通過起始原料分別醚化再混合後與油酸酯化製備高純度聚山梨酯80的方法
2023-10-11 22:54:49
專利名稱：通過起始原料分別醚化再混合後與油酸酯化製備高純度聚山梨酯80的方法
技術領域：
本發明涉及一種經起始原料分別醚化再混合後與油酸酯化製備高純度聚山梨酯 80的新方法。採用優化的工藝條件，分別合成了山梨醇、1，4失水山梨醇、異山梨醇聚氧乙烯醚，將三者按一定比例混合後與油酸進行酯化反應得到聚山梨酯80。本方法可以更好地控制聚山梨酯80中每個組分的質量，從而製備出品質更好的、能滿足藥學用途特別是注射製劑使用的高純度聚山梨酯80。
背景技術：
聚山梨酯80為山梨醇及其失水物，與大約20摩爾環氧乙烷聚合，所得失水山梨醇聚氧乙烯醚與油酸酯化所得到的化合物，是一種0/W型乳化劑，廣泛用於紡織、食品等工業，在醫藥工業，聚山梨酯80用作難溶性藥物的乳化劑和增溶劑，高純度的聚山梨酯80可用作注射製劑的增溶劑，是一種重要的藥用輔料。聚山梨酯80的合成路線主要有兩條，均以山梨醇為起始原料。一條路線是山梨醇及其失水物先與油酸酯化，生成油酸山梨坦，再與環氧乙烷聚合，得到聚山梨酯80。由於山梨醇油酸酯脫水產物成分非常複雜，難以精製，所以，用這種工藝製得的聚山梨酯80品質不高，能滿足一般的工業應用，在藥學應用上存在局限性，尤其應用於注射製劑時存在極大安全隱患。第二條路線是山梨醇先脫水，得到山梨醇及其失水物，接著與環氧乙烷聚合，生成失水山梨醇聚氧乙烯醚，最後與油酸酯化，得到聚山梨酯80。該路線常規工藝依然存在山梨醇失水產物中由於山梨醇分子內過度失水及分子間失水形成的雜質，且難以精製，從而導致聚山梨酯80色澤深、純度不高的問題，影響在藥學注射領域的應用。聚山梨酯80在藥學中的應用須以滿足功能性和安全性為前提，即對難溶性藥物具有良好的乳化、增溶效果且不產生安全隱患。功能性的好壞取決於聚山梨酯80中各有效組分的功能、相對含量及其組合協同作用，而安全性的高低取決於聚山梨酯80中雜質的多少。為解決安全性問題，本發明人先後申請了多項發明專利，旨在從源頭開始控制合成高純度聚山梨酯80，通過製備高純度一失水山梨醇、異山梨醇按照一定比例混合後與環氧乙烷聚合生產失水山梨醇聚氧乙烯醚，最後與高純度油酸酯化，得到高純度聚山梨酯80， 有效解決了在注射製劑應用領域使用安全性問題。專利申請號為=200910035922. 5(高純度聚山梨酯-80的合成方法)、201010246175. 2 (注射用聚山梨酯80的合成方法)、 201010591121. X(供注射用聚山梨酯80的合成方法)。本發明人的中國專利申請201010591121. X 「供注射用聚山梨酯80的合成方法」 工藝過程為把山梨醇、失水山梨醇和異山梨醇按一定的比例組合起來，然後與環氧乙烷聚合，製成山梨醇、失水山梨醇和異山梨醇的聚氧乙烯醚(混合醚)，再與油酸酯化，經後處理後得到聚山梨酯80。由於山梨醇分子有六個羥基，1，4-失水山梨醇分子有四個羥基，異山梨醇分子只有兩個羥基，每個原料中的羥基活性存在一定差異，三者或其中的兩者混合後與環氧乙烷聚合，每個原料中羥基加成的環氧乙烷摩爾數不能得到控制，環氧乙烷分子加成分布不均勻，產物中存在少量未醚化游離醇；在醚化物進一步與油酸進行酯化時，酯化能力隨著醚化物中羥基摩爾數及環氧乙烷加成數的多少發生變化，導致終產品中出現一定量的多酯產物和未酯化醚類物質及少量多元醇酯類物質，且產物中有效組分酯化程度不均一。由於醚類物質和多元醇酯類物質等不具備表面活性作用的非活性成分的存在，及有效組分酯化程度的不均一性最終影響了產品功能性的充分發揮。這些問題也是傳統工藝和本發明人前期申請的專利共同存在的問題。更大的問題是，現有技術中減少非活性成分和雜質含量的理論途徑很多，大多數理論途徑經實際操作沒有得到理想效果。因為實驗工作量巨大，無法確定哪種途徑能夠實際解決本問題。
