藥用上優雅的外用軟膏的脂質中分散的氫化蓖麻油的製作方法

2023-10-07 18:53:59

專利名稱：藥用上優雅的外用軟膏的脂質中分散的氫化蓖麻油的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種外用軟膏，更具體地說，涉及一種外用軟膏藥物組合物，其使用一親油基體、一藥用活性物、以及一分散在基體中佔組合物總重約1％至約50％的粉狀非融化氫化蓖麻油。
背景技術：
當然，外用藥物組合物已為人所公知。它們的用途有防水劑、防曬劑、潤膚劑、潤唇膏、傷口敷料、髮蠟等等。不考慮其特定用途，在藥學上令人滿意的局部活性物通常是它們留在皮膚上的時間必須足夠長，以使活性物可以發揮功效；它們必須對皮膚無刺激；而且，它們必須能讓患者感覺到藥用上優雅的或者它們完全不為患者所使用。如本領域技術人員所知，「藥用上優雅的」指患者的感覺良好。它不能含有太多水或太多油。有人稱它有乳脂或潤滑性質。
一直以來，人們都希望可以改進外用載體系統，特別是那些本質上是親油性的系統，其中大部分被塗在皮膚上時消費者感覺太似蠟或者油脂。
因為本發明的霜/軟膏具有獨特性質，所以可以有效方便地用擠壓狀分散劑配成製劑，實現所希望的目的。
所以，本發明的第一個目的在於製備一種外用或藥物組合物，其適用性廣泛(即可與很多藥用活性物一起使用)，同時患者/使用者感覺到藥用上優雅的。
本發明的另一個目的是以特別適合於親油基體，並且可在擠壓管道中有效輸送的組合物來實現第一個目的。
本發明的再一個目的是以經濟有效的方式實現上述每一個目的，使價格可維持在合理的水平，無需用到昂貴的化妝品載體系統來達到優雅。
本發明的又一個目的在於提供一種外用軟膏的製備方法，所述的外用軟膏能實現每一個上述組合物的目的或特性。
以下將對本發明作詳細敘述，通過敘述實現上述目的的方法與方式將會更清楚。

發明內容
一種外用軟膏藥物組合物，其使用一親油基體、一藥用活性物以及一分散在基體中佔組合物總重約1％至約50％的粉狀非融化氫化蓖麻油。使用粉狀非融化氫化蓖麻油的結果是令人意外的達到藥用優雅性，與融化氫化蓖麻油製成的軟膏相比，在質地上感覺更滑，並且更容易分散。
具體實施例方式
在敘述組合物之前，需要先對一些術語給出適當的定義。「藥用上優雅的」已在前面作了定義。本說明書及所附權利要求書中用到的「藥物組合物」應理解為限定其所含的各組分或成分本身是藥學上可接受的組合物，例如它們在外用上是可接受的。換句話說，它們無刺激性，而且它們得到藥物食品管理局(FDA)認可，或者在GRAS安全的名單上。術語「局部活性藥物」定為非限制性的，包括通常局部給予的那些藥用活性物，例如，防水劑、皮膚屏障/護膚劑、潤膚劑、溶劑、生物粘合劑、痤瘡活性物、止痛劑、麻醉劑、肛門直腸藥劑、抗組胺劑、消炎藥、抗生素、抗真菌藥物、抗病毒藥物、殺菌劑、滅疥癬藥、抗蝨劑、抗腫瘤藥、止汗藥、止癢劑、抗散發藥物(antisporadics)、抗皮脂漏劑、生物活性蛋白及肽、燒傷活性物、燒灼藥劑、除斑劑、尿布疹藥劑、酶、生發活性物、去角質劑(kerotolytics)、口腔潰瘍活性物、唇皰疹活性物、牙科用活性物、唾液活性物、光敏活性物、類固醇、曬傷活性物、防曬劑、疣突活性物、傷口敷料、維生素A、維生素甲酸及維生素甲酸衍生物。應懂得，此清單只起舉例說明作用，而不是對活性物的限制。
