烷基化的含n-或氨基、銨或螺雙環銨基團的交聯聚合物的製備的製作方法
2023-10-12 00:08:09
專利名稱：烷基化的含n-或氨基、銨或螺雙環銨基團的交聯聚合物的製備的製作方法
技術領域：
本發明涉及烷基化的含N-或氨基、銨或螺雙環銨基團的交聯聚合物的工業製備方法，該聚合物例如通過結合膽汁酸或膽汁酸鹽，在降低膽固醇含量的藥物如鹽酸colesevelam中使用。
以多步例如交聯、粉碎、烷基化、洗滌(其中在各階段與乾燥之間具有多次洗滌步驟)進行這些聚合物的製備。
根據現有技術，例如WO98/43653、WO99/33452、WO99/22721、US5496545、EP0909768、WO99/34786、WO98/29107、WO00/32656、WO02/22695、Polymer Preprints 2000，41(1)，735等，通過用表氯醇交聯聚鹽酸烯丙胺，和隨後烷基化，例如用(6-溴己基)三甲基溴化銨和1-溴十二烷烷基化，製備這些在前已知的烷基化的含N-或氨基、銨或螺雙環銨基團的交聯聚合物的方法具有的缺點是不適於工業規模的生產工藝。
在第一工藝步驟中，在反應容器內的交聯(不受控制的固化)導致形成聚合物塊，從而可能出現對設備，例如對攪拌器的損壞。另外，對於有效的批料中間體清潔用工業膠凝裝置存在高的需求。
根據現有技術，以相對不可控制的方式，例如通過在容器中攪拌溶解凝膠物質，進行固化的粗凝膠的粉碎。由於在該步驟之後，存在尺寸不等的顆粒，所以不能保證在下述化學反應和洗滌步驟中的均勻性，這會導致增加的副產物形成和較差的洗滌效率。
根據現有技術，製備具有所需機械性能的顆粒的一種可能性是懸浮聚合，但該方法需要額外的溶劑。
粗凝膠的洗滌主要起除去在先步驟中形成的無機鹽的作用，和根據現有技術，藉助水和可能隨後使用醇如異丙醇或甲醇來進行該洗滌。但由於粗凝膠在水中非常強烈地溶脹(5-40倍)，並因此涉及大體積和不經濟的工藝步驟，所以是不利的。另外，這些凝膠的非常差的過濾效率導致具有複雜的效果。由於水幹擾隨後的步驟(烷基化)，所以在一些工藝中，在異丙醇的輔助下來替換它。然而，在該工藝中由此出現額外的溶劑，所以，該工藝特別地伴隨著進行單獨的溶劑加工。
現有技術公開了處於水潤溼狀態的粗凝膠的乾燥，這是非常麻煩的，其中典型的乾燥時間為1周。在認可已經描述的需要額外溶劑的缺點的前提下，異丙醇潤溼的粗凝膠較容易乾燥。除了乾燥作為費力的工藝步驟的一般缺點之外，在粗凝膠的乾燥情況下，另外會導致它的高氧化敏感度。與烷基化的最終產物相比，粗凝膠事實上含有未質子化的氨基，它可與痕量氧氣形成副產物。
隨後的步驟是烷基化，例如使用溴代癸烷和(6-溴己基)三甲基溴化銨烷基化。在(6-溴己基)三甲基溴化銨的製備中，根據現有技術，如在Synth.Commun.(1999)，29(14)中所述，78％的產量是低的，24小時的反應時間非常長，和所使用的溶劑如四氫呋喃在溶劑的加工中強烈傾向於形成過氧化物，因此，就工藝技術來說是不利的，而且是昂貴的。其它製備方法如在A.Gray等的J.Am.Chem.Soc.77，3648(1995)中所述的確實具有良好的粗產率，但缺點是同樣1天長的反應時間、需要高過量的二溴己烷(1.5倍)和使用對人和對環境均有害的苯作為溶劑。此外，考慮到粗產物的低質量，此處必須用叔丁醇重結晶，而這涉及溶劑加工的額外支出。
烷基化是多相反應，其中所使用的粗凝膠的粒度和粒度分布起很大作用。在以前的烷基化工藝中沒有考慮到這一事實，結果在擴散控制的反應的過程中，產生不可控制量的含滷素副產物，如氯代癸烷和/或氯代季銨(chloroquat)，和在使用甲醇作為溶劑並結合含水氫氧化鈉的情況下，產生副產物如甲氧基癸烷和/或甲氧基季銨(methoxyquat)等。迄今為止，常規的烷基化工藝的進一步的缺點是令人不滿意的烷基化產率和長的反應時間。
在現有技術的工藝中，由於不同的粒度，在一些情況下，在隨後的洗滌步驟中也會出現相當長的過濾時間(如24小時)。此外，然後必須通過多次醇/NaCl洗滌或醇洗，從聚合物或凝膠中除去大量的揮發性有機雜質。