發明內容
本發明的目的是提供一種在保證注射用安全性前提下，降低聚山梨酯80中醚類非活性成分含量，使終產品具有更好功能性的聚山梨酯80的製備方法。以高純度的山梨醇、1，4失水山梨醇、異山梨醇和油酸為原料，分別製備山梨醇聚氧乙烯醚、1，4失水山梨醇聚氧乙烯醚和異山梨醇聚氧乙烯醚，將三者按一定比例混合後進一步與油酸進行酯化，酯化產物經後處理後得到聚山梨酯80。該工藝製備的聚山梨酯80純度高，分子結構中醚鏈更加均勻，游離聚醚及多元醇酯含量大幅降低，應用性能提高，可供注射製劑使用。本發明內容如下
一種通過起始原料分別醚化再混合後與油酸酯化製備高純度聚山梨酯80的方法，其特徵在於，步驟如下
(1).以高純度山梨醇為原料，與環氧乙烷進行醚化反應，製備具有一定羥值的山梨醇聚氧乙烯醚(II)
其中，山梨醇聚氧乙烯醚(II)，環氧乙烷加成摩爾數為18 60，羥值為120 350mgK0H/g ；環氧乙烷加成摩爾數最好為30 42，羥值為160 230mgK0H/g ；
所述的「高純度」是指山梨醇含量> 98%，還原糖含量< 0. 15%。所述的「一定羥值」是指 120 350mgK0H/g，最好為 160 230mgK0H/g。(2).以高純度一失水山梨醇為原料，與環氧乙烷進行醚化反應，製備具有一定羥值的一失水山梨醇聚氧乙烯醚(III)
其中，一失水山梨醇聚氧乙烯醚(III)，環氧乙烷加成摩爾數為12 36，羥值為125 330mgK0H/g ；環氧乙烷加成摩爾數最好為20 28，羥值為155 220mgK0H/g
所述的「高純度」是指一失水山梨醇含量> 98%。所述的「一定羥值」是指羥值為125 330mgK0H/g，最好為 155 220mgK0H/g ；
(3).以高純度異山梨醇為原料，與環氧乙烷進行醚化反應，製備具有一定羥值的異山梨醇聚氧乙烯醚(IV)
其中，異山梨醇聚氧乙烯醚(IV)，環氧乙烷加成摩爾數為6 18，羥值為115 280mgK0H/g ；環氧乙烷加成摩爾數最好為10 14，羥值為145 200mgK0H/g
所述的「高純度」是指異山梨醇含量>98%。所述的「一定羥值」是指羥值為115 280mgK0H/g，最好為 145 200mgK0H/g
5(4).將步驟⑴、⑵、⑶得到的山梨醇聚氧乙烯醚II、一失水山梨醇聚氧乙烯醚III、異山梨醇聚氧乙烯醚IV按質量比為(Γ20 20^80 20^80混合，使得到的混合聚醚(V)的羥值為 150mgK0H/g 200mgK0H/g ；
(5).按混合聚醚(V)與高純度油酸的質量比為2.3 3.4:1，在H3PO3或NaH2PO3等催化劑作用下進行酯化反應，酯化產物的酸值、羥值、皂化值等滿足標準要求；
