十五碳三苯基膦鹽的合成方法

2023-10-07 23:12:19 4

專利名稱：十五碳三苯基膦鹽的合成方法
技術領域：
本發明涉及化學合成技術領域，尤其涉及十五碳三苯基膦鹽的合成方法。

背景技術：
蝦青素是非維生素A原的類胡蘿蔔素，廣泛應用於保健品、藥品、化妝品、食品及飼料添加劑等的生產中。在食品中，不僅可以著色，還可以有效地起到保鮮，防止變色、變味、變質的作用，也可以用於飲料、食品、調料等的著色。蝦青素有豔麗的顏色，並可以與肌動蛋白非特意性結合，目前廣泛應用於水產飼料中，可以改善養殖魚類的皮膚和肌肉色澤，增加魚蝦類的抗病能力。
蝦青素的生產有兩種方法，一種是發酵提取法，一種是化學合成法。發酵提取法由於產量小，成本高，在市場上佔有量很小，目前90％以上的蝦青素都是通過化學合成法得到。
現有工業上可行的蝦青素的合成方法在文獻Ep5748；Helv.chim.acta 64(1981)，2436；US5455362；Pure.Appl.Chem.Vol74，No8，pp1369-1382，2002中均做了描述，採用C9+C6→C15；C15+C10+C15→C40，具體合成方法如下

在以上路線中，A為C9合成單元，即C9環己烯酮的羥基保護化合物，B與C為C6合成單元，即C6炔基化合物的羥基保護化合物，C9+C6→C15，需經過脫保護，再氫化、溴化，再製成三苯基膦鹽，然後與十碳雙醛進行Wittig反應，得到蝦青素。
上述方法反應路線長，收率不高，影響了規模化生產。