由於在各洗滌步驟過程中凝膠的溶脹行為相對非常大地發生變化，和凝膠中的乾物質含量一般非常低(8-40％)，所以為了一方面保持高的生產量，和為了另一方面保持洗滌溶液的溶劑消耗低，洗滌設備的排列和選擇尤其重要。進一步的要點是溶劑的製備。
因此，本發明的目的是尋找烷基化的含N-或氨基、銨或螺雙環銨基團的交聯凝膠或聚合物的製備方法，它適於工業規模的生產方法。本發明的目的特別地是粗凝膠的製備(交聯)、它們的洗滌、乾燥和烷基化的工業方法，滷代烷基季銨鹽例如(6-溴己基)三甲基溴化銨的製備方法，和這些方法彼此一致的配合，以最後實現儘可能簡單和有效的製備方法，從而保證質量要求(副產物的形成儘可能低)和高產率。
意想不到的是，通過本發明的製備方法可能實現這一目的，在該方法中，不僅發現交聯、粗凝膠的粉碎、凝膠洗滌、烷基化試劑的製備和烷基化的最佳單個步驟，而且與此同時可完全減少總的步驟和溶劑。
本發明因此涉及烷基化的含N-或氨基、銨或螺雙環銨基團的交聯聚合物凝膠的製備方法，其中a)在交聯步驟中，在0-90℃的溫度下，將通過聚合相應單體而獲得的聚合物的水溶液調節到pH為7.5-14，然後計量加入合適的交聯劑，和在攪拌下進行預交聯，並為了完全固化，將預交聯的聚合物轉移到固化容器內，隨後b)將固化的粗凝膠切割成確定的形狀，然後c)在固定或攪拌床中，用甲醇分批洗滌，之後，直接d)在甲醇中，在5-90℃的溫度和1-3bar的壓力下，通過加入一種或多種烷基化劑進行烷基化，加入鹼和非必需地再質子化，之後e)在固定或攪拌床中，首先通過甲醇/NaCl洗滌，來分批或連續洗滌烷基化凝膠，然後，
f)在固定或攪拌床中，分批或連續通過NaCl洗滌和用去離子水最後水洗烷基化凝膠。
在本發明的方法中，製備了烷基化、交聯的含N-或氨基、銨或螺雙環銨基團的聚合物。
這些聚合物是例如WO00/32656、WO00/38664、WO99/33452、WO99/22721、WO98/43653、WO02/22696、US5624963和US5496545和Polymer Preprints 2000，41(1)，735中所述的聚合物。特別地，陽離子聚合物適於本發明的方法。陽離子聚合物特別地包括例如含有胺N原子如伯、仲或叔胺基團或其鹽、季銨基團和/或螺雙環銨基的那些聚合物。其餘的陽離子基團包括脒基、胍基、亞氨基等。陽離子聚合物的特徵在於當處於生理pH時，它具有正電荷。
合適的陽離子聚合物的實例包括聚乙烯胺、聚烯丙胺、聚二烯丙胺、聚乙烯基咪唑、聚二烯丙基烷胺、聚乙烯亞胺等，和含例如WO00/32656第7頁、WO98/43653第4頁、US5496545第2-4欄、US5624963、WO98/29107等中已知的重複單元的聚合物。
本發明方法所使用的聚合物進一步具有帶負電的反離子。這些反離子可以是有機或無機離子或其組合。合適的反離子同樣包括已引用的現有技術中已知的反離子。合適的無機離子的實例是滷離子，特別是氯離子、磷酸根、亞磷酸根、碳酸根、碳酸氫根、硫酸根、硫酸氫根、氫氧根、硝酸根、過硫酸根、亞硫酸根和硫離子。合適的有機離子的實例是乙酸根、抗壞血酸根、苯甲酸根、乳酸根、富馬酸根、馬來酸根、丙酮酸根、檸檬酸根、二氫檸檬酸根、檸檬酸氫根、丙酸根、丁酸根、草酸根、琥珀酸根、酒石酸根、膽酸根等。
在本發明的第一工藝步驟中，交聯根據現有技術通過聚合相應單體而獲得的聚合物。
合適的交聯劑包括已引用的參考文獻中已知的交聯劑。這些交聯劑的實例是表氯醇、琥珀醯二氯、乙二胺、甲苯二異氰酸酯、二丙烯酸酯、二甲基丙烯酸酯、亞甲基雙丙烯醯胺、二氯乙烷、二氯丙烷等。
優選分開在2個反應器中進行交聯，從而避免現有技術中出現的問題，如在反應容器中不可控制的固化。在合適的混合反應器中，該反應器優選帶安裝的CIP噴嘴(CIP＝原位清潔)且具有高度拋光的不鏽鋼鋼製表面，根據本發明，將合適的聚合物的水溶液，如50％強的聚鹽酸烯丙胺溶液與水和氫氧化鈉溶液(優選30％-60％強)混合。此處調節pH為7.5-14。優選pH為9.5-10.6，和特別優選9.8-10.4。混合溫度為0-90℃，優選5-30℃，和特別優選10-15℃。