本發明的組合物有三種必要成分。第一種是親油基體，通常選自蔬菜油、脂肪酸、甘油酯或其組合，包括其反應物組合。所以，第一種必要成分還包括例如脂肪酸酯和脂肪醇。術語「脂肪」指較高碳的脂肪，通常帶有8至12個碳原子。合適的蔬菜油可包括例如向日葵油、紅花油、蓖麻油、菜籽油、玉米油、秘魯香油以及大豆油。合適的脂肪酸通常是帶有8至12個碳原子的單或二羧基脂肪酸。它們可包括例如硬脂酸、油酸、肉豆蔻酸等。合適的脂肪酸酯可包括己二酸二異丙酯、癸二酸二異丙酯、癸二酸二乙酯、中鏈脂肪酸甘油三酯、中鏈脂肪酸丙二醇、肉豆蔻酸異丙酯等等。脂肪醇可包括鯨蠟醇、硬脂醇、鯨蠟硬脂醇、油醇、萮樹醇等等。
親油基體的用量佔組合物總重約20％至約99％。
第二種必要成分是局部活性藥物或稱藥用活性物。上文已列出了合適的藥用活性物的類別。通常，活性藥物的存在量佔組合物總重約0.01％至約10％。
第三種必要成分以本發明的新發現為前提，是分散在外用軟膏中佔藥物組合物總重約1％至約50％的粉狀非融化氫化蓖麻油。第三種必要成分顯著改變了軟膏的性質。具體地說，軟膏變得更滑、更易分散，感覺不太油或不似蠟，當由擠壓管配製藥劑時，能有效地發揮作用。如果不使用這種成分，或這種成分融化了，都無法取得這樣的效果。
所以，本發明的關鍵在於氫化蓖麻油粉末以非融化形式存在。如果它融化了，就不能取得本發明所希望得到的乳脂和潤滑性。氫化蓖麻油本身是已知的，並且可用各種途徑獲得，例如購自Henkel公司。Henkel公司的氫化蓖麻油商品名為CUTINAHR NF，是一種自由流動的淺黃色細粉末。它的酸值少於3，皂化值180，碘值5.0，羥基值160，熔點85℃-88℃。至於其他技術數據、性質及應用，可參見Henkel公司1999年7月的技術數據書，本文將其複印件及信息公開說明書一起提交。
如前所述，組合物的製備方式同樣非常重要。製備溫度必須比氫化蓖麻油的熔點低，而且必須經高剪切混合分散而製成。出人意外的是，當在此條件下製備時，在親油脂類基體中形成一種基質，結果得到一種半固體結構，其比簡單地將氫化蓖麻油熔化為諸如唇膏等一般脂類所製成的化合物製劑更滑而且更易分散。低溫過程有幾個優點。暴露於高溫下可能會使一些成分降解，如活性藥物成分或防腐劑，低溫就可以避免這一缺點。在形成半固體結構之前，低溫下把對溫度敏感的成分加入產物中。蔬菜油特別是不飽和油暴露於高溫下，可加速降解和氧化反應，因此需要加入抗氧化劑。採用低溫過程可以節省加熱和冷卻裝置費用。而且低溫過程也可減少製造時間。在各種攪拌裝置中都可實現高剪切混合操作，但特別適用的一種裝置是高速分散型攪拌機。另一種適合的裝置是轉定子型乳化攪拌機。另一種獲得滿意結果的是高壓型乳化攪拌機。高剪切混合指通過以高剪切力旋轉在每單位質量高功率下發生的混合。它用於與較常見的一般形式攪拌裝置，如行星式或錨式攪拌機區別開來。
組合物還可含有其他成分。它們包括粘度改進劑、溶劑、表面活性劑、防腐劑、香料、防水劑與皮膚屏障劑等。
本發明配方中所用的合適的粘度調節劑(即增稠劑和降粘劑)包括但不限於，矽、微晶蠟、蜂蠟、石蠟和棕櫚酸鯨臘酯。另外，本發明也可使用這些粘度調節劑的合適組合或混合物。
本發明配方中所用的合適的溶劑包括但不限於，水、乙醇、丁二醇、異山梨醇二甲酯、丙二醇、異丙醇、異戊二醇、丙三醇、乙氧基二甘醇、PharmasolveTM、Carbowax(聚乙二醇)200、Carbowax 400、Carbowax 600以及Carbowax 800。另外，本發明也可使用這些溶劑的組合或混合物。
