一種用作殺菌劑的含有香芹酚和麝香草酚的組合物的製作方法

2023-09-22 08:57:35 4

專利名稱：一種用作殺菌劑的含有香芹酚和麝香草酚的組合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及含有天然物質香芹酚和麝香草酚的組合物。該組合物對密螺旋體屬具有協同殺菌功效，其中的密螺旋體屬會引起嚴重的黏膜出血疾病，例如豬痢疾和嚴重的有蹄動物尤其是偶蹄動物如反芻動物感染性蹄疾病。該組合物適合通過食物或飲用水或獸用頓服藥浴給予動物。
由密螺旋體屬引起的疾病在動物家畜中是常見的。例如，厭氧螺旋體舌骨痢疾密螺旋體(Treponema hyodysenteriae)被認為是豬痢疾(SD)主要病因。參見例如D.L.Harris和R.J.Lysons(1992)，豬痢疾，豬疾病，第7版，Iowa州立大學出版社，Ames，Iowa，美國。SD是一種嚴重的黏膜出血性腹瀉。真正感染SD的豬通常只消耗很少量的飼料，引起生長的明顯下降和可觀的經濟損失。在Top Agrar(1998)第4卷第52頁中的報導指出，在德國三分之一的小豬群和多達一半以上的生長豬群可能呈密螺旋體屬陽性。所以應當作大量的努力來防止這種疾病的傳播。人們也都知道密螺旋體屬會引起嚴重的有蹄動物尤其是偶蹄動物如反芻動物感染性蹄疾病。
而且，在WO 97/01348中公開了一種含有以香芹酚和麝香草酚的草藥精油作為其主要成分和藥學上可接受的載體的藥物組合物。在該精油中香芹酚和麝香草酚的總量至少為55％，優選70％(按精油重量計)，並且香芹酚與麝香草酚的比率至少為10。該藥用組合物能夠用於預防和治療家禽的球蟲病。
現已報導廣譜抗生素如鏈黴素、桿菌肽、新黴素、泰洛星、慶大黴素、金黴素、維吉黴素和林可黴素在SD的治療中都有效。當該疾病是地方性的，通常把預防藥劑加入動物飼料中。但是似乎抗生素變得越來越低效，並且在1997年，Top Agrar(1998)第4卷第52頁中報導密螺旋體屬對泰洛星的耐藥性比率為99％，對林可黴素的耐藥性比率為92％，對硫姆林的耐藥性比率為48％。
但是，近年來在關於化學的和抗菌生長促進劑的使用上存在激烈的爭論，並且在許多國家中正在考慮禁用這種類型的飼料添加劑。因此，迫切需要為農業開發具有可靠和通常可接受的實施而且不具藥物性質的物質。
本發明的一個目的就是提供作為活性劑的天然物質，它們適合於通過食物、飲用水或獸用頓服藥浴對動物給藥來治療、預防或緩解由密螺旋體引起的疾病。本發明的另一個目的是降低對生長的負面影響。
根據本發明，已經發現一種含有5ppm到90％(按乾重計)天然物質香芹酚和5ppm到80％(按乾重計)的麝香草酚，而且香芹酚與麝香草酚的重量比為1∶5到10∶1，優選在2∶3到4∶1的組合物，顯示有抗密螺旋體屬的協同作用，並且由此減少了這些細菌對動物健康和生長的副作用。在本文中「天然物質」的表述可以理解為由天然產生的化合物組成，並且其可從天然產物或通過合成獲得的物質。該組合物通常以含有佔包括營養物質在內的食物組合物的乾重或飲用水重量的5-2000ppm、優選20-600ppm的香芹酚和麝香草酚的食物組合物或飲用水給藥。該組合物也可以佔獸用頓服藥浴重量的0.2-30％的含量來提供，從而治療有蹄動物尤其是偶蹄動物如反芻動物的蹄。本發明也包括預混物和食物添加劑，它們可以用於製備食物組合物和飲用水補充劑以及獸用頓服藥浴補充劑。