然後優選將該反應混合物轉移到合適的膠凝反應器內，和引入合適的交聯劑如表氯醇進行交聯。對於預交聯，攪拌反應混合物1-240分鐘，優選10-120分鐘，和特別優選15-30分鐘。在膠凝容器中，過短的攪拌導致形成兩相反應混合物，結果導致不均勻的產物，而過長的攪拌導致不可控制的固化。
然後將預交聯混合物注入合適的固化容器內，並根據現有技術使之靜置而固化。
根據本發明，用水清洗膠凝反應器和與預交聯凝膠接觸的管線。為了有效清潔的目的，膠凝反應器優選具有高度拋光的不鏽鋼鋼製表面和CIP噴嘴。
在步驟b)中，將固化的粗凝膠切割成確定的形狀。根據澳大利亞專利申請A1630/2001，優選將粗凝膠粉碎成確定形狀，優選粉碎成邊長為1-3mm並具有確定的粒度分布的立方體。
根據本發明，通過粉碎成確定的形狀，保證了下述反應步驟和洗滌步驟所需的均勻度。
在步驟c)中，根據本發明，在固定或攪拌床中，僅用甲醇分批洗滌切割的粗凝膠。在1℃-65℃下，優選在5-60℃下，特別優選在10-40℃下進行該步驟。基於凝膠的可壓縮性，在切割凝膠塊之後，優選在攪拌容器或在攪拌的吸濾器中(在此尤其優選從攪拌容器或攪拌的吸濾器底部供應溶劑，並利用汲取管吸出用過的洗滌介質，直到達到一定的水的閾值)，根據本發明進行粗凝膠的洗滌(步驟c)。視需要，在底部供料的情況下也可進行攪拌。
然而，也可通過攪拌容器或攪拌吸濾器的頂部供應溶劑。
根據本發明，用確定的溶劑，即用甲醇進行粗凝膠的洗滌，也在其中進行烷基化。
意想不到的是，與現有技術(例如Polymer Preprints2000，41(1)，735-736頁)相比，通過僅用甲醇洗滌可實現更進一步的優點。
根據本發明，通過用甲醇而不是用水和隨後用異丙醇洗滌，可避免粗凝膠在水中強烈的溶脹。此外，避免了大體積和不經濟的工藝步驟(這是使用水時必須的)和在水中溶脹的凝膠的差的過濾效率。
通過從該工藝中去除異丙醇，則不必進行異丙醇溶劑的加工。與甲醇的簡單蒸餾相比，就工藝技術來說，異丙醇的加工非常困難和費力。為此，實際上需要膜工藝或萃取蒸餾。
與現有技術相比，不需額外的溶劑加工，因為甲醇又存在於隨後的烷基化步驟中。
利用本發明的洗滌，通過節省與上述現有技術相比全部所需的洗滌溶液用量，從而可增加洗滌效率。
此外，在藉助來自洗滌容器的汲取管吸出上清洗滌液而進行的洗滌過程中，與使用常規的過濾裝置如離心或吸濾器相反，可節約設備和每批的時間。
根據現有技術，在洗滌之後進行粗凝膠的乾燥。
根據本發明，鑑於使用與以上所述相同的溶劑，和在粗凝膠的洗滌和在烷基化情況下，粗凝膠的乾燥是多餘的。從而反過來導致設備、處理和每批時間的顯著節約。
在下一步中，進行粗凝膠的烷基化(步驟d)。
當進行工業烷基化反應時，使用具有合適機械性能、確定粒度和窄的粒度分布的凝膠是關鍵的。此外，必須設計該工藝，使得這些性能不在任何步驟中喪失。為此，需要例如通過急劇降低攪拌時間，來儘可能地不損害凝膠的機械應力。意想不到的是，在工廠內，在一些操作中，測定了分鐘範圍內的僅僅非常短的必要攪拌時間。發現在引入原料和試劑的過程中和之後，通過攪拌器的短的強制混合總是必需的，但然後藉助回流沸騰的對流混合是足夠的。
在本發明的烷基化中，將合適的烷基化劑添加到在甲醇內攪拌的凝膠懸浮液中。
烷基化劑應理解為是指反應試劑，若它們與交聯的聚合物反應，則會使烷基或其衍生物例如取代的烷基等共價鍵合到聚合物的一個或多個N原子上。
在此情況下，合適的烷基化劑是式RX的化合物，其帶有含1-24個碳原子的烷基或烷基衍生物(R)，它鍵合到離去基團(X)上，這在已引用的現有技術是已知的。
因此R是具有1-24個碳原子，優選4-20個碳原子的直鏈、支鏈或環狀烷基，或烷基衍生物，例如C1-C20-羥烷基，優選C4-C20-羥烷基、C7-C20-芳烷基，C1-C20-烷銨基，優選C4-C20-烷銨基，或C1-C20-烷醯胺基，優選C4-C20-烷醯胺基。
X是例如選自滷化物如氯化物、溴化物、氟化物、碘化物的親電子離去基團，或例如諸如環氧、甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽或三氟甲基磺酸鹽之類的離去基團。在此情況下，烷基化劑可含有一個或多個離去基團。