本發明配方中所用的合適的表面活性劑包括但不限於，非離子表面活性劑，如表面活性劑190(聚二甲基矽氧烷共聚多元醇)、聚山梨酸酯20(Tween20)、聚山梨酸酯40(Tween 40)、聚山梨酸酯60(Tween 60)、聚山梨酸酯80(Tween 80)、月桂醯胺DEA、椰子醯胺DEA與椰子醯胺MEA，兩性表面活性劑，如油基甜菜鹼與椰子醯胺丙基甜菜鹼(Velvetex BK-35)，以及陽離子表面活性劑，如磷脂PTC(椰子醯胺丙基磷脂醯PG-二甲基氯化銨)。本發明也可使用這些表面活性劑的合適組合或混合物。
本發明配方中所用的合適的防腐劑包括但不限於，殺菌劑，如GermabenII(由ICI公司製造；丙二醇、二唑烷基脲、對羥基苯甲酸甲酯和對羥基苯甲酸丙酯)、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、咪唑烷基脲、苯甲醇、山梨酸、苯甲酸、苯甲酸鈉、二氯苯甲醇與甲醛，以及物理穩定劑與抗氧化劑，如α-生育酚(維生素E)、抗壞血酸鈉/抗壞血酸、棕櫚酸抗壞血酸酯與鎵酸丙酯。另外，本發明的配方中也可使用這些防腐劑的組合或混合物。
本發明配方中所用的合適的溼潤劑包括但不限於，乳酸和其他羥基酸及其鹽、丙三醇、丙二醇、丁二醇、吡咯烷酮羧酸鈉(PCA鈉)、Carbowax 200、Carbowax 400和Carbowax 800。本發明配方中所用的合適的軟化劑包括但不限於，PPG-15硬脂醚、羊毛脂醇、羊毛脂、羊毛脂衍生物、膽固醇、礦脂、新戊酸異硬脂酸酯、硬脂酸油酯、礦物油、硬脂酸異鯨蠟酯、Ceraphyl 424(荳蔻酸荳蔻酯)、辛基十二烷醇、聚二甲基矽氧烷(Dow Corning 200-100cps)、聚苯基三甲基矽氧烷(Dow Corning 556)、Dow Corning 1401(聚環甲基矽氧烷和聚二甲基矽氧醇、聚環甲基矽氧烷(Dow Corning 344)以及Miglyol 840(由Huls公司製造；丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯)。另外，本發明也可使用這些溼潤劑和軟化劑中任一合適的組合或混合物。
本發明的配方可採用合適的香料和著色劑，如FDC Red No.40和FDC Yellow No.5。適合用於局部給藥用產品的香料和著色劑的其他例子已為本領域人員所知。
合適的防水劑和皮膚屏障劑包括但不限於，硬脂酸氫氧化鋁/鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋁、硬脂酸鎂、聚二甲基矽氧烷及聚四氟乙烯(PTFE)化合物。
本發明配方中所用的其他合適的添加劑和助劑包括但不限於，研磨劑、吸收劑、防結劑、消泡劑、抗靜電劑、收斂劑(例如金縷梅(witch hazel)、醇與草藥提取液如甘菊提取液)、粘合劑/賦形劑、緩衝劑、螯合劑(例如維爾烯乙二胺四乙酸(Versene EDTA))、膜形成劑、調節劑、乳濁劑及防護劑。這些成分各自的例子以及局部產品製劑中其他合適的成分的例子可參見化妝品洗滌用品與日用香精香料協會(CTFA)的出版物。例如，CTFA化妝品成分手冊，第二版，John A.Wenninger和G.N.McEwen，Jr.(CTFA，1992)。
利用本發明非融化形式的氫化蓖麻油系統的優點，下面給出各種配方的實施例，其均具有流變學性質。
以下提供的實施例只用於進一步說明本發明，但對本發明沒有任何限制作用。製備一種無水親油性藥用上的外用軟膏，其由一脂質和一磨成粉末的氫化蓖麻油(例如Henkel公司的CUTINAHR)組成，該氫化蓖麻油可用作藥用活性物的載體。
