生物體寄生真菌的鑑定和治療的製作方法

2023-10-07 12:56:24 2

專利名稱：生物體寄生真菌的鑑定和治療的製作方法
技術領域：
本發明的主題是揭示人體內的寄生真菌，以及抗真菌劑(如那些對念珠菌屬真菌有活性的)用於製備預防或治療與在人或動物生物體中存在的這些真菌相關的人或動物體的疾病的藥物的用途。
近來對人血管樣品(視情況包含動脈粥樣化斑)的實驗，使得本發明人可以毫無疑問地得出結論在人體內，特別在動脈粥樣硬化斑內，和其它硬化組織中存在選自Entomocorticum sp.、平伏韌革菌(Stereum annosum)、火絨狀木層孔菌(Phellinus igniarus)、Peniophora pithya、Peniophora piceae、Xilaria longipes、弧曲座堅殼(Rosellinia arcuata)、褐座堅殼(Rosellinia necatrix)、Multiclavula vernalis、珊瑚狀猴頭菌(Hericium coralloides)、冷杉猴頭菌(Hericium abietis)、尖刺猴頭菌(Hericium erinaceum)、Hericium rivularis和棕灰口蘑(Tricholoma terreum)中的至少一種真菌，即存在具有共同生境和尤其具有相同的生物學活性(即降解木材)的鄰種真菌。
本發明的目的是抗真菌劑(如那些對念珠菌屬真菌有活性的)用於製備消除人或動物生物體中的至少一種真菌的藥物的用途，其中所述真菌與參與降解木材的種相近或相同並選自如下Entomocorticumsp.、平伏韌革菌、火絨狀木層孔菌、Peniophora pithya、Peniophorapiceae、Xilaria longipes、弧曲座堅殼、褐座堅殼、Multiclavulavernalis、珊瑚狀猴頭菌、冷杉猴頭菌、尖刺猴頭菌、Hericiumrivularis和棕灰口蘑，或用於製備預防或治療與在人或動物生物體中存在的至少一種如上定義的真菌相關的病症的藥物的用途。
更具體地說，本發明的目的是上述抗真菌劑用於製備消除人或動物生物體中的選自平伏韌革菌和/或火絨狀木層孔菌的真菌(視情況聯合上述提及的至少一種真菌或所有真菌)的藥物的用途，或用於製備預防或治療與在人或動物生物體中存在的選自平伏韌革菌和/或火絨狀木層孔菌的真菌(視情況聯合上述提及的至少一種真菌或所有真菌)有關的疾病的藥物的用途。
本發明更具體地涉及上述的抗真菌劑用於製備消除人或動物生物體中的以保藏號I-2690於2001年7月3日保藏在巴斯德學院(「Institut Pasteur」)的國立微生物保藏中心(CNCM)的絲狀真菌火絨狀木層孔菌，和/或以保藏號I-2691於2001年7月3日保藏在國立微生物保藏中心(CNCM)的絲狀真菌平伏韌革菌，和/或以保藏號I-2692於2001年7月3日保藏在國立微生物保藏中心(CNCM)的絲狀真菌Entomocorticum sp.的藥物的用途，或用於製備預防或治療與在人體或動物生物體中存在的上述真菌有關的病症的藥物的用途。
更具體地說，本發明的目的是上面和以後定義的抗真菌劑用於製備預防或治療組織硬化或壞死，或者由這些硬化或壞死引起的、並且與人或動物生物體中存在的至少一種上述真菌有關的病症的藥物的用途。
更具體地說，本發明的目的是如上所述的抗真菌劑用於製備預防或治療與生物體中硬化或壞死的發展有關的病症的藥物的用途，即用於製備預防或消溶因組織中細胞碎片沉積和聚集引起的硬化或壞死、以及由上述真菌在硬化或壞死的結構中發展形成的簇狀形式的藥物。
本發明也涉及上面和以後定義的抗真菌劑用於製備預防或治療與人或動物生物體的血管中存在的至少一種上述真菌有關的血管硬化或壞死，尤其是動脈粥樣硬化以及與上述動脈粥樣硬化有關的不同病症如心肌梗塞、靜脈炎和腦血管血栓的藥物的用途。