優選的烷基化劑的實例是C1-C24-烷基滷，例如正丁基滷、正己基滷、正癸基滷、正十二烷基滷、正十四烷基滷、正十八烷基滷等；C1-C24-二滷代烷，如1，10-二滷癸烷等；C1-C24-羥烷基滷如11-滷-1-十一醇等；C1-C24-芳烷基滷，如苄基滷、取代的苄基滷等；C1-C24-烷基環氧銨鹽，如縮水甘油基丙基三甲基銨鹽等；C1-C24-環氧烷醯胺，如N-(2，3-環氧丙烷)丁醯胺、N-(2，3-環氧丙烷)己醯胺等；C1-C24-滷代烷銨鹽，如(4-滷代丁基)三甲基銨鹽、(6-滷代己基)三甲基銨鹽、(8-滷代辛基)三甲基銨鹽、(10-滷代癸基)三甲基銨鹽、(12-滷代十二烷基)三甲基銨鹽等。優選的烷基化劑是溴代癸烷和6-溴代己基三甲基溴化銨。
至於製備6-溴己基三甲基溴化銨，在文獻中已經公開了大量方法。然而，所以這些方法均具有缺點，例如低的產率、差的質量和/或長的反應時間。
意想不到的是，現已發現了製備滷代烷基季銨鹽例如6-溴己基三甲基溴化銨的方法，它以較高的時空產率，同時高質量地生產滷代烷基季銨鹽，避免了副產物的形成。
本發明因此還涉及製備滷代烷基季銨鹽的方法，其特徵在於在-15℃至+100℃的溫度和1-10bar的壓力下，在乙酸乙酯中，三甲胺和二滷代-C3-C24-烷烴反應，隨後，在5-15小時之後，冷卻並過濾反應混合物，並乾燥由此獲得的雜烷基季銨鹽。
在本發明的方法中，二滷代-C3-C24-烷烴與三甲胺反應。
合適的二滷代-C3-C24-烷烴是例如1，3-二溴丙烷、1，4-二溴丁烷、1，5-二溴戊烷、1，6-二溴己烷等。優選使用1，6-二溴己烷。
根據本發明，在作為溶劑的乙酸乙酯中進行反應。此處可將三甲胺計量加入乙酸乙酯中的合適的二滷代-C3-C24-烷烴中，或者相反，將合適的二滷代-C3-C24-烷烴計量加入乙酸乙酯中的三甲胺中。以三甲胺為基準，稍微過量地使用二滷代-C3-C24-烷烴。優選三甲胺與二滷代-C3-C24-烷烴的摩爾比為1∶1.01-1∶1.10。
反應溫度為-15℃至+100℃，優選15-70℃，和特別優選30-65℃。此處也可通過溫度斜面(ramp)逐漸提高溫度。
在1-10bar的壓力下進行反應。
在約5-15小時之後，冷卻反應混合物並過濾。所得結晶物用乙酸乙酯洗滌並乾燥。
藉助本發明的方法，以95-98％的產率和最多達100％的純度獲得滷代烷基銨鹽，例如6-溴己基三甲基溴化銨，因此可直接使用它作為烷基化劑，而不需進一步的加工。
優選地，對於本發明的烷基化來說，優選使用根據上述方法製備的6-溴己基三甲基溴化銨。
在烷基化反應中，可添加一種或多種烷基化劑。
取決於所需的烷基化程度，在本發明的方法中使用烷基化劑。鹽酸colesevalam的合成應當例如產生一種聚合物結構，其中約12％的聚烯丙胺結構中的胺被交聯，約40％的聚烯丙胺結構中的胺提供有癸基和約34％的聚烯丙胺結構中的胺提供有三甲基銨己基，和約14％的聚烯丙胺結構中的胺以伯胺形式保留(Polymer Preprints2000，41(1)，735-736)。通過分析C/N比和游離胺(可滴定的胺)的數量，與選擇的參考物質作比較，可非常簡單地確定烷基化的不同程度。在介於5-90℃的溫度和1-3bar的壓力下添加烷基化劑。
在添加之前或之後，可將懸浮在甲醇內的凝膠例如加熱到25-90℃，優選35-65℃，和特別優選加熱到甲醇的沸點溫度。
在加熱階段中，為了不損害凝膠，烷基化容器的攪拌器優選僅周期性接通(例如每隔30分鐘)，和在各情況下僅僅接通短的時間(例如2-3分鐘)。
在添加烷基化劑之後，另外混合反應混合物，混合時間為1-60分鐘，優選5-50分鐘，和特別優選10-40分鐘。
然後開始添加鹼。根據所使用的溶劑，用於這的合適鹼是氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銨、氫氧化鋰、氫氧化鈣、氫氧化鋇、NaH和NaNH2。優選使用氫氧化鈉。
優選以多份方式添加鹼。
