合成n-取代醯胺衍生物的方法

2023-10-29 03:44:22 2

專利名稱：：合成n-取代醯胺衍生物的方法
技術領域：
：本發明涉及醫藥領域內應用的，特別是預防和治療肝臟疾病有用的新型N-取代的醯胺衍生物及其製備方法。由於病毒、乙醇、營養不良、肝循環障礙等種種原因可使肝臟受到急性或慢性損傷，引起脂肪肝、黃疸、肝硬變等肝臟疾病。最近報導了慢肝靈Malotilate等治療這些肝疾病的藥物。但到目前為止包括食物療法等的對症治療，及類固醇劑，免疫賦活劑等藥物療法在內還沒見到有效的治療方法及治療藥物。本發明的目的在於克服上述現有技術的不足提供一種對上述的肝疾患，特別是對遷延性或慢性肝炎治療用的新藥及其製備方法，以避免類固醇藥物，免疫賦活劑等藥物療法存在的嚴重的副作用。本發明者為解決上述問題，開發了治療肝疾病的藥物，合成了多種N-取代的醯胺衍生物並研究了它們的效果。結果表明，在實驗肝損傷模型上本發明化合物顯示出抑制肝損傷的作用，從而完成了本發明。本發明以下面結構式表示N-取代的醯胺衍生物式中A表示，R1表示氫原子或1-3碳原子的烷基、R2表示碳原子數為1-6個的烷基。本發明中的烷基有直鏈狀和分枝狀。例如有甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、正己基等。本發明有代表性的化合物如下N-(3，4-亞甲二氧基苯甲醯甲基)乙醯胺N-甲基-N-(3，4-亞甲二氧基苯甲醯甲基)乙醯胺N-甲基-N-(3，4-亞甲二氧基苯甲醯甲基)-n-己醯胺N-(3，4-亞甲二氧基苯甲醯甲基)-n-丁醯胺N-(3，4-亞甲二氧基苯甲醯甲基)-n-己醯胺N-甲基-N-(β-羥基-3，4-亞甲二氧基苯乙基)乙醯胺本發明化合物及舉例化合物都可以用下面反應合成。(反應式中R1及R2與前述同義，X及X1表示滷族原子)。即方法1(式Ⅱ)的胺與(式Ⅲ)的醯滷化合物在有機溶媒中反應，得到(式Ⅳ)醯胺化物。本反應中的有機溶媒有氯仿、二氯甲烷等滷代烷和乙醚、二噁烷、四氫呋喃等醚類溶媒。反應溫度是-10℃至溶媒的沸點溫度，最好是0℃至室溫。反應1個小時即完成。此外，在無溶媒或有機溶媒中，在鹼存在下，(式Ⅳ)的醯胺與二滷甲烷反應，得到(式Ⅴ)所示的本發明化合物。在本反應中加入碘化鉀更好。本反應中的二滷甲烷是二氯甲烷、二溴甲烷等。有機溶媒是N，N-二甲基甲醯胺、二甲基亞碸等。反應溫度為室溫至溶媒的沸點溫度。反應時間由原料在矽膠薄層層析上消失的時間決定。方法2(式Ⅵ)的α-滷代苯乙酮化合物與(式Ⅶ)的胺在溶媒中反應，得到(式Ⅷ)的氨基化物。本反應中用的溶媒除甲醇、乙醇等醇類溶媒，乙醚、二噁烷、四氫呋喃等醚系溶媒外，還有丙酮、苯、二氯甲烷、醋酸乙酯、水等。反應溫度為-10℃至溶媒的沸點溫度，最好在0℃至室溫之間。反應瞬時完成，攪拌0.5-2小時更好。此外，用一般的醯化方法可使得到的(式Ⅷ)的氨基化合物生成(式Ⅴ)所示的本發明化合物。通常的醯化方法有在鹼存在下，醋酸酐、丙酸酐，丁酸酐等酸酐作為醯化劑的方法;乙醯氯、丙醯溴、己醯氯等醯的滷化物作為醯化劑的方法;醋酸乙酯、丙酸乙酯、酪丁酸甲酯等作為縮合劑的方法;在縮合劑(二環己基碳化二亞胺，偶氮二羧酸二乙酯)存在下，與醋酸，丙酸、酪酸等羧酸衍生物縮合的方法。在本反應中使用的溶媒有吡啶、N，N-二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、乙醚、苯、甲苯、二氯甲烷、醋酸乙酯、水等。另外，本反應所用的鹼有碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、吡啶、三乙胺等。反應溫度，反應時間等與通常的醯化方法相同。方法3使(式Ⅵ)的α-滷代苯乙酮化合物在溶媒中與六亞甲基四胺反應，形成(式Ⅸ)的季銨鹽。