(6).酯化產物用脫色土和硅藻土處理，過濾，再經0.22μ濾芯過濾除菌除熱原得到高純度聚山梨酯80 (I )。以上方案中，所述高純度山梨醇為商品固體山梨醇或山梨醇水溶液，其烘乾固形物中山梨醇含量不小於98%，還原糖含量不高於0. 15% ；所述的一失水山梨醇和異山梨醇純度均大於98%。上述高純度油酸的純度大於90%。上述高純度聚山梨酯80的製備方法，涉及到的醚化反應、酯化反應中其反應溫度、壓力、催化劑、後處理方法等按CN101983977A所述條件進行。本發明經過大量實驗與優選，根據聚山梨酯80結構和組成的分析確證，聚山梨酯 80中主要活性組成為1，4失水山梨醇聚氧乙烯醚油酸酯、異山梨醇聚氧乙烯醚油酸酯和山梨醇聚氧乙烯醚油酸酯，還含有少量聚乙二醇、多元醇聚氧乙烯醚、多元醇油酸酯以及由於工藝過程中產生或引入的雜質等。通過主要活性組分的合成再按一定比例進行混合是提高聚山梨酯80純度，減少非活性成分和雜質含量的最有效途徑。本發明的方法製備的聚山梨酯80純度高，分子結構中醚鏈更加均勻，游離聚醚及多元醇酯含量大幅降低，應用性能提高，可供注射製劑使用。冷藏後不會出現渾濁和底部沉澱等問題。本發明製備的聚山梨酯-80 ( I )與本現有技術製備的高純度和供注射用聚山梨酯80相比，還具有以下特徵
⑴游離聚醚含量< 0. 1% ； ⑵多元醇酯含量< 0. 1% ； (3)對莪朮油的増溶實驗表明，增溶效果明顯改善。
具體實施例方式實施例1，通過起始原料分別醚化再混合後與油酸酯化製備高純度聚山梨酯80的方法在3L不鏽鋼高壓釜中加入表1所示量的山梨醇，0. 2g氫氧化鈉，用氮氣置換後，升溫減壓脫水，然後用氮氣將表1所示量的環氧乙烷緩慢壓入高壓釜進行加成聚合反應，控制環氧乙烷加入速度，維持釜溫140°C 150°C，壓力0. 4Kg/m2，環氧乙烷加完後，老化2小時， 釜內壓力降至常壓，出料計量，取樣分析羥值，製得山梨醇聚氧乙烯醚單體。按同樣的方法，將1，4-失水山梨醇和異山梨醇分別與環氧乙烷進行加成聚合反應，製得1，4失水山梨醇聚氧乙烯醚和異山梨醇聚氧乙烯醚單體，實驗結果列於表1
表1山梨醇及失水山梨醇與環氧乙烷聚合的實驗結果
權利要求
1.一種通過起始原料分別醚化再混合後與油酸酯化製備高純度聚山梨酯80的方法， 其特徵在於，步驟如下(1).以高純度山梨醇為原料，與環氧乙烷進行醚化反應，製備具有一定羥值的山梨醇聚氧乙烯醚(II)⑵.以高純度一失水山梨醇為原料，與環氧乙烷進行醚化反應，製備具有一定羥值的一失水山梨醇聚氧乙烯醚(III)(3).以高純度異山梨醇為原料，與環氧乙烷進行醚化反應，製備具有一定羥值的異山梨醇聚氧乙烯醚(IV)異山梨醇聚氧乙烯醚(IV)，環氧乙烷加成摩爾數為6 18，羥值為115 280mgK0H/g ； 環氧乙烷加成摩爾數最好為10 14，羥值為145 200mgK0H/g (4).將步驟⑴、⑵、⑶得到的山梨醇聚氧乙烯醚II、一失水山梨醇聚氧乙烯醚III、異山梨醇聚氧乙烯醚IV按質量比為(Γ20 :2(Γ80 20^80混合，使得到的混合聚醚(V)的羥值為 150mgK0H/g 200mgK0H/g ；(5).按混合聚醚(V)與高純度油酸的質量比為2.3^3. 4:1，在催化劑作用下進行酯化反應，酯化產物的酸值、羥值、皂化值等滿足標準要求；(6).酯化產物用脫色土和硅藻土處理，過濾，再經0.22μ濾芯過濾除菌除熱原得到高純度聚山梨酯80 (I)；所述高純度山梨醇為固體山梨醇或山梨醇水溶液，其烘乾固形物中山梨醇含量不小於 98%，還原糖含量不高於0. 15% ；所述的一失水山梨醇和異山梨醇純度均大於98%。