為了不損害凝膠，烷基化容器的攪拌器優選僅在引入鹼的過程中和在這之後短時間(例如10分鐘)地接通。特別地，已發現，由於在可能較長的後反應時間內(典型地8-10分鐘)的回流沸騰，對流混合是完全足夠的。
當至少95-99％的烷基化劑已反應時，烷基化反應完成，本發明的該反應比現有技術快約30％。
在反應結束之後，通過添加酸使凝膠在甲醇中再質子化。
為了不損害凝膠，烷基化容器的攪拌器優選僅在引入酸的程中並在這之後短時間(例如10分鐘)地接通。
用於再質子化的合適酸是所有無機酸和有機酸，它們產生已經提及的反離子。
這些例如是HCl，HBr，H2SO4，H3PO4，HNO3等和甲酸、乙酸、草酸、檸檬酸、丙酮酸、馬來酸、富馬酸、丙酸、酒石酸等。
然而，視需要，烷基化凝膠的再質子化也可在一次或更多次的甲醇和/或甲醇/鹽，例如NaCl洗滌結束時進行。
根據本發明，可在烷基化之後進行步驟e)中的甲醇/NaCl洗滌，正如粗凝膠的洗滌中所述的那樣。特別優選地在洗滌塔或攪拌容器內進行洗滌，在凝膠懸浮液過濾之後，凝膠珠存在於固定或攪拌床內，和從底部供應甲醇/NaCl溶液並通過汲取管吸出，直到達到有機副產物的某一閾值。一旦達到該閾值，則視需要，可立即過濾乾燥凝膠餅。非必需地，可在連續操作的洗滌柱(
圖1)中洗滌凝膠餅。
隨後為了用氯離子置換季銨基團中的溴離子，在甲醇/NaCl洗滌之後，根據本發明進行用氯化鈉溶液的洗滌(步驟f)。由於用有機溶劑和氯化鈉溶液填充的凝膠顆粒之間的密度差異，特別優選使用濃度低於2mol(0.1-1.9mol)的氯化鈉溶液，以便不引起沉積。特別地，為了控制凝膠顆粒的沉積，並從而在柱中逆流洗滌，也可視需要使用較高濃度的氯化鈉溶液(最多達濃的氯化鈉溶液)。優選通過噴灑向凝膠床施加氯化鈉溶液，因為在此情況下，儘管存在顯著的收縮和結果在凝膠床內形成裂紋，但能保證有效的洗滌。可同樣在凝膠餅上進行洗滌溶液的加壓，但需要更多的洗滌溶液。
優選以與氯化鈉洗滌相類似的方式，通過噴灑進行水洗。然而，在水洗的情況下，可將全部洗滌介質施加到凝膠床上並強制流過凝膠餅。
然而，也可通過在攪拌吸濾器中或在攪拌容器中，通過懸浮洗滌進行氯化鈉和水的洗滌。然後優選在吸濾器、帶式過濾器或離心機上進行最後的洗滌步驟。
非必需地，可通過使用串聯連接的柱(圖1)連續進行氯化鈉和水的洗滌。
藉助本發明的方法，可避免迄今為止現有技術已知的工藝的缺點，其中該方法包括步驟在維持特定pH和特定溫度的兩個獨立的反應容器內交聯；將凝膠切割成確定的形狀；用醇洗滌，藉助汲取管吸出上清洗滌溶液並烷基化。特別的優點是在烷基化步驟之前，省去現有技術必須的乾燥步驟。
此外，本發明烷基化劑例如(6-溴己基)三甲基溴化銨的製備的特徵在於，與現有技術相比，可在較短的反應時間內，以95-98％的高產率，以最高達到100％的顯著高純度獲得滷代烷基季銨鹽，和其特徵還在於可直接將它用於烷基化步驟，而不需進一步的加工。
藉助本發明的凝膠洗滌，考慮到凝膠的物理化學性能，並與現有技術(Polymer Preprints 2000，41(1)，735)相比，還發現在本發明的洗滌工藝中，溶劑消耗和所使用的混合溶劑均最小且可保持高的每單位體積的產量。結果是可降低最多66％的所使用的洗滌溶劑量和產量可加倍。因此凝膠洗滌工藝同樣是本發明的目的。
本發明整個方法的進一步的優點是由於反應時間降低約30％(從現有技術的約20小時或26小時降低到14-16小時)從而導致的較高總產量。
實施例1用表氯醇交聯聚鹽酸烯丙胺、烷基化並洗滌的工業製備a)交聯在混合容器R1中，在攪拌下引入320.2kg徹底去離子的水和236.0kg 50％強的聚鹽酸烯丙胺溶液。然後使用氫氧化鈉溶液(50％強)調節到pH為9.8至10.4。在20℃下攪拌所得混合物20分鐘，冷卻到13℃，然後轉移到凝膠反應器R2中。在攪拌下向其中引入2.36kg表氯醇，持續攪拌20分鐘，使之均化。為了固化，將R2的內容物裝入圓筒內。固化時間為18小時。為了避免反應器內非所需的凝膠殘渣固化，用50kg徹底去離子的水漂洗凝膠反應器。產量為625kg粗凝膠(100％)。