本反應中用的溶媒以氯仿、二氯甲烷等滷代烷為好。其次，(式Ⅸ)的季銨鹽，在甲醇、乙醇等醇類溶媒中用鹽酸等分解季銨鹽後，用與方法2同樣的醯化方法可製成(式Ⅴ)的本發明化合物(R1＝H)。方法4前面提到的(式Ⅴ)的本發明化合物，經用硼氫化鈉還原可得到(式Ⅰ)的的本發明化合物。本反應用的溶媒以甲醇、乙醇等醇類溶媒或乙醚、四氫呋喃等醚類溶媒為好。發明的效果本發明化合物在四氯化碳或D-半乳糖胺誘發的實驗性肝損傷模型上對血清GPT活性有明顯抑制作用。因此，本發明化合物對預防、治療慢性肝炎、肝硬變等肝疾病極為有用。為此目的，本發明化合物可以經口給藥，或經靜注，肌注皮下，皮內等非口服途徑給藥。口服給藥時，可做成片劑、膠囊劑、顆粒劑，丸劑等劑型，這些劑型用已知的方法都可製劑化。例如，在甘露糖醇，玉米澱粉賦型劑中，用羥基丙基纖維素為結合劑可作成顆粒劑。或在賦型劑中用結晶纖維素、乳糖，在崩解劑中用羧甲基纖維素鈉鹽，在結合劑中用聚乙烯吡啶烷酮，在滑潤劑中用硬脂酸鎂都可作成片劑。非口服情況下，可作成注射劑，軟膏等劑型，可用通常的方法製劑化。本發明化合物給病人的投藥量要根據化合物的種類，給藥途徑，病情等有所變動，最好在0.5-10毫克/千克/日的範圍。以下是試驗例試驗例1對四氯化碳誘發的急性肝損傷的作用用ICR系雄性小鼠(6周齡，體重約30克)，每10隻1組供實驗用。實施例1得到的化合物用5%阿拉伯膠溶液懸浮調製成各濃度的被試藥液，以5%阿拉伯膠溶液給藥組做對照。被試藥及5%阿拉伯膠溶液各以10ml/千克劑量口服給藥。18小時後在乙醚麻醉下取血，離心分離後測血清GPT值。對照藥是Malotiate。結果見表1。表1.對四氯化碳誘發的急性肝損傷的作用A＝實施例1得到的化合物B＝Malotilate(慢肝靈)＊＝mean±S.E試驗例2對D-半乳糖胺誘發的急性肝損傷的作用用Wister雄性大鼠(8周齡，體重約200克)，每組6隻，供實驗用。實施例1得到的化合物用5%阿拉伯膠溶液製成各濃度的被試藥液，以5%阿拉伯膠溶液作對照。被試藥、5%阿拉伯膠溶液各以5ml/千克體重經口服給藥。18小時後，用乙醚麻醉動物，取血，離心後測血清GPT值。對照藥物是Malotilate。結果如表2所示。表2.對D－半乳糖胺誘發的急性肝損傷的作用A＝實施例1得到的化合物B＝Malotilate(慢肝靈)＊＝mean±S.E下面舉實施例詳細說明本發明。實施例1N-甲基-N-(3，4-亞甲二氧基苯甲醯甲基)乙醯胺的合成取33克腎上腺素酮鹽酸鹽(0.15mol)懸浮於30ml氯仿中，在氮氣流下冷卻到0-2℃，不斷攪拌，加入2N氫氧化鈉水溶液225ml。再繼續將2N氫氧化鈉水溶液75ml及乙醯氯13.5ml(0.19mol)的氯仿(150ml)溶液，分別以2.5ml及5ml交替滴至反應液中，全部滴入後繼續攪拌30分鐘，再在室溫攪拌1小時。除去氯仿層，在水層中加入4N鹽酸75ml至PH為2，加入硫酸銨到飽和，過濾析出物，水洗，乾燥後，用水重結晶，得到27.63克N-乙醯腎上腺素酮。m.p.175-176℃。其次，在無水碳酸鉀98克(0.7mol)中加入150mlN，N-二甲基甲醯胺及335ml二氯甲烷，在氮氣下加熱回流，攪拌滴入22.32克(0.1mol)上面製得的N-乙醯腎上腺素酮的N，N-二甲基甲醯胺150ml溶液，用矽膠薄層層析檢查，待原料點消失，回流放置一夜，過濾除去不溶物，濾液減壓濃縮，殘渣用二氯甲烷溶解，用飽和食鹽水、0.25%氫氧化鈉水溶液、飽和食鹽水順次洗淨後乾燥。去除溶媒，殘渣上矽膠柱層析(展開溶媒二氯甲烷∶異丙醇＝100∶1)。合併每點的成份後濃縮，殘渣以95%乙醇∶水＝1∶1.5重結晶，得到14.24克的標題化合物。