該組合物和食物組合物也可以含有其它能夠改善健康和促進生長的天然物質。在食物組合物中，這些物質一般以0.1到30ppm的(按乾重計)含量存在。這類物質及它們的含量的例子是1-5ppm愈創木酚、1-5ppm丁子香酚、0.1-2ppm辣椒鹼和1-20mg鞣酸。食物組合物中的其它適當成分是天然物質的食用香料。它們通常以食物組合物乾重的0.2-50ppm的含量存在。適當食用香料及它們的含量的例子是0.05-0.5ppm甲氧甲酚、0.1-5mg茴香腦、0.1-2ppm十-、十一-和/或十二內酯、0.1-2ppm喹啉(quinoleine)、0.1-2ppm紫羅酮和/或鳶尾酮、0.05-1ppm姜醇、0.05-2ppm胡椒鹼、0.05-1ppm亞丙基2-苯並[c]呋喃酮和/或亞丁基2-苯並[c]呋喃酮以及0.1-5ppm水楊酸戊酯和/或水楊酸苄酯。
通常可以通過製備活性化合物香芹酚和麝香草酚以及其它適當的添加劑的預混物把活性成分摻入食物組合物。這種預混物可以含有1-10％(按乾重計)的香芹酚和麝香草酚、0-40％(按乾重計)促進生長添加劑、食用香料和改善健康的添加劑以及50-99％(按重量計)的吸收支持物。該支持物例如可以含有40-50％(按重量計)的木纖維、8-10％(按重量計)的硬脂精、4-5％(按重量計)的薑黃粉、4-5％(按重量計)的迷迭香粉、22-28％(按重量計)的石灰石、1-3％(按重量計)的膠如阿拉伯膠、5-50％(按重量計)的糖和/或澱粉和5-15％(按重量計)的水。
在製備含有0.2-5％(按重量計)預混物的食物組合物添加劑過程中，可以把預混物與常用的飼料組份如維生素、酶、礦物鹽、谷粉、含蛋白的組份、含碳水化合物的組份、小麥粗粉和/或糠混合。最後把食物組合物添加劑以這樣的量即使飼料含有5-2000ppm、優選20-600ppm的活性混合物加入到食物組合物中。該食物組合物添加劑一般佔食物組合物的0.3-3.5％(按重量計)。
根據本發明，食物組合物通常含有佔飼料乾重的下列組份a)0-80％、優選10-70％(按重量計)穀類，b)0-30％、優選1-12％(按重量計)脂肪，c)0-85％、優選10-50％(按重量計)非穀類類型的含蛋白營養物和d)1-500ppm、優選10-100ppm的該混合物。a)-d)總量優選至少為80％(按重量計)。
當製備該食物組合物時，可以把該食物組合物添加劑與幹組份混合，所述幹組份由穀類如磨成粉或碾碎的小麥、燕麥、大麥、玉米和水稻；以菜籽、大豆和向日葵為主的植物蛋白飼料；動物蛋白飼料如血粉、肉、骨粉和魚粉；糖蜜和；奶產品如各種奶粉和乳清粉組成。混合所有的乾性添加劑後，加入液體組份和加熱後變成液體的組份。液體組份可由脂質如脂肪、例如任選加熱液化的動物脂肪和植物脂肪和/或羧酸如脂肪酸組成。充分混合後，按照組分研磨的程度得到粉狀或顆粒狀的密度。為了防止儲藏過程中的分離，應當優選把水加入動物飼料中，然後使其經歷常規的制粒、膨脹或壓制加工。乾燥除去任何多餘的水份。如果需要的話，也可以把所得到的顆粒狀動物飼料粉碎成粒度較小的顆粒。
飲用水補充劑可以含有2-90％(按乾重計)、優選10-50％(按乾重計)的香芹酚和麝香草酚。除了香芹酚和麝香草酚外，該補充劑還含有10-98％(按乾重計)的大量的其它組份。常用的組份是礦物鹽、維生素、促進健康和生長的天然物質、食用香料、水溶性或可水分散載體，如糖、奶粉、奶副產品和纖維素衍生物，分散劑和穩定劑，如水溶性或可水分散的聚合物。促進健康和生長的天然物質的適當例子已在上文中進行了描述。當製備飲用水時，一般把補充劑以能夠使天然物質達到5-2000ppm、優選20-600ppm濃度的量加入水中。
獸用頓服藥浴補充劑可以含有30-98％(按乾重計)的香芹酚和麝香草酚和2-70％(按重量計)的礦物鹽、水溶性或可水分散的載體、分散劑和/或穩定劑，如水溶性或可水分散的聚合物。
在本發明的範圍內，也有可能製備食物組合物的懸浮液。如果製備用於立即食用的飼料，這是非常方便的。