b)切割和c)洗滌固化粗凝膠在反應器R3(它是邊長為約2×2×2mm的立方體)內，藉助凝膠切割裝置，在清潔的空間中切割1400kg固化的粗凝膠。引入2920kg甲醇用於懸浮，攪拌凝膠20分鐘，並將該懸浮液轉移到洗滌容器R4內。通過汲取管強制擠出洗滌母液，用甲醇總計洗滌3次。
d)烷基化在反應器R4內，將洗滌過的甲醇潤溼的粗凝膠懸浮在1200kg甲醇中，並轉移到烷基化容器R5內。向這一攪拌的懸浮液中引入溶於220kg甲醇的376kg(6-溴己基)三甲基溴化銨的溶液和260kg 1-溴癸烷。加熱R5內的反應混合物到60℃，在此為了在對凝膠顆粒的機械損害儘可能最小的情況下混合，攪拌器僅在每隔30分鐘時接通2-3分鐘。在60-70℃下，在攪拌下添加53kg氫氧化鈉溶液(50％強)，另外再攪拌混合物10分鐘，然後在回流沸騰下保持反應混合物2小時。以這一方式引入總計4份氫氧化鈉溶液。關掉攪拌器，在60-70℃下，在隨後的8小時回流沸騰過程中進行後反應。
再質子化在攪拌下將R5的內容物冷卻到40℃，引入240kg濃鹽酸(34％強)和在進一步的10分鐘之後關掉攪拌器。
烷基化凝膠的洗滌將所得凝膠懸浮液轉移到洗滌反應器R6內，並在攪拌下每次用1680kg甲醇和255kg氯化鈉溶液(10.9％)處理4次，和在20分鐘的攪拌之後，通過汲取管濾出。然後在加壓吸濾器(F1)上，每次使用1800～3000kg氯化鈉溶液(10.9％)洗滌凝膠餅6次，和每次使用1800～3000kg徹底去離子的水洗滌凝膠餅6次。
乾燥根據現有技術乾燥潤溼的凝膠到最多3％的乾燥損失。獲得1750kg(100％)乾物質含量最多4％的產品。
溶劑的再生以兩步進行甲醇的蒸餾。在柱K1內的第一步是使用酸調節的原料進行預蒸餾，以除去揮發鹼性胺(烯丙胺)。在接收器B1中，來自洗滌容器R4中的鹼性甲醇濾液與來自R5的酸性濾液混合，和在放置到K1內之前，通過硫酸調節到pH＜2。預蒸餾液由甲醇/水的混合物組成。在第二步使用柱K2進行分離。
根據現有技術，在參考文獻Polymer Preprints 2000，41(1)，735-736頁中發現製備colesevelam的對比例。
實施例2步驟c)粗凝膠的洗滌根據現有技術的對比實驗(也參見Polymer Preprints2000，41(1)，735中的方法)為了製備677g乾燥且洗滌過的粗凝膠，添加10L水，為的是得到5300g粉碎的凝膠的懸浮製劑(根據本發明的方法，這相應於約4300g粗凝膠)。然後使用10、15和20L水懸浮洗滌該凝膠3次，在每一情況下攪拌1小時。然後用17L異丙醇洗滌，和過濾後，在吸濾器上乾燥。產量為680g。
根據本發明方法的粗凝膠洗滌a)通過懸浮洗滌，每次使用8600g甲醇洗滌4300g切割的粗凝膠3次。然後乾燥凝膠，獲得662g淺黃色顆粒。
b)通過懸浮洗滌，每次使用8600g甲醇洗滌4300g切割的粗凝膠3次。過濾後，直接使用所得的4268g濾餅以進行下一反應步驟(烷基化)。
c)使用27000g甲醇洗滌4300g切割的粗凝膠，使得在攪拌下，從攪拌容器的底部泵送該用量的甲醇通過凝膠懸浮液。藉助汲取管吸出上清液。直接使用所得的6380g凝膠懸浮液以進行下一反應步驟(烷基化)。
表1相同洗滌效率所使用的洗滌量的比較
實施例3步驟e)甲醇/氯化鈉洗滌對比例現有技術(也參見Polymer Preprints 2000，41(1)，735中的方法)
為了製備727g乾燥的鹽酸colesevelam，通過懸浮或置換洗滌，使用15.92kg甲醇洗滌再質子化的凝膠。
根據本發明方法的甲醇/氯化鈉洗滌a)基於尺寸為1900g粗凝膠的批料(相應於約730g乾燥的鹽酸colesevelam)，每次使用5kg(總計15kg)甲醇進行3次懸浮洗滌。
b)基於尺寸為1900g粗凝膠的批料(相應於約730g乾燥的鹽酸colesevelam)，每次使用4.4kg(總計13.2kg)甲醇/氯化鈉(87/13wt％＝90/10體積％；2M氯化鈉溶液)進行3次懸浮洗滌。