2.根據權利要求1所述的通過起始原料分別醚化再混合後與油酸酯化製備高純度聚山梨酯80的方法，其特徵在於，步驟⑴中所述的山梨醇聚氧乙烯醚(II )，其環氧乙烷加成摩爾數為18 60，羥值為120 350mgK0H/g。
3.根據權利要求2所述的通過起始原料分別醚化再混合後與油酸酯化製備高純度聚山梨酯80的方法，其特徵在於，步驟⑴中所述的山梨醇聚氧乙烯醚(II )，其環氧乙烷加成摩爾數為30 42，羥值為160 230mgK0H/g。
4.根據權利要求1所述的通過起始原料分別醚化再混合後與油酸酯化製備高純度聚山梨酯80的方法，其特徵在於，步驟⑵中所述的一失水山梨醇聚氧乙烯醚(III)，其環氧乙烷加成摩爾數為12 36，羥值為125 330mgK0H/g。
5.根據權利要求4所述的通過起始原料分別醚化再混合後與油酸酯化製備高純度聚山梨酯80的方法，其特徵在於，步驟⑵中所述的一失水山梨醇聚氧乙烯醚(III)，其環氧乙烷加成摩爾數為20 28，羥值為155 220mgK0H/g。
6.根據權利要求1所述的通過起始原料分別醚化再混合後與油酸酯化製備高純度聚山梨酯80的方法，其特徵在於，步驟⑶中所述的異山梨醇聚氧乙烯醚(IV)，其環氧乙烷加成摩爾數為6 18，羥值為115 280mgK0H/g。
7.根據權利要求6所述的通過起始原料分別醚化再混合後與油酸酯化製備高純度聚山梨酯80的方法，其特徵在於，步驟⑶中所述的異山梨醇聚氧乙烯醚(IV)，其環氧乙烷加成摩爾數為10 14，羥值為145 200mgK0H/g。
8.根據權利要求廣7之一所述的通過起始原料分別醚化再混合後與油酸酯化製備高純度聚山梨酯80的方法，其特徵在於，所述高純度山梨醇為商品固體山梨醇或山梨醇水溶液，其烘乾固形物中山梨醇含量大於98%，所述的一失水山梨醇和異山梨醇純度均大於 98%。
9.根據權利要求8所述的通過起始原料分別醚化再混合後與油酸酯化製備高純度聚山梨酯80的方法，其特徵在於，所述高純度油酸的純度大於90%。
10.根據權利要求9所述的通過起始原料分別醚化再混合後與油酸酯化製備高純度聚山梨酯80的方法，其特徵在於，步驟(4衝所述II、III、IV三者的質量混合比為(Γ20 20^80 2(Γ80，使得到的混合聚醚(V)的羥值為130mgK0H/g 220mgK0H/g;步驟(5)中所述的II、 III、IV的混合聚醚(V)與高純度油酸的質量比為2. 3^3. 4:1。
全文摘要
通過起始原料分別醚化再混合後與油酸酯化製備高純度聚山梨酯80的方法高純度山梨醇與環氧乙烷醚化製備山梨醇聚氧乙烯醚(Ⅱ)一失水山梨醇醚化製備一失水山梨醇聚氧乙烯醚(Ⅲ)異山梨醇醚化製備異山梨醇聚氧乙烯醚(Ⅳ)將山梨醇聚氧乙烯醚Ⅱ、一失水山梨醇聚氧乙烯醚Ⅲ、異山梨醇聚氧乙烯醚Ⅳ混合，使得到的混合聚醚(Ⅴ)的羥值為150mgKOH/g~200mgKOH/g；按混合聚醚(Ⅴ)與高純度油酸的質量比為2.3~3.4:1進行酯化反應；產物後處理得高純度聚山梨酯80(Ⅰ)。本發明製備的聚山梨酯80純度高，分子結構中醚鏈更加均勻，游離聚醚及多元醇酯含量大幅降低，應用性能提高，可供注射製劑使用。
文檔編號C08G65/28GK102352032SQ20111020483
公開日2012年2月15日 申請日期2011年7月21日 優先權日2011年7月21日
發明者吳仁榮, 吳仰波, 彭文勇, 沈九四, 賈建國, 陳新國, 高正松 申請人:南京威爾化工有限公司