現在通過下列實施例進一步詳細說明本發明。
實施例1在體外測定本發明組合物對無害密螺旋體(Treponema innocens)和舌骨痢疾密螺旋體的抗菌活性。在該試驗中，適用下列有機物、培養基、培養條件和評估方法。有機體無害密螺旋體ATTC 29796舌骨痢疾密螺旋體ATCC 31212生長培養基酪蛋白-腖豆粉-腖瓊脂USP(Caso-Agar，Merch第5458號)+5％羊血培養條件在37℃厭氧孵育4-6天評估方法瓊脂稀釋試驗(按照DIN 58940，teil 6)用向其中加入了10％(按重量計)香芹酚和/或麝香草酚的聚丙二醇溶液的生長培養基來製備瓊脂平皿。
製備每種有機體濃度為10.9cfu/ml的細胞懸浮液。然後用多點孵育器以1μl對大約0.5cm2的最終表面的量把單一懸浮液分布在瓊脂表面。各種濃度的香芹酚和/或麝香草酚孵育兩個平行平皿，並且在每個平皿上各採用兩種有機物的三個孵育點。孵育期後，觀察有機體的生長。如果沒有觀察到生長，下一個試驗把香芹酚和/或麝香草酚的濃度減半。記錄導致細菌生長總抑制的香芹酚和/或麝香草酚的最小濃度，將其作為活性組份或化合物的MIC值(最小抑制濃度)。得到下列試驗結果。
表1.最小抑制濃度試驗編號 活性化合物MIC值，ppm無害密螺旋體 舌骨痢疾密螺旋體1 麝香草酚 625 6252 香芹酚 313 3133 2/3麝香草酚156 1561/3香芹酚4 1/2麝香草酚156 1561/2香芹酚5 1/3麝香草酚＜78 ＜782/3香芹酚從結果中顯示本發明組合物對受試有機體具有協同抗菌作用。
實施例2為了測定本發明混合物降低密螺旋體屬出現的效率，用生長豬(25kg到100kg)進行了一些試驗，該豬飼餵含下列組份的商用飼料。粗蛋白質，％24.0粗脂肪，％ 6.0粗纖維，％ 3.5粗灰，％ 5.0賴氨酸，％1.35MJDE，kg 14.3通過把適當量的小麥、羽扇豆仁、低芥酸菜子粉、稻糠(ricepollare)、肉粉、血粉和動物脂混合配制飼料。向試驗組所給的飼料中加入100ppm含有67ppm香芹酚和33ppm麝香草酚的混合物。
在生長期中，監控動物糞便中密螺旋體的出現情況，並記錄痢疾的發作。得到下列結果。
表2.豬痢疾和糞便中密螺旋體的出現所監控的動物編號 糞便中密螺旋體的出現 豬痢疾的發作對照組23 8 1試驗組10 0 0這些結果清楚地表明，與陰性對照組相比，當本發明混合物加入飼料中時，密螺旋體的出現率低很多。
實施例3下列試驗的目的是調查本發明組合物增加動物生長和抑制密螺旋體生長的作用。把兩圈中40頭雄性豬分配到各治療組中。在46日齡時分別稱量豬，再給予試驗飼料。該試驗持續42天。試驗的所有飼料都含有下列基本組份。粗蛋白質，％24.4粗脂肪，％ 6.3粗纖維，％ 3.5粗灰，％5.3賴氨酸，％ 1.35MJDE，kg14.5通過把適當量的小麥、羽扇豆仁、低芥酸菜子粉、稻糠、肉粉、血粉和動物脂混合配製該組合物。
在對照試驗A中，向基本組合物中加入100ppm的奧喹多司和25ppm的硫姆林，而在按照本發明的試驗I和II中，飼料含有100ppm和200ppm的實施例2中所公開的香芹酚和麝香草酚混合物。在對照試驗B中，飼料由基本組合物組成。得到下列結果。
表3.對46到67日齡之間的豬的表現的影響試驗 A B III起始體重(kg)15.3 15.2 15.3 15.2最終體重(kg)28.6 27.0 26.9 27.2每日增重(g) 666 588 578 595飼料攝入量(g/d) 1100 1000 933 971飼料增重1.65 1.70 1.61 1.63表4.對67到88日齡之間的豬的表現的影響試驗 ABI II最終體重(kg) 42.8 41.9 40.8 41.2每日增重(g) 665 695 655 671飼料攝入量(kg/d) 1.38 1.42 1.32 1.37飼料增重 2.04 2.05 2.02 2.05從這些結果中我們能夠清楚地看到，本發明混合物的加入增加了生長，尤其是在46到67天的年齡期間。