本發明的目的還在於上述和以後定義的抗真菌劑用於製備預防或治療與人或動物生物體中存在的至少一種上述真菌有關的皮膚硬化或壞死(如溼疹、牛皮癬、紅斑、魚鱗癬)的藥物的用途，或者用於製備清潔壞死性瘢痕和傷口以及消除壞疽(特別是在靜脈源潰瘍(如腿的)、焦痂、外傷、慢性、潰爛或張力缺乏性傷口、表面和深層燒傷、外傷引起的皮膚壞死的病例中)的藥物的用途，其中所述病症中可發現上述真菌。
本發明還涉及上面和以後定義的抗真菌劑用於製備預防或治療與人或動物生物體中存在的至少一種上述真菌有關的關節硬化或壞死(特別是在關節病病例中)的藥物的用途。
本發明的目的還在於上述和以後定義的抗真菌劑用於製備預防或治療與人或動物生物體中存在的至少一種上述真菌有關的肺硬化或壞死以及更特別的是硬化源性肺病如哮喘或痙攣性咳嗽的藥物的用途。
對如上所述的真菌有活性的抗真菌劑更特別的是指那些對念珠菌屬真菌有活性的抗真菌劑，尤其是指對白色假絲酵母(CandidaAlbicans)或上述真菌的任何衍生種或亞種(特別是通過突變)有活性的任意化合物。
適合在本發明範圍內使用的抗真菌劑包括如下-5-氟胞嘧啶(DCI)-多烯類的抗真菌接觸抗生素(antifungal contactantibiotics)-咪唑類抗真菌劑，如·咪康唑(DCI)·酮康唑(DCI)·氟康唑(DCI)(雙三唑化抗真菌劑)。
更具體地說，本發明的目的在於多烯類的抗真菌接觸抗生素或者這些抗真菌劑的任意衍生物的上述用途，其中所述多烯類的抗真菌接觸抗生素尤其是指從鏈黴菌屬的細菌培養物中提取的那些，如·從結節鏈黴菌(Streptomyces nodosus)培養物中提取的兩性黴素B(DCI)，·從諾爾斯氏鏈黴菌(Streptomyces noursei)培養物中提取的制黴菌素(DCI)，所述抗真菌劑的任意衍生物的例子是那些適宜通過化學合成獲得的。
作為舉例說明，適合於本發明範圍使用的多烯類如下
-下式1的四烯類·式1a的制黴菌素 ·式1b中R＝CH3的那他黴素(pimarycin)，和R＝CH2-CH2-CH2-CH3的沙黴素 ·式1c的龜裂殺菌素(rimocide)
·式1d中R＝H的四烯菌素A，和R＝OH的四烯菌素B(見原文第5頁

圖1d) -下式2的五烯類·式子2a中R＝H的philipine，和R＝OH的噴他黴素
·式2b中的R＝H的mycotitzine A，和式2b中的R＝CH3的mycotitzine B ·式2c中的R＝CH3的eirotitzine A，和式2c中的R＝H的eirotitzine B
·下式2d的化合物 -下式3的六烯類·式3中R＝CH3的制皮菌素A，和式3中R＝CH2-CH3的制皮菌素B -下式4的七烯類·式4a的兩性黴素B
·式4b的制念珠菌素 用於本發明範圍的抗真菌劑優選為制黴菌素。
同樣優選地，在治療念珠菌病，特別是硤咽、腸內或陰道念珠菌病時，本發明所用的抗真菌劑比這些相同抗真菌劑的常用劑量(常用劑量為每天約10片500,000IU，共10天)低約2至約100倍，特別是約5至約50倍。
而且，在本發明的情況下，治療持續時間要比上述的念珠菌病治療情況下長得多，特別是長至少約5倍，更具體地說是長於至少約2個月，特別是至少約6個月。
作為舉例說明，在本發明範圍內，在使用抗真菌劑，更具體地說是制黴菌素的情況下所用劑量水平如下-對於成人，特別是約20歲至約30-40歲的人，每天低於約100,000單位，或者-對於約20歲以下的人以及小孩，每天約25,000單位至約50,000單位，-對於40歲以上的人，每周約25,000單位至約125,000單位，優選每周約25,000單位，治療持續時間不限。
在治療期間上述劑量以每天一次或幾次施用，或優選地在治療期間以約3至約7天的間隔以每天一次或幾次施用。
在上述劑量水平，治療持續時間對於小孩和約20歲以下的人為約至少6個月，對於20歲以上的人長達一年或幾年。