在低於氫化蓖麻油熔點的溫度下特別是在42℃以下，使磨成粉末的氫化蓖麻油分散在脂質中，製成軟膏。當氫化蓖麻油細顆粒經高剪切混合而分散時，在脂質中形成一種半固體結構。
這種軟膏的質地與將氫化蓖麻油熔化在脂質中所製成的軟膏相比，更柔軟，更順滑，也更易分散，後者的結構通過氫化蓖麻油冷卻後結晶而形成。
所用的脂質是蔬菜油(蓖麻油)，但也可用脂肪酸、甘油酯、酯或其混合物。
實施例1百分比(重量/重量)蓖麻油 90.0氫化蓖麻油(CUTINAHR) 10.0在高剪切攪拌機中邊攪拌邊在蓖麻油中加入氫化蓖麻油，攪拌至形成半固體。要注意測試優雅性。具體地說，通過觸摸或目測檢查製劑，得到一種可在皮膚上分散的順滑乳脂狀構造。
實施例2按以下配方配製一種傷口清創劑。
百分比(重量/重量)蓖麻油 68.8氫化蓖麻油 10.0秘魯香油 8.70硬脂酸氫氧化鋁/鎂2.00胰蛋白 0.018紅花油 適量，配至100％在製備實施例2的組合物(一種酶解傷口清創劑)中，使硬脂酸氫氧化鋁/鎂分散在蓖麻油中。然後，在高剪切攪拌機中邊攪拌邊加入氫化蓖麻油。具體地說，採用Lee Tri-Mix渦輪式剪切攪拌機。連續攪拌直至形成半固體。再使其餘的成分與半固體攪拌，直至攪拌均勻。
從以上數據可知，本發明可實現其全部目的。
權利要求
1.一種外用軟膏藥物組合物，其特徵在於所述組合物包含一親油基體，其選自蔬菜油、脂肪酸、甘油酯及其組合；一少量但藥學上有效量的局部活性藥物；一分散在該外用軟膏藥物組合物中佔組合物總重約1％至50％的粉狀非融化氫化蓖麻油。
2.如權利要求1所述的外用軟膏藥物組合物，其特徵在於所述分散在外用軟膏藥物組合物中的粉狀非融化氫化蓖麻油的量佔該組合物總重約1％至約25％。
3.如權利要求1所述的外用軟膏藥物組合物，其特徵在於所述分散在外用軟膏藥物組合物中的粉狀非融化氫化蓖麻油的量佔該組合物總重約1％至約15％。
4.如權利要求1所述的外用軟膏藥物組合物，其特徵在於所述的親油基體選自向日葵油、紅花油、蓖麻油、菜籽油、玉米油、秘魯香油、大豆油、脂肪酸、脂肪酸酯、較高的醇及甘油酯。
5.如權利要求1所述的組合物，其特徵在於所述的局部活性藥物選自痤瘡活性物、止痛劑、麻醉劑、肛門直腸藥劑、抗組胺劑、消炎藥、抗生素、抗真菌藥物、抗病毒藥物、殺菌劑、滅疥癬藥、抗蝨劑、抗腫瘤藥、止汗藥、止癢劑、抗散發藥物、抗皮脂漏劑、生物活性蛋白及肽、燒傷活性物、燒灼藥劑、除斑劑、尿布疹藥劑、酶、生發活性物、去角質劑、口腔潰瘍活性物、唇皰疹活性物、牙科用活性物、唾液活性物、光敏活性物、護膚劑/屏障劑、類固醇、曬傷活性物、防曬劑、疣突活性物、傷口敷料和維生素A、維生素甲酸及維生素甲酸衍生物。
6.一種外用軟膏藥物組合物的製備方法，其特徵在於所述方法包括使一親油基體與少量但藥學上有效量的局部活性藥物以及粉狀非融化氫化蓖麻油混合，所述親油基體選自蔬菜油、脂肪酸、甘油酯及其組合，所述的粉狀非融化氫化蓖麻油佔組合物總重約1％至50％；所述的混合在低於粉末狀氫化蓖麻油熔點的溫度下在高剪切攪拌機中進行。
全文摘要
一種外用軟膏藥物組合物，其使用一親油基體、一藥用活性物以及一分散在基體中佔組合物總重約1％至約 50％的粉狀非融化氫化蓖麻油。使用粉狀非融化氫化蓖麻油的結果是令人意外的達到藥用優雅性，與融化氫化蓖麻油製成的軟膏相比，在質地上感覺更滑，並且更容易分散。
文檔編號A61K9/06GK1610563SQ02822104
公開日2005年4月27日 申請日期2002年7月29日 優先權日2001年9月4日
發明者D·P·瓊斯, D·W·赫布森, P·P·杜克 申請人:海爾斯波因特有限公司