唑來膦酸的合成新方法
2023-10-24 05:13:42
專利名稱：唑來膦酸的合成新方法
技術領域：
本發明涉及醫藥技術領域，具體地說是一種唑來膦酸的合成新方法。
背景技術：
唑來膦酸(Zoledronic acid)，(1-羥基-2-咪唑-1-基亞乙基)二膦酸一水合物，化學結構式見(I)。是目前臨床研究中發現的最強的新一代雙膦酸鹽藥物，治療由腫瘤引起的高鈣血症(TIH或HCM)，這是與癌症相關的最常見的危及生命的代謝併發症。
文獻報導，唑來膦酸的合成以咪唑為起始原料，經與氯乙睛加壓反應，再用酸水解製得中間體咪唑乙酸，然後與亞磷酸反應得成品。但是這條路線需採用高壓反應，設備要求高，並且在水解中會產生劇毒的氰化物，對生產人員的保護和三廢處理均有較高的要求。
發明內容
本發明的目的是設計並實施一條新的合成路線，使反應步驟短，反應條件溫和，去掉劇毒的氰化物，降低勞動強度，減少環境汙染，適合工業化生產的唑來膦酸的合成新方法。
本發明唑來膦酸的合成新方法是用咪唑與滷代乙酸乙酯反應，再用酸水解，得到咪唑乙酸，然後製備唑來膦酸，其過程如下(一)咪唑乙酸製備方法1、將咪唑和滷代乙酸乙酯、無水碳酸鉀、丙酮加入到帶有攪拌、冷凝管及溫度計的三口反應容器中，用油浴加熱升溫至30～50℃，反應4～6小時，冷至室溫過濾，常壓回收丙酮至幹，殘餘的油狀物加水，用二氯甲烷提取，無水硫酸鎂乾燥，回收溶劑至幹，殘餘物減壓蒸餾，收集135℃-140℃/5mmHg餾份，得淺黃色油狀物咪唑乙酸乙酯。
其反應式為 (X-F、-Cl、-Br、-I)2、將所得的咪唑乙酸乙酯淺黃色油狀物投入到帶攪拌、冷凝管的三口反應容器中，加入3～6N鹽酸，用油浴加熱至回流，保持回流2～4小時，減壓蒸除溶劑，加入丙酮冷至0～-10℃放置2小時，析出白色晶體，過濾，60～90℃乾燥至恆重，得到白色咪唑乙酸鹽固體。
其反應式為 (二)唑來膦酸的製備1、將咪唑乙酸鹽和亞磷酸、氯苯加入到帶攪拌、冷凝管及溫度計的三口反應器中，控制溫度80℃～100℃，滴加三氯化磷，約1～2小時滴畢，有大量的黃色稠狀物生成，80～100℃保溫2小時，傾析法倒出氯苯。
2、殘餘物加入6～10N鹽酸回流2～4小時，加入活性碳，趁熱過濾，濾液減壓濃縮，得無色油狀物，加入蒸餾水，冷至0～-10℃，析出白色針狀固體，減壓過濾，80～100℃乾燥至恆重，得唑來膦酸。其反應式為 本發明唑來膦酸的合成新方法的優點是所用原料都是國內大規模生產，原料易得，成本低，工藝流程短，生產效率高，反應條件溫和，特別重要的是此工藝不產生劇毒氰化物，極大地減少了環境汙染，保護了環境，適合工業化生產。
圖1為咪唑乙酸製備工藝圖。
圖2為唑來膦酸製備工藝圖。
具體實施例方式
根據圖1所示，咪唑乙酸的製備將300克咪唑和450毫升氯乙酸乙酯、360克無水碳酸鉀、1500毫升丙酮加入3000毫升帶攪拌、冷凝管及溫度計的三口反應瓶中，升溫至回流，保持回流反應6小時，冷至室溫過濾，常壓回收丙酮至幹，殘餘的油狀物加600毫升水，用二氯甲烷提取，無水硫酸鎂乾燥，常壓回收溶劑至幹，殘餘物減壓蒸餾，收集135-140℃/5mmHg餾份，得220克淺黃色油狀物咪唑乙酸乙酯。