應說明的是，在這樣的治療期後，免疫系統通過免疫過程能夠抵禦因上述真菌發展而引起的硬化或壞死的發展，這一階段為約3年至約5年。然後停止用上述抗真菌劑的治療。
在所述免疫消失的情況下，可以恢復使用上述抗真菌劑的治療，所用劑量優選比上述劑量低約兩倍，持續時間縮短約兩倍。
上述的劑量和治療持續時間使生物體中的上述真菌的數量明顯降低。
本發明的目的還在於上面所述的抗真菌劑以終止所述真菌在生物體中生長的劑量在如上所述的用途中的應用。在這種情況下，對於40歲以上的人，抗真菌劑，特別是制黴菌素所用的劑量優選為約25,000單位每周(以一個或多個劑量施用)，治療持續時間不受限制。
本發明的目的還在於通過向能夠被治療的患者給予上述抗真菌劑，特別是以上述劑量並持續上述時間來治療上述病症的方法。
優選地，在本發明範圍內，將上述的抗真菌劑用於製備適合通過口服途徑(特別是以片劑或可飲用的懸浮液的形式)或者通過注射途徑給藥的藥物。
更具體地，本發明的目的在於提供一種與人或動物生物體中存在至少一種上述真菌有關的病症(特別是上述的組織硬化或壞死)的體外診斷方法，該方法特徵在於，包含檢測取自人或動物的適合的生物學樣品(如組織或血液活檢樣品)中的至少一種如上所述的真菌，其中，視情況培養所述的生物學樣品直至真菌發展到能被檢測出，或使用分子生物學技術包括核苷酸探針和/或PCR的核苷酸引物、或適合的抗體，所述的探針、引物或抗體應對上述的真菌具有特異性。
更具體地，本發明還進一步涉及上述定義的抗真菌劑用於製備預防或治療與人或動物生物體中存在的至少一種上述真菌有關的病症(特別是上述的組織硬化或壞死)的藥物的用途，其中所述真菌也是前述方法的診斷目標。
用如下表1說明本發明，該表表示分離自患者(如必要的話，存在動脈粥樣化斑)的血管的活檢樣品中的所有菌種的數字百分數，所述的菌種已通過測序被鑑定。
表1菌種佔分離的所有菌種的數字百分數Entomocorticium sp.28.5％平伏韌革菌 28.5％火絨狀木層孔菌 14％Peniophora pithya或P.Piceae7％Xilaria longipes或弧曲座堅殼或 7％褐座堅殼Multiclavula vernalis或珊瑚狀 14％猴頭菌或冷杉猴頭菌或尖刺猴頭菌或H.rivularis或棕灰口蘑
權利要求
1.抗真菌劑的用途，如那些對念珠菌屬真菌有活性的抗真菌劑的用途，具體是指用於製備消除人或動物生物體中的選自Entomocorticum sp.、平伏韌革菌、火絨狀木層孔菌、Peniophorapithya、Peniophora piceae、Xilaria longipes、弧曲座堅殼、褐座堅殼、Multiclavula vernalis、珊瑚狀猴頭菌、冷杉猴頭菌、尖刺猴頭菌、Hericium rivularis和棕灰口蘑的至少一種真菌的藥物的用途，或用於製備預防或治療與人或動物生物體中存在至少一種上述真菌有關的病症的藥物的用途。
2.根據權利要求1的抗真菌劑的用途，其中所述抗真菌劑用於製備消除人或動物生物體中的選自平伏韌革菌和/或火絨狀木層孔菌的真菌的藥物，或用於製備預防或治療與人或動物生物體中存在選自平伏韌革菌和/或火絨狀木層孔菌的真菌相關的病症的藥物，其中，如果必要的話，上述真菌還與權利要求1中所提及的至少一種真菌或所有真菌相聯合。
3.根據權利要求1或2的抗真菌劑的用途，其中所述抗真菌劑用於製備消除人或動物生物體中的以保藏號I-2690保藏在巴斯德學院的國立微生物保藏中心(CNCM)的絲狀真菌火絨狀木層孔菌，和/或以保藏號I-2691保藏在國立微生物保藏中心(CNCM)的絲狀真菌平伏韌革菌，和/或以保藏號I-2692保藏在國立微生物保藏中心(CNCM)的絲狀真菌Entomocorticum sp.，或預防或治療與人或動物生物體中存在上述真菌有關的病症的藥物。