發明內容
本發明所要解決的技術問題在於克服上述不足之處，研究一種反應步驟短，收率高的方法。
本發明提供了一種蝦青素重要中間體三苯基膦鹽的合成方法。該方法如下 反應式二
化合物1和化合物2為C6單元。
C9單元的製備 3，4-二羥基-2，6，6-三甲基-2-環己烯-1-酮溶於二氯甲烷溶劑中，摩爾配比1∶4.5～5.0，在室溫下，加入催化劑量的對甲苯磺酸，再攪拌滴加雙羥基保護劑乙烯基乙醚，摩爾比為1∶2，混合攪拌反應4小時，加稀鹼溶液中和，萃取濃縮後得C9單元。
化合物3和4的製備 C9單元和C6單元採用丁基鋰在強鹼低溫下縮合得到化合物3和4。
氫化(化合物5和6的製備) C9單元溶於有機溶劑，在乙酸酸性條件下批次加鋅粉氫化炔基得到化合物5和6。
三苯基膦鹽的製備 所述三苯基瞵鹽的製備，是以化合物5、化合物6為原料。
所述的反應體系中應含有水和與水混溶的有機溶劑，優選甲醇、乙醇、異丙醇等低級醇類或其混合物。醇類與水的比例可以在0∶100到95∶5之間，優選在50∶50到80∶20之間。
所述的反應溫度在-20℃到30℃，優選在0℃到10℃之間，反應時間可以在半小時到20小時之間。
所述的滴加方式可以是醇的懸浮液滴加濃硫酸，醇的懸浮液滴加預先配製好的醇濃硫酸液。
實施例1C9單元的製備(2，2，4，6，6-五甲基-7，7a-二氫-6H-苯並[1，3]間二氧雜環戊烯-5-酮) 將170g(1.0mol)晶狀的3，4-二羥基-2，6，6-三甲基-2-環己烯-1-酮懸浮於500ml二氯甲烷中。首先向該懸浮液中加入500mg(2.9mmol)對甲苯磺酸，然後在室溫(RT)下在2小時的時間內加入144g(2.0mol)乙烯基乙醚。然後將混合物在室溫下攪拌4h，然後加入100ml5％濃度的氫氧化鈉溶液。分出下面的有機相，水相用100ml二氯甲烷萃取一次，合併有機相，用200ml水洗滌，並在旋轉蒸發儀上濃縮。殘餘物在減壓(油泵)的條件下乾燥，得到2，2，4，6，6-五甲基-7，7a-二氫-6H-苯並[1，3]間二氧雜環戊烯-5-酮，為黃色油狀物，用薄層色譜法(TLC)檢測其為純的，用氣相色譜法(GC)檢測其幾乎為純的。
實施例2製備化合物3 實施例1製得的C9單元21.5克(0.1mol，98％)和化合物121g(0.12mol，96％)用50ml的正己烷在250ml的三口瓶中攪拌，溫度為-10℃，通氮氣，緩慢滴加4.2N丁基鋰正己烷溶液36ml(0.15mol)，保持反應溫度為約-10℃～-5℃，30分鐘滴加完畢，繼續攪拌1小時，用薄層色譜法(TLC)跟蹤檢測，C9單元已經反應完全，升溫至室溫，加入50ml的水攪拌，分層，水相用50ml的正己烷分2次洗滌，併入有機相，有機相用100ml的稀酸水洗滌至中性。有機相在50℃水浴下減壓濃縮，得到淡紅色的油狀物45.2g。淡紅色的油狀物經高真空(90～100Pa)，油溫100℃，沸點在30～35℃，除去過量的化合物1，得到38.7g的化合物3，用氣相色譜法(GC)檢測含量為96％。
實施例3製備化合物4 實施例1製得的C9單元21.5克(0.1mol，98％)和化合物2 21g(0.12mol，96％)用50ml的正己烷在250ml的三口瓶中攪拌，溫度為-10℃，通氮氣，緩慢滴加4.2N丁基鋰正己烷溶液36ml(0.15mol)，保持反應溫度為約-10℃～-5℃，30分鐘滴加完畢，繼續攪拌1小時，用薄層色譜法(TLC)跟蹤檢測，C9單元已經反應完全，升溫至室溫，加入50ml的水攪拌，分層，水相用50ml的正己烷分2次洗滌，併入有機相，有機相用100ml的稀酸水洗滌至中性。有機相在50℃水浴下減壓濃縮，得到淡紅色的油狀物45.5g。淡紅色的油狀物經高真空(90～100Pa)，油溫100℃，沸點在30～35℃，除去過量的化合物2，得到38.9g的化合物4，用氣相色譜法(GC)檢測含量為96％。
實施例4氫化得化合物5 將化合物3 39.5g(0.1mol，96％)溶於100ml的二氯甲烷中，冷卻至0℃，加入18g(0.3mol)乙酸，攪拌，然後在0℃間隔10分鐘分批加入鋅粉0.5g(總共加入8.8g)，在最後一批鋅粉加入後，在0℃攪拌45分鐘。過濾乙酸鋅，濾餅用二氯甲烷洗二次，每次用25ml，併入濾液中，濾液用水洗兩次，每次用水50ml。濾液減壓濃縮，得35.5g，用氣相色譜法(GC)檢測含量為95％。
實施例5三苯基膦鹽及蝦青素的製備 將三苯基膦26.2g(0.1mol)和化合物5 40g(0.1mol，95％)放入甲醇100ml攪拌，冷卻至0℃，通氮氣，慢慢滴加濃硫酸(98％，0.1mol)5.5ml，滴好為白色懸浮液，保持10℃以下攪拌3小時，溶液逐漸變清亮，最後為透明液。加入水50ml，用正己烷萃取3次，每次100ml，取水相，在10℃以下加入十碳雙醛7g(0.04mol，95％)，滴加40％NaOH水溶液12ml，在10℃下攪拌3小時，不斷有紅色晶體析出，過濾，晶體用水各50ml洗滌兩次，併入濾液中，再在濾液中加入二氯甲烷各50ml萃取兩次，有機相用水50ml洗滌一次。在常壓下蒸出二氯甲烷，同時加入甲醇至沸點65℃，將懸浮液回流4小時，冷卻至10℃以下，過濾得晶體，合併晶體乾燥，得蝦青素18.2g，HPLC檢測含量為98.8％。
