一種二並哌嗪的製備方法
2023-10-07 16:05:39
專利名稱：一種二並哌嗪的製備方法
技術領域：
本發明涉及一種二並哌嗪的製備方法。
背景技術：
哌嗪為雙氮原子六元環雜環化合物，哌嗪及其系列化合物是化工產業和醫藥產業 之間承上啟下的重要產品，在哌嗪環上引入不同的取代基可以產生不同的生物活性，在醫 藥領域應用廣泛且種類繁多。含氮雜環化合物作為醫藥及多種精細化工品的中間體，在人類健康和生活中有著 廣泛的應用並發揮著重要作用。另有研究表明，環上氮原子數越多，含氮化合物的抗磨性能 越好。二並哌嗪作為含有4個氮原子的雜環化合物，也可能具有類似的性質。美國專利US2345237首次提出二並哌嗪的製備方法，將乙二醛水溶液滴加到70% 乙二胺水溶液中，在一定真空下加熱到90°C，隨著水和乙二胺的蒸發，得到白色固體，用乙 醇處理後收率達到85%。在該專利中，所述工藝條件不具體，可操作性較小，且在反應過程 中採用真空，使得操作不便。在實驗過程中，通過真空升溫至90°C，將反應物乙二胺轉移走， 並不利於收率的提高。美國專利US4218559根據上述專利，將真空度控制在15OmmHg下將 水份移出，產品收率僅為59%。US4814447探索出一種收率更高的二並哌嗪的製備方法，將 反應體系中加入帶有氮氣保護系統、回流冷凝器和漏鬥的樹脂鍋，反應滴加70min後，通過 旋蒸得到固體，過濾後將濾液再次旋蒸至無固體析出。該反應過程收率高達94. 8%,但是反 應過程中操作複雜，產物處理繁鎖，旋蒸後的產物中還有副產物並未經純化，純度不高。該 專利中二並哌嗪可以作為中間體合成1，4，7，10-四氮雜環十二烷，而後者可用於製備醫療 診斷磁共振成像的造影劑和放射性顯影劑，與重金屬形成的配合物還可以作為X射線造影 劑。美國專利US4443602對反式二並哌嗪進行研究，收率達到85%，但所測產物熔點與文獻 值相差較大。
發明內容
本發明的目的是針對現有的技術，提供一種更為簡捷的、收率更高的製備二並哌 嗪的方法。本發明的方法包括如下步驟(1)將無水乙二胺和甲醇加入到帶有電動攪拌器、滴液漏鬥和溫度計的三口燒瓶 中，將40%乙二醛水溶液在低溫下(-5 10°C )逐滴加入三口燒瓶中；(2)將上述反應液升溫至68 88°C，保溫反應1 3h ；(3)將步驟(2)所得混合物降至0 10°C，將所得固體過濾，再用甲醇洗滌濾餅， 烘乾後得目標產物。步驟(1)中所用甲醇與乙二胺的體積比為1 4 5。乙二醛與乙二胺的摩爾比為1 2. 2 4。步驟(3)中所用甲醇體積與乙二胺的體積比為1 2 2. 8。
本發明的創新點在於在反應體系中加入一定量的甲醇，可以有效地將反應體系中 生成的目的產物由液相轉移為固相，不僅大大地促進了反應的快速進行，而且簡化了工藝 路線，提高了產物的收率。
具體實施例方式實施例1將200ml無水乙二胺和50ml甲醇加入裝有電動攪拌器、溫度計和滴液漏鬥的三 口燒瓶中，用冰鹽浴降溫至_5°C。攪拌下逐滴加入115ml 40%乙二醛水溶液，控制滴加速 度，使反應溫度維持在-5 0°C。滴加完畢後，升溫至78°C，恆溫反應lh。反應結束後，將 反應產物冷卻到0°C，有大量固體析出，將其倒入沙型漏鬥過濾得白色固體，該固體經甲醇 (125ml)甲醇洗滌、過濾、烘乾後即得二並哌嗪110. 73g。通過色譜分析，兩次過濾所得濾液 中共含目標產物11. 25g，產物總收率為85. 90 %。實施例2將270ml無水乙二胺和55ml甲醇加入裝有電動攪拌器、溫度計和滴液漏鬥的三口 燒瓶中，用冰水浴降溫至l°c。攪拌下逐滴加入115ml 40%乙二醛水溶液，控制滴加速度， 使反應溫度維持在1 5°C。滴加完畢後，升溫至68°C，恆溫反應2. ！。