通過飼餵四組、每組5頭豬以對照試驗A和B所用飲食以及試驗I和II中所用飲食來調查含有本發明活性混合物的飲食的作用及糞便中密螺旋體的出現。在飼餵豬第4、8和16天後，就密螺旋體的出現檢查每隻豬的糞便。得到下列結果。
表5.糞便中密螺旋體的出現率含有密螺旋體的樣本時間，天 對照組A 對照組B 試驗I試驗II4 1 3 448 3 3 0016 0 0 00從結果可見，顯然8天後，飼餵本發明飲食的豬在其糞便中沒有密螺旋體，而飼餵對照組A和B中飲食的豬需要16天的治療。
權利要求
1.一種組合物，其特徵在於它含有5ppm到90％按乾重計的天然物質香芹酚和5ppm到80％按乾重計的天然物質麝香草酚，香芹酚與麝香草酚的重量比為1∶5到10∶1。
2.一種組合物，其特徵在於重量比為2∶3到4∶1。
3.權利要求1或2所述的食物組合物，其特徵在於它含有佔食物組合物乾重的5-2000ppm、優選20-600ppm的香芹酚和麝香草酚。
4.權利要求3所述的食物組合物，其特徵在於該食物組合物含有0.1-30ppm按乾重計的選自下述的天然物質愈創木酚、丁子香酚、辣椒鹼和鞣酸，它們能夠促進健康和加速生長；和/或含有0.2-50ppm按乾重計的選自下述的天然物質甲氧甲酚、茴香腦、十-、十一-和/或十二內酯、喹啉、紫羅酮和/或鳶尾酮、姜醇、胡椒鹼、亞丙基2-苯並[c]呋喃酮和/或亞丁基2-苯並[c]呋喃酮、水楊酸戊酯和/或水楊酸苄酯。
5.權利要求4所述的食物組合物，其特徵在於它含有a)10-70％按重量計的穀類，b)1-12％按重量計的飼料脂肪，和c)10-50％按重量計的非穀類含蛋白營養物。
6.權利要求1或2所述的預混物，其特徵在於它含有1-10％按乾重計的香芹酚和麝香草酚、0-40％按乾重計的生長促進添加劑、健康改善添加劑和食用香料以及50-99％按乾重計的吸收支持物。
7.一種食物添加劑，其特徵在於它含有0.2-5％按乾重計的權利要求6中所述的預混物、80-99％按乾重計的維生素、酶、礦物鹽、谷粉、蛋白組份、碳水化合物組份、麥粗粉和/或糠。
8.權利要求1或2所述的飲用水補充劑，其特徵在於它含有2-90％按乾重計的香芹酚和麝香草酚。
9.權利要求1或2所述的獸用頓服藥浴補充劑，其特徵在於它含有30-98％按乾重計的香芹酚和麝香草酚。
10.權利要求1或2中所述的組合物作為殺菌劑的用途。
11.權利要求1-8中任一項所述的用作藥劑的組合物。
12.權利要求11所述的組合物，其中藥劑可用於抵抗豬痢疾。
13.權利要求11所述的組合物，其中該藥劑可以用於獸用頓服藥浴治療有蹄動物的蹄。
全文摘要
本發明涉及一種含有天然物質香芹酚和麝香草酚的組合物。香芹酚的含量為5ppm到90%(按乾重計),麝香草酚的含量為5ppm到80%(按乾重計),香芹酚與麝香草酚的重量比是1∶5到10∶1。該組合物對密螺旋體屬具有協同殺菌功效,其中的密螺旋體屬可以引起嚴重的黏膜出血疾病,例如豬痢疾和嚴重的有蹄動物尤其是偶蹄動物如反芻動物的感染性蹄疾病。該組合物適合通過食物或飲用水或獸用頓服藥浴對動物給藥。
文檔編號A61P31/04GK1350435SQ00807423
公開日2002年5月22日 申請日期2000年4月17日 優先權日1999年5月12日
發明者R·羅薩 申請人:阿克佐諾貝爾公司