c)基於尺寸為1900g粗凝膠的批料(相應於約730g乾燥的鹽酸colesevelam)，每次使用2.1kg(總計10.5kg)甲醇/氯化鈉(87/13wt％＝90/10體積％；2M氯化鈉溶液)進行5次懸浮洗滌，以便在使凝膠懸浮液沉降後，通過汲取管吸出凝膠餅上方的過量甲醇。
d)基於尺寸為1900g粗凝膠的批料(相應於約730g乾燥的鹽酸colesevelam)，洗滌來自底部的凝膠，使得使用總計僅5.3kg甲醇/氯化鈉(87/13wt％＝90/10體積％)，以製備與本說明書一致的產品。
表2相同洗滌效率所使用的洗滌量的比較
實施例4步驟f)氯化鈉洗滌現有技術(也參見Polymer Preprints 2000，41(1)，735中的方法)為了製備727g乾燥的鹽酸colesevelam，在用甲醇或用43.2kg2M氯化鈉水溶液的甲醇/氯化鈉洗滌之後，通過懸浮或置換洗滌，用43.2kg 2M氯化鈉水溶液洗滌再質子化的凝膠。
a)基於尺寸為1900g粗凝膠的批料(相應於約730g乾燥的鹽酸colesevelam)，每次使用5.3kg(總計32kg)2M氯化鈉水溶液進行6次洗滌，在每次洗滌步驟之後徹底濾出凝膠。
b)基於尺寸為1900g粗凝膠的批料(相應於約730g乾燥的鹽酸colesevelam)，通過噴灑2M氯化鈉水溶液，洗滌凝膠，以便總計僅使用20.5kg溶劑，以製備與本說明書一致的產品。
表3相同洗滌效率所使用的洗滌量的比較
實施例5水洗現有技術(也參見Polymer Preprints 2000，41(1)，735中的方法)為了製備727g乾燥的鹽酸colesevelam，在用甲醇和氯化鈉洗滌之後，通過懸浮或置換洗滌，用44kg去離子水洗滌再質子化的凝膠。
a)基於尺寸為1900g粗凝膠的批料(相應於約730g乾燥的鹽酸colesevelam)，每次使用4.97kg(總計29.8kg)去離子水進行6次洗滌，在每次洗滌步驟之後徹底濾出凝膠。
b)基於尺寸為1900g粗凝膠的批料(相應於約730g乾燥的鹽酸colesevelam)，通過噴灑或塗敷去離子水，洗滌凝膠，以便總計僅使用13.2kg溶劑，以便製備與本說明書一致的產品。
表3獲得相同洗滌效率所使用的洗滌量的比較
實施例6(6-溴己基)三甲基溴化銨的製備在攪拌下，將494kg(5606mol)乙酸乙酯和244kg(1000mol)1，6-二溴己烷引入反應器內，並同時加熱到60℃。在3小時內，在1bar下計量加入64kg(1080mol)三甲胺。在進一步3小時的後反應之後，冷卻反應混合物並通過吸濾器過濾，且用乙酸乙酯洗滌所得結晶物。在進行乾燥後，獲得288kg(95.1％)純度為99.8％的(6-溴己基)三甲基溴化銨。
實施例7通過溫度斜面和相反的進料順序製備(I)在11℃下將314kg乙酸乙酯、29kg三甲胺和108.5kg 1，6-二溴己烷引入到反應器內。在2-3小時內加熱混合物到40℃。在進一步6-7小時的反應時間之後，在2-3小時內再次加熱反應混合物到60℃，然後冷卻並通過吸濾器過濾。用乙酸乙酯洗滌所得結晶物。在吸濾器上進行乾燥之後，獲得130.0kg(96.5％)純度為100％的(6-溴己基)三甲基溴化銨。
實施例8降溫程序(降低的加熱時間)在15℃下將3390kg乙酸乙酯、452kg三甲胺和1673kg 1，6-二溴己烷引入到反應器內。在0.5小時內加熱混合物到40℃。在進一步7小時的反應時間之後，在0.5-1小時內再次加熱反應混合物到60℃，然後冷卻並通過帶式過濾器過濾。用乙酸乙酯洗滌所得結晶物。在進行乾燥之後，獲得2028kg(97.6％)純度為99.8％的(6-溴己基)三甲基溴化銨。
權利要求
1.一種烷基化的含N-或氨基、銨或螺雙環銨基團的交聯聚合物凝膠的製備方法，其中a)在交聯步驟中，在0-90℃的溫度下，將通過聚合相應單體而獲得的聚合物的水溶液調節到pH為7.5-14，然後計量加入合適的交聯劑，和在攪拌下進行預交聯，且為了完全固化，將預交聯的聚合物轉移到固化容器內，隨後b)將固化的粗凝膠切割成確定的形狀，然後c)在固定或攪拌床中，用甲醇分批洗滌，之後，直接d)在甲醇中，在5-90℃的溫度和1-3bar的壓力下，通過加入一種或多種烷基化劑進行烷基化，加入鹼和非必需地再質子化，之後e)在固定或攪拌床中，首先通過甲醇/NaCl洗滌，來分批或連續洗滌烷基化凝膠，然後，f)在固定或攪拌床中，分批或連續通過NaCl洗滌和用去離子水最後水洗烷基化凝膠。