m.p.99-100℃NMR(CDCl3)δ(ppm);2.04，2.24(2s，3H)，3.05，3.16(2s，3H)，4.76，4.86(2s，2H)，6.16，6.18(2s，2H)，6.92-7.76(m，3H)MS(m/e);235(M+)，44(base)用與實施例1相同的方法，得到N-甲基-N-(3，4-亞甲二氧基苯甲醯甲基)-n-己醯胺。m.p.69-70℃NMR(CDCl3)δ(ppm);0.94(t，3H)，1.34(m，4H)，1.70(m，2H)，2.40(m，2H)，3.04，3.14(2s，3H)，4.76，4.82(2s，2H)，6.14(s，2H)，6.94(m，1H)，7.64(m，2H)MS(m/e);291(M+)，44(base)實施例2N-甲基-N-(3，4-亞甲二氧基苯甲醯甲基)乙醯胺的合成65.6克(0.27mol)的α-溴代-3，4-亞甲二氧基苯乙酮溶於530ml乙醇中，在5℃滴入40%的甲胺水溶液160ml。然後，加入85.3克吡啶(1.08mol)，在5℃滴入82.6克(0.81mol)醋酸酐，然後徐徐回至室溫並放置一夜。除去乙醇，殘渣中加入冰水，用二氯甲烷抽提。二氯甲烷層經水洗、乾燥、濃縮，得到粘稠的油狀物經矽膠柱層析(展開溶劑醋酸乙酯)，得到27.0克標題化合物。m.p.99-101℃(用n-己烷-醋酸乙酯重結晶)實施例3N-(3，4-亞甲二氧基苯甲醯甲基)乙醯胺的合成7.01克六亞甲基四胺(0.05mol)溶於80ml氯仿中，冰浴，滴入12.16克(0.05mol)的α-溴代-3，4-亞甲二氧基苯乙酮的氯仿(70ml)溶液，析出白色固體。放置24小時後，過濾析出固體，以氯仿洗淨，得到18.46克季銨鹽。m.p.159-159.5℃(分解)將上述的銨鹽徐徐加到乙醇150ml和濃鹽酸15ml的混合液中，45-50℃攪拌10分鐘時析出顆粒狀固體。放置一夜後，過濾析出固體並以乙醇洗淨，得到伯銨鹽17克。將上述的伯銨鹽3.5克(相當於0.01mol)溶於水中，5℃冷卻，加入10ml(0.1mol)醋酸酐，徐徐加入無水碳酸氫鈉20克(0.24mol)，在室溫攪拌3小時。過濾析出固體，以二氯甲烷抽取濾液。過濾的固體和抽提液合併，用4N鹽酸，5%碳酸氫鈉水溶液，飽和食鹽水順次洗淨後，乾燥。去掉溶媒，所得到的固體用50%乙醇重結晶，得到1.6克標題化合物。m.p.152-153.5℃NMR(CDCl3)δ(ppm);2.14(s，3H)，4.72，4.78(2s，2H)，6.16(S，2H)，6.62(br，1H)，6.97-7.70(m，3H)MS(m/e);221(M+)，149(base)根據與實施例3相同的方法得到下面的化合物N-(3，4-亞甲二氧基苯甲醯甲基)-n-丁醯胺m.p.107-108℃(乙醇-水重結晶)NMR(CDCl3)δ(ppm);1.01(t，3H)，1.77(m，2H)，2.32，2.34(2t，2H)，4.74，4.78(2s，2H)，6.16(S，2H)，6.62(br，1H)，6.98-7.70(m，3H)MS(m/e);249(M+)，149(base)N-(3，4-亞甲二氧基苯甲醯甲基)-n-丙醯胺mp110.5-112℃(乙醇-水重結晶)NMR(CDCl3)δ(ppm);0.93(t，3H)，1.38(m，4H)，1.70(m，2H)，2.35(t，2H)，4.76(d，2H)，6.16(s，2H)，6.62(br，1H)，6.98-7.70(m，3H)MS(m/e);277(M+)，149(base)實施例4N-(β-羥基-3，4-亞甲二氧基苯乙基)-N-甲基乙醯胺的合成N-甲基-N-(3，4-亞甲二氧基苯甲醯甲基)乙醯胺0.47克(0.002mol)溶於20ml乙醇中，冰浴，徐徐加入硼氫化鈉0.227克(0.006mol)，攪拌1.5小時。