反應結束後，將 反應產物冷卻到0°C，有大量固體析出，將其倒入沙型漏鬥過濾得白色固體，該固體經甲醇 (124ml)甲醇洗滌、過濾、烘乾後即得二並哌嗪127. 17g。通過色譜分析，兩次過濾所得濾液 中共含目標產物11. 12g，產物總收率為97. 39%。實施例3將147ml無水乙二胺和37ml甲醇加入裝有電動攪拌器、溫度計和滴液漏鬥的三口 燒瓶中，用冰水浴降溫至6°C。攪拌下逐滴加入115ml 40%乙二醛水溶液，控制滴加速度， 使反應溫度維持在6 10°C。滴加完畢後，升溫至78°C，恆溫反應2.證。反應結束後，將 反應產物冷卻到0°C，有大量固體析出，將其倒入沙型漏鬥過濾得白色固體，該固體經甲醇 (71ml)甲醇洗滌、過濾、烘乾後即得二並哌嗪98. 52g。通過色譜分析，兩次過濾所得濾液中 共含目標產物4. 23g，產物總收率為72. 36%。實施例4將270ml無水乙二胺和67ml甲醇加入裝有電動攪拌器、溫度計和滴液漏鬥的三口 燒瓶中，用冰鹽浴降溫至-4°C。攪拌下逐滴加入115ml 40%乙二醛水溶液，控制滴加速度， 使反應溫度維持在-4 0°C。滴加完畢後，升溫至88°C，恆溫反應2. Oh。反應結束後，將 反應產物冷卻到0°C，有大量固體析出，將其倒入沙型漏鬥過濾得白色固體，該固體經甲醇 (146ml)甲醇洗滌、過濾、烘乾後即得二並哌嗪122. Olg。通過色譜分析，兩次過濾所得濾液 中共含目標產物13. 68g，產物總收率為95. 56%。實施例5將200ml無水乙二胺和40ml甲醇加入裝有電動攪拌器、溫度計和滴液漏鬥的三口 燒瓶中，用冰水浴降溫至l°c。攪拌下逐滴加入115ml 40%乙二醛水溶液，控制滴加速度， 使反應溫度維持在1 5°C。滴加完畢後，升溫至68°C，恆溫反應3. Oh。反應結束後，將 反應產物冷卻到0°C，有大量固體析出，將其倒入沙型漏鬥過濾得白色固體，該固體經甲醇 (103ml)甲醇洗滌、過濾、烘乾後即得二並哌嗪114. 73g。通過色譜分析，兩次過濾所得濾液中共含目標產物9. 45g，產物總收率為87. 45%。
權利要求
1.一種二並哌嗪的製備方法，其特徵在於包括以下步驟(1)將無水乙二胺和甲醇加入到帶有電動攪拌器、滴液漏鬥和溫度計的三口燒瓶中，將 40%乙二醛水溶液在低溫下(-5 10°C )逐滴加入三口燒瓶中；(2)將上述反應液升溫至68 88°C，保溫反應1 汕；(3)將步驟( 所得混合物降至0 10°C，將所得固體過濾，再用甲醇洗滌濾餅，烘乾 後得目標產物。
2.根據權利要求1所述的方法，其特徵在於，步驟(1)中所用甲醇的體積與乙二胺的體 積比為1 4 5。
3.根據權利要求1所述的方法，其特徵在於，乙二醛與乙二胺的摩爾比為1:2.2 4。
4.根據權利要求1所述的方法，其特徵在於，步驟C3)中所用甲醇的體積與乙二胺的體 積比為1 2 2. 8。
全文摘要
本發明公開了一種二並哌嗪的製備方法。主要包括如下步驟(1)在低溫條件下將40％乙二醛水溶液逐滴加入到盛有無水乙二胺和甲醇的三口燒瓶中；(2)在68～88℃下高溫反應1～3h；(3)將產物降溫至0～10℃，析出大量固體，真空抽濾後，再用甲醇洗滌，過濾烘乾後即得。該發明在反應體系中加入一定量的甲醇，用於轉移溶解於水中的目的產物，解決了水中溶解大量目的產物以及實驗過程中分離水等操作，從而簡化了實驗步驟並提高了反應收率。
文檔編號C07D487/04GK102086203SQ201010588459
公開日2011年6月8日 申請日期2010年12月14日 優先權日2010年12月14日
發明者曾作祥, 王丹, 薛為嵐, 陳靜, 黃亮節 申請人:華東理工大學