維化的藥只有長期治療才可能實現持久應答，並且容易出現耐藥性。 臨床上有些用於治療肝纖維化的藥物的藥效還存在不同程度上的爭議。肝纖維化疾病維護 嚴重、病死率高、臨床治療措施匱乏，因此在深入了解其發病機制的基礎上開發新型的治療 肝纖維化的藥物迫在眉睫。
【發明內容】
[0007] 針對現有技術中治療肝纖維化藥物的抑制肝纖維化活性較低的缺陷，本發明的目 的在於提供一種多西環素在製備治療肝纖維化的藥物中的應用。
[0008] 為了達成上述目的，本發明提供了多西環素在製備治療肝纖維化的藥物中的應 用，其中，所述多西環素的分子結構式為：
[0009]
【權利要求】
1. 多西環素在製備治療肝纖維化的藥物中的應用，其中，所述多西環素的分子結構式 為：
2. 根據權利要求1所述的應用，其特徵在於，包括；所述多西環素在製備抑制肝臟內成 纖維細胞的過度增殖和遷移、逆轉及抑制機體的肝纖維化水平、改善肝臟供血和促進肝細 胞的再生W及抑制肝臟的炎症反應的藥物中的應用。
3. 根據權利要求1所述的應用，其特徵在於，所述治療肝纖維化的藥物包含多西環素、 多西環素在藥學上可接受的鹽、醋或它們的組合W及輔料。
4. 根據權利要求1-3中任一項所述的應用，其特徵在於，所述治療肝纖維化的藥物的 劑型選自片劑、膠囊劑、丸劑、栓劑、氣霧劑、口服液體製劑、顆粒劑、散劑、注射劑、糖漿劑、 酒齊U、町劑、露劑、膜劑或它們的組合。
5. 根據權利要求4所述的應用，其特徵在於，所述治療肝纖維化的藥物的給藥方式包 括口服、注射、植入、外用、噴霧、吸入或它們的組合。
【文檔編號】A61K31/65GK104257670SQ201410515924
【公開日】2015年1月7日 申請日期:2014年9月29日 優先權日:2014年9月29日
【發明者】周紅剛, 楊誠, 孫濤, 劉豔榮, 劉慧娟, 孫波, 張成玉, 張強, 王靜, 李珊, 李咪 申請人:南開大學