其反應式為 所得的咪唑乙酸乙酯不必精製直接投入2000毫升帶攪拌、冷凝管的三口反應瓶中，加入900毫升4N鹽酸，升溫至回流，保持回流反應2小時，減壓蒸除溶劑，約剩150毫升水，加入丙酮600毫升，冷至-5℃放置2小時，析出白色片狀結晶，減壓過濾，70℃乾燥至恆重，得白色咪唑乙酸鹽酸鹽固體380克。收率53.0％。
其反應式為 根據圖2所示，唑來膦酸的製備將180克咪唑乙酸鹽酸鹽和180克亞磷酸、1000毫升氯苯加入2000毫升帶攪拌、冷凝管及溫度計的三口反應瓶中，升溫至90℃，控溫90-100℃，滴加三氯化磷190毫升，約1小時滴畢，有大量黃色粘稠狀物生成，90℃保溫反應2小時，傾析法倒出氯苯，殘餘物加入1000毫升8N鹽酸回流2小時，加適量活性碳回流0.5小時，趁熱過濾，濾液減壓濃縮，得無色油狀物，加入400毫升蒸餾水，全部溶清，再加入800毫升丙酮，-5℃放置2小時，析出白色針狀固體，減壓過濾，80℃乾燥至恆重，得唑來膦酸145克。收率48.1％。其反應式為
權利要求
1.一種唑來膦酸的合成新方法，其特徵在於(1)用咪唑與滷代乙酸乙酯反應，再用酸水解，得到咪唑乙酸；(2)用咪唑乙酸和亞磷酸反應得到唑來膦酸。
2.根據權利要求1所述的唑來膦酸的合成新方法，其特徵在於咪唑乙酸的製備方法如下(1)將咪唑和滷代乙酸乙酯、無水碳酸鉀、丙酮加入到帶有攪拌、冷凝管及溫度計的三口反應容器中，用油浴加熱升溫至30～50℃，反應4～6小時，冷至室溫過濾，常壓回收丙酮至幹，殘餘的油狀物加水，用二氯甲烷提取，無水硫酸鎂乾燥，常壓回收溶劑至幹，殘餘物減壓蒸餾，收集135℃-140℃/5mmHg餾份，得淺黃色油狀物咪唑乙酸乙酯；其反應式為 (X-F、-Cl、-Brp、-I)(2)將所得的咪唑乙酸乙酯淺黃色油狀物投入到帶攪拌、冷凝管的三口反應容器中，加入3～6N鹽酸，用油浴加熱至回流，保持回流2～4小時，減壓蒸除溶劑，加入丙酮冷至0～-10℃放置2小時，析出白色晶體，過濾，60～90℃乾燥至恆重，得到白色咪唑乙酸鹽固體。其反應式為
3.根據權利要求1所述的唑來膦酸的合成新方法，其特徵在於唑來膦酸的製備方法如下(1)將咪唑乙酸鹽和亞磷酸、氯苯加入到帶攪拌、冷凝管及溫度計的三口反應器中，控制溫度80℃～100℃，滴加三氯化磷，約1～2小時滴畢，有大量的黃色稠狀物生成，80～100℃保溫2小時，傾析法倒出氯苯；(2)殘餘物加入6～10N鹽酸回流2～4小時，加入活性碳，趁熱過濾，濾液減壓縮濃，得無色油狀物，加入蒸餾水，冷至0～-10℃，析出白色針狀固體，減壓過濾，80～100℃乾燥至恆重，得唑來膦酸。其反應式為
全文摘要
一種唑來膦酸的製備方法是用咪唑與滷代乙酸乙酯反應，再用酸水解，得到咪唑乙酸，然後製備唑來膦酸，其優點是所用原料都是國內大規模生產，原料易得，成本低，工藝流程短，生產效率高，反應條件溫和，特別重要的是此工藝不產生劇毒氰化物，極大地減少了環境汙染，保護了環境，適合工業化生產。
文檔編號C07F9/00GK1472215SQ0213885
公開日2004年2月4日 申請日期2002年7月30日 優先權日2002年7月30日
發明者胡文倩, 張玉, 張耕 申請人:武漢麥林新技術開發有限公司