2.權利要求1的方法，其中在步驟a)的交聯中，在5-30℃的溫度下，在混合反應器內，首先調節聚合物水溶液到pH為9.5-10.6，然後將這一反應混合物轉移到凝膠反應器內，並加入交聯劑，在攪拌下預交聯反應混合物10-120分鐘，然後轉移到固化容器內以完全固化。
3.權利要求1的方法，其中在步驟d)的烷基化中，在各情況下，僅在引入試劑的過程中和之後不久攪拌混合物。
4.權利要求1的方法，其中在攪拌容器內或在攪拌吸濾器內，進行步驟c)的粗凝膠的洗滌和/或步驟e)的甲醇/氯化鈉洗滌，從攪拌容器或攪拌吸濾器底部或通過攪拌容器或攪拌吸濾器的頂部供應溶劑，和利用汲取管吸出用過的洗滌介質。
5.權利要求1的方法，其中在連續操作的洗滌柱或在洗滌塔或在攪拌的容器內進行步驟e)的甲醇/氯化鈉洗滌，在凝膠懸浮液的過濾之後，凝膠餅以固定或攪拌床形式存在，和從底部供應甲醇/氯化鈉溶液，並利用汲取管吸出。
6.權利要求1的方法，其中通過用洗滌溶液噴灑凝膠床或通過在攪拌吸濾器內或在攪拌容器內或在連續操作的洗滌柱中懸浮洗滌，進行步驟f)的氯化鈉洗滌和/或水洗。
7.權利要求1的方法，其中在步驟d)的烷基化中，在非必需地結合溴代癸烷的情況下，使用滷代烷基銨鹽作為烷基化劑。
8.權利要求7的方法，其中在步驟d)中，在非必需地結合溴代癸烷的情況下，使用滷代烷基銨鹽作為烷基化劑，其中所述滷代烷基銨鹽是通過在-15℃至100℃的溫度和1-10bar的壓力下，在乙酸乙酯中使三甲胺和二滷代-C3-C24-烷烴反應，隨後冷卻、過濾並乾燥而製備的。
9.一種製備滷代烷基銨鹽的方法，它包括在-15℃至100℃的溫度和1-10bar的壓力下，在乙酸乙酯中使三甲胺和二滷代-C3-C24-烷烴反應，在5-15小時之後冷卻反應混合物並過濾，且乾燥由此獲得的滷代烷基銨鹽。
10.權利要求1的方法，其中對於步驟d)的烷基化來說，在非必需地結合溴代癸烷的情況下，所使用的烷基化劑是按權利要求9的方法所製備的6-溴己基三甲基溴化銨。
11.一種烷基化的含N-或氨基、銨或螺雙環銨基團的交聯聚合物凝膠的製備方法，它包括洗滌通過聚合和交聯獲得的膠凝並切割的粗凝膠，a)在攪拌容器或攪拌吸濾器中，用甲醇洗滌，其中從攪拌容器或攪拌吸濾器的底部或通過攪拌容器或攪拌吸濾器的頂部供應溶劑，和利用汲取管吸出用過的洗滌介質和b)使用烷基化劑烷基化以這一方式洗滌的粗凝膠，之後c)在連續操作的洗滌柱或洗滌塔或攪拌容器內進行甲醇/氯化鈉洗滌，在過濾凝膠懸浮液之後，凝膠餅以固定或攪拌床形式存在，和從底部供應甲醇/氯化鈉溶液，且利用汲取管吸出，然後d)通過用洗滌溶液噴灑凝膠床或通過在攪拌吸濾器或攪拌容器中或在連續操作的洗滌柱中懸浮洗滌，進行氯化鈉洗滌和水洗。
全文摘要
一種烷基化的含N－或氨基、銨或螺雙環銨基團的交聯聚合物凝膠的製備方法，其特徵在於a)在交聯步驟中，在0－90℃的溫度下，將通過聚合相應單體而獲得的聚合物的水溶液調節到pH為7.5－14，然後計量加入合適的交聯劑，和在攪拌下進行預交聯，並為了完全固化，將預交聯的聚合物轉移到固化容器內，隨後b)將固化的粗凝膠切割成確定的形狀，然後c)在固定或攪拌床中，用甲醇分批洗滌，之後，直接d)在甲醇中，進行烷基化，之後e)在固定或攪拌床中，首先通過甲醇/NaCl洗滌，來分批或連續洗滌烷基化凝膠，然後，f)在固定或攪拌床中，分批或連續通過NaCl洗滌和用去離子水最後水洗烷基化凝膠。以及一種在步驟d)中所使用的烷基化劑的製備方法。
文檔編號C07C211/63GK1491971SQ0315810
公開日2004年4月28日 申請日期2003年9月3日 優先權日2002年9月3日
發明者M·施塔內克, M·華格納, G·舍佩爾, G·霍博爾, E·雷斯奈格, W·拉姆爾, ┒, M 施塔內克, 宥 , 範 , 衲, 鼓胃 申請人:Dsm精細化學奧地利Nfg兩合公司