實施例6三苯基膦鹽及蝦青素的製備 將三苯基膦26.2g(0.1mol)和化合物6 40g(0.1mol，95％)放入乙醇50ml攪拌，冷卻至0℃，通氮氣，慢慢滴加濃硫酸(98％，0.1mol，5.5ml)甲醇(50ml)溶液，滴好為白色懸浮液，保持10℃以下攪拌12小時，溶液逐漸變清亮，最後為透明液。加入水25ml，用正己烷萃取3次，每次100ml，取水相，在10℃以下加入十碳雙醛7g(0.04mol，95％)，滴加40％NaOH水溶液12ml，在10℃下攪拌3小時，不斷有紅色晶體析出，過濾，晶體用水各50ml洗滌兩次，併入濾液中，再在濾液中加入二氯甲烷各50ml萃取兩次，有機相用水50ml洗滌一次。在常壓下蒸出二氯甲烷，同時加入甲醇至沸點65℃，將懸浮液回流4小時，冷卻至10℃以下，過濾得晶體，合併晶體乾燥，得蝦青素18.5g，HPLC檢測含量為98.5％。
實施例7三苯基膦鹽及蝦青素的製備 將三苯基膦26.2g(0.1mol)和化合物5 40g(0.1mol，95％)放入異丙醇75ml攪拌，冷卻至0℃，通氮氣，慢慢滴加濃硫酸(98％，0.1mol)5.5ml，滴好為白色懸浮液，保持10℃以下攪拌20小時，溶液逐漸變清亮，最後為透明液。在10℃以下加入十碳雙醛7g(0.04mol，95％)，滴加40％NaOH水溶液20ml，在10℃下攪拌3小時，不斷有紅色晶體析出，過濾，晶體用水各50ml洗滌兩次，併入濾液中，再在濾液中加入二氯甲烷各50ml萃取兩次，有機相用水50ml洗滌一次。在常壓下蒸出二氯甲烷，同時加入甲醇至沸點65℃，將懸浮液回流4小時，冷卻至10℃以下，過濾得晶體，合併晶體乾燥，得蝦青素16.7g，HPLC檢測含量為95.6％。
權利要求
1.一種十五碳三苯基膦鹽的合成方法，其特徵在於該方法如下式表示
具體包括下列步驟
(1)製備C9單元
3，4-二羥基-2，6，6-三甲基-2-環己烯-1-酮溶於二氯甲烷溶劑中，摩爾配比1∶4.5～5.0，在室溫下，加入催化劑量的對甲苯磺酸，再攪拌滴加雙羥基保護劑乙烯基乙醚，摩爾比為1∶2，混合攪拌反應4小時，加稀鹼溶液中和，萃取濃縮後得C9單元；
(2)製備化合物3(5-[5-(1-乙氧基乙氧基)-3-甲基戊-3-烯-1-炔基]-2，4，6，6-四甲基-5，6，7，7a-四氫苯並[1，3]間二氧雜環戊烯-5-醇)和化合物4(5-[3-(1-乙氧基乙氧基)-3-甲基戊-4-烯-1-炔基]-2，4，6，6-四甲基-5，6，7，7a-四氫苯並[1，3]間二氧雜環戊烯-5-醇)；
C9單元和C6單元採用強鹼丁基鋰在低溫下縮合得到化合物3和4；
(3)製備化合物5(5-[5-(1-乙氧基乙氧基)-3-甲基戊-1，3-二烯]-2，4，6，6-四甲基-5，6，7，7a-四氫苯並[1，3]間二氧雜環戊烯-5-醇)和化合物6(5-[3-(1-乙氧基乙氧基)-3-甲基戊-1，4-二烯]-2，4，6，6-四甲基-5，6，7，7a-四氫苯並[1，3]間二氧雜環戊烯-5-醇)
C9單元溶於有機溶劑，在乙酸酸性條件下批次加鋅粉氫化炔基得到化合物5和6；
(4)製備十五碳三苯基膦鹽及蝦青素
在醇與水的溶劑中，三苯基膦與化合物5或6攪拌，冷卻條件下滴加濃硫酸反應0.5～20小時，反應畢，加入十碳雙醛和NaOH水溶液，攪拌3小時，析出結晶，經過濾後得到蝦青素。
2.根據權利要求1所述的一種十五碳三苯基膦鹽的合成方法，其特徵在於步驟(1)的對甲苯磺酸加入量為3，4-二羥基-2，6，6-三甲基-2-環己烯-1-酮摩爾量的3％～5％。
3.根據權利要求1所述的一種十五碳三苯基膦鹽的合成方法，其特徵在於步驟(2)的丁基鋰用量為3，4-二羥基-2，6，6-三甲基-2-環己烯-1-酮摩爾量的1～1.2。
4.根據權利要求1所述的一種十五碳三苯基膦鹽的合成方法，其特徵在於步驟(4)所述醇與水溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇或其混合物；醇類與水的比例為0∶100-95∶5，優選為50∶50-80∶20，所述反應溫度為-20℃-30℃，優選為0℃-10，反應時間為0.5小時-20小時。
全文摘要
本發明是對蝦青素重要中間體十五碳三苯基膦鹽的合成方法的改進，該方法採用醇濃硫酸體系不脫保護基直接製備十五碳三苯基膦鹽。本發明方法反應步驟少，反應時間短，適宜工業化生產。
文檔編號C07C403/00GK101148434SQ20061011626
公開日2008年3月26日 申請日期2006年9月20日 優先權日2006年9月20日
發明者勞學軍, 沈潤溥, 偉 耿, 葉偉東 申請人:浙江醫藥股份有限公司新昌製藥廠