濾去不溶物，濾液濃縮，殘渣溶於水中，加食鹽到飽和，以二氯甲烷抽提。抽提液用飽和食鹽水洗淨後，乾燥，濃縮後得到的固體以醋酸乙酯重結晶，得到0.41克標題化合物。m.p.111-112℃NMR(CDCl3)δ(ppm);2.16(s，3H)，2.98(s，3H)，3.66(m，3H)，4.94(q，1H)，6.04(s，2H)，6.90(s，2H)，6.98(s，1H)MS(m/e);237(M+)，44(base)權利要求1.一種合成以下面結構式表示的N-取代醯胺衍生物的方法，其中A表示基，R1表示氫原子或1-3個碳原子的烷基，R2表示1-6個碳原子的烷基，該方法包括a.胺化合物(式Ⅱ)與烯滷化合物(式Ⅲ)在有機溶媒中反應製得醯胺衍生物(式Ⅳ)，其反應溫度為-10℃至溶媒的沸點溫度；b.在無溶媒或有機溶媒中，在鹼性條件下，醯胺衍生物(式Ⅳ)與二滷甲烷反應製得醯胺衍生物(式Ⅴ)，其反應溫度為室溫至溶媒的沸點溫度；c.醯胺衍生物(式Ⅴ)在反應溶媒中經硼氫化鈉還原生成羥基烯胺化合物(式Ⅹ)。2.按權利要求1所述的方法，其特徵在於胺化合物(式Ⅱ)與烯滷化合物(式Ⅲ)反應所用的有機溶媒包括氯仿、滷代烷、乙醚、二噁烷、四氫呋喃。3.按權利要求1所述的方法，其特徵在於胺化合物(式Ⅱ)與烯滷化合物(式Ⅲ)的反應溫度為0℃至室溫。4.按權利要求1所述的方法，其特徵在於醯胺衍生物(式Ⅳ)與二滷甲烷反應所用的有機溶媒包括N，N-二甲基甲醯胺和二甲基亞碸。5.按權利要求1所述的方法，其特徵在於醯胺衍生物(式Ⅳ)與二滷甲烷反應中加入碘化鉀。6.一種合成如權利要求1所述的N-取代醯胺衍生物的方法，其特徵在於a.α-滷代苯乙酮化合物(式Ⅵ)與胺化合物(式Ⅶ)在溶媒中反應製得氨基衍生物(式Ⅷ)，其反應溫度為-10℃至溶媒的沸點溫度;b.在反應溶媒中醯化該氨基衍生物(式Ⅷ)製得醯胺衍生物(式Ⅴ);c.得到的醯胺衍生物(式Ⅴ)在反應溶媒中經硼氫化鈉還原生成羥基烯胺化合物(式Ⅹ)。7.按權利要求6所述的方法，其特徵在於α-滷代苯乙酮化合物(式Ⅵ)與胺化合物(式Ⅶ)反應所用的溶媒包括醇類、乙醚、二噁烷、四氫呋喃、丙酮、苯、二氯甲烷、醋酸乙酯和水。8.按權利要求6所述的方法，其特徵在於α-滷代苯乙酮化合物(式Ⅵ)與胺化合物(式Ⅶ)反應的溫度為0℃至室溫。9.按權利要求6所述的方法，其特徵在於氨基衍生物(式Ⅷ)與醯胺衍生物(式Ⅴ)反應所用的溶媒包括吡啶、N，N-二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、乙醚、苯、甲苯、二氯甲烷、醋酸乙酯和水。10.按權利要求6所述的方法，其特徵在於氨基衍生物(式Ⅷ)與醯胺衍生物(式Ⅴ)反應時所用的鹼為從碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、吡啶和三乙胺中選出的鹼。11.一種合成如權利要求1所述的N-取代醯胺衍生物的方法，其特徵在於a.α-滷代苯乙酮(式Ⅵ)在溶媒中與六亞甲基四胺反應生成季銨鹽(式Ⅸ);b.在醇類溶媒中用酸分解季銨鹽(式Ⅸ)再進行醯化處理製得R1＝H的本發明的醯胺衍生物(式Ⅴ);c.所述的醯胺衍生物(式Ⅴ)在反應溶媒中經硼氫化鈉還原生成羥基烯胺化合物(式Ⅹ)。全文摘要本發明披露了合成以下面結構式表示的N-取代醯胺衍生物的方法，文檔編號C07D319/16GK1052855SQ8910969公開日1991年7月10日申請日期1989年12月28日優先權日1989年12月28日發明者劉耕陶,黃量,饒爾昌,周瑾,李燕,畑山勝量,佐野達彥,吉川賢成,樋口昭平,新井嚴申請人:中國醫學科學院藥物研究所,日本大正製藥株式會社