4.根據權利要求1至3中任一權利要求的抗真菌劑的用途，其中所述抗真菌劑用於製備預防或治療組織硬化或壞死，或由這些硬化或壞死引起的、並且與人或動物生物體中存在如權利要求1所限定的至少一種真菌有關的病症的藥物。
5.根據權利要求1至4中任一權利要求的抗真菌劑的用途，其中所述抗真菌劑用於製備預防或治療以下病症的藥物-與人或動物生物體的血管中存在如權利要求1所限定的至少一種真菌有關的動脈粥樣硬化，以及與上述動脈粥樣硬化相關的不同病症如心肌梗塞、靜脈炎和腦血管血栓；-與人或動物生物體中存在如權利要求1所限定的至少一種真菌有關的皮膚硬化或壞死如溼疹、牛皮癬、紅斑、魚鱗癬，或者用於清潔壞死性瘢痕和傷口以及消除壞疽，特別是在靜脈源潰瘍(如腿的)、焦痂、外傷、慢性、潰爛性或張力缺乏性傷口、表面和深層燒傷、外傷引起的皮膚壞死的病例中，的藥物，其中在上述病症中可以發現權利要求1所定義的真菌；-與人或動物生物體中存在如權利要求1所定義的至少一種真菌有關的關節硬化或壞死，特別是在關節病病例中；-與人或動物生物體中存在如權利要求1所定義的至少一種真菌有關的硬化源性肺病，尤其是哮喘或痙攣性咳嗽。
6.根據權利要求1至5中任一權利要求的用途，其中抗真菌劑選自如下-5-氟胞嘧啶(DCI)，-多烯類的抗真菌接觸抗生素，-咪唑類抗真菌劑，如·咪康唑(DCI)，·酮康唑(DCI)，·氟康唑(DCI)(雙三唑化抗真菌劑)。
7.根據權利要求1至6中任一權利要求的用途，其中所述抗真菌劑是多烯類的抗真菌接觸抗生素，尤其是從鏈黴菌屬的細菌培養物中提取的那些，如·從結節鏈黴菌培養物中提取的兩性黴素B(DCI)，·從諾爾斯氏鏈黴菌培養物中提取的制黴菌素(DCI)。
8.根據權利要求1至7中任一權利要求的用途，其中所述抗真菌劑是制黴菌素。
9.根據權利要求1至8中任一權利要求的用途，其中抗真菌劑，尤其是制黴菌素的劑量水平如下-對於成人，特別是約20歲至約30-40歲的人，每天低於約100,000單位，或者-對於約20歲以下的人以及小孩，每天約25,000單位至約50,000單位，或-對於40歲以上的人，每周約25,000單位至約125,000單位，優選每周約25,000單位，治療持續時間不限。
10.根據權利要求9的用途，其中，在治療期間每天給藥一個或多個劑量，或優選地在治療期間以約3至約7天的間隔每天給予一個或多個劑量，治療持續時間對於小孩和約20歲以下的人為約至少6個月，對於20歲以上的人長達一年或數年。
11.一種與人或動物生物體中存在權利要求1至3之一定義的至少一種真菌有關的病症的體外診斷方法，其特徵在於，該方法包含在適合的生物學樣品中，如組織或血液活檢樣品，檢測至少一種上述真菌。
12.根據權利要求11的體外診斷方法，其中的病症如權利要求4或5定義。
13.如權利要求1至10中任一權利要求所定義的抗真菌劑用於製備預防或治療與人或動物生物體中存在權利要求1至3中任一權利要求定義的至少一種真菌有關的病症，所述病症例如是權利要求4或5定義的組織硬化或壞死，其中所述真菌同時也是根據權利要求10定義的方法的診斷目標。
全文摘要
本發明涉及抗真菌劑(如那些對念珠菌屬真菌有活性的)用於製備預防或治療與人或動物生物體中存在的如下真菌Entomocorticumsp.、平伏韌革菌、火絨狀木層孔菌、Peniophora pithya、Peniophorapiceae、Xilaria longipes、弧曲座堅殼、褐座堅殼、Multiclavulavernalis、珊瑚狀猴頭菌、冷杉猴頭菌、尖刺猴頭菌、Hericiumrivularis和棕灰口蘑有關的病症的藥物的用途。
文檔編號A61P17/06GK1518451SQ02812510
公開日2004年8月4日 申請日期2002年5月23日 優先權日2001年5月23日
發明者魯梅恩·安東諾夫, 魯梅恩 安東諾夫 申請人:魯梅恩·安東諾夫, 魯梅恩 安東諾夫