治療B型肝炎的藥物及其組合物的製作方法

2023-09-22 18:00:40 1

專利名稱：治療B型肝炎的藥物及其組合物的製作方法
技術領域：
本發明屬於藥物技術領域，具體地說，涉及一種治療B型肝炎的藥物，藥物組合物及其抗B型肝炎製劑 ，以該化合物為有效成分的治療B型肝炎的藥物組合物，其製備方法，以及該藥物化合物在製備B型肝炎抑制劑藥物和抗B型肝炎藥物中的應用。
背景技術：
B型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV)感染是一個嚴重的公共衛生問題,而且治療慢性肝炎的費用是相當昂貴的，估計每年因病毒性肝炎導致直接經濟損失300億 500億人民幣。全球有超過20億人為B型肝炎病毒攜帶者，其中約3億人為慢性終身感染並發病。這些慢性肝炎(CHBV)的病人易轉成慢性肝炎，是肝硬化、肝癌的主要病因。近年來HBV疫苗免疫、各種抗病毒藥物的應用在控制HBV感染取得了一定的效果，但同時也導致HBV變異株出現，HBeAg (hepatitis B virus e antigens)陰性慢性乙型病毒性肝炎增多，且停藥後病毒易反彈，治療費用高。為了有效地控制HBV，研製不同類型的臨床治療藥物迫在眉睫。B型肝炎病毒(HBV)屬DNA嗜肝病毒科(hepadnaviridae)，主要是通過血液、母嬰和性接觸等途徑傳播。HBV複製過程主要包括結合、侵入、轉錄、翻譯、基因複製和包裝。首先病毒顆粒通過受體附著於肝細胞，侵入胞漿後脫去外膜，形成核心顆粒。核心顆粒移至肝細胞核，HBV DNA核心顆粒脫殼而出，在細胞核內形成cccDNA。cccDNA是B型肝炎病毒複製的模板，是肝細胞長期持續受感染的關鍵物質。cccDNA有2種功能，其一是合成病毒顆粒的各種構件，如HBsAg (hepatitis B virus surface antigens,表面抗原，構成外膜)，HBcAg (hepatitis virus c antigens,核心抗原，構成內膜)，HBeAg (分泌到血液中);其二是合成下一代HBV DNA。大部分新合成的HBV DNA用於新病毒顆粒的包裝，部分則重新進入肝細胞核，成為cccDNA的另一個來源。部分新合成的HBV DNA首先與HBcAg組裝成核心顆粒，進而與HBsAg組裝成完整的HBV顆粒，向細胞外釋放。過剩的HBsAg有時獨自釋放入血液，形成小球型顆粒或管型顆粒。一些中草藥具有抗HBV活性。如葉下珠、白花蛇舌草等能抑制體外HBsAg和HBeAg的分泌，具有抗HBV作用，他們不良反應相對較小，可長期服用。其中一些植物的提取物對HBV DNA有不同程度的抑制作用。黃芩甙、苦參素對HBsAg和HBeAg具有體外抑制作用。我國研製的聯苯雙酯是在人工合成五味子丙素過程中發現的一種具有降酶作用和治療肝炎的有效成分。甘草甜素製劑強力新甘草甜素注射液對病毒性肝炎患者有減輕症狀、抗炎和降低轉氨酶等作用。強力新的換代產品甘利欣為甘草酸二銨左旋化合物，療效強於強力新。他們主要降低轉氨酶。目前國際公認的療效較好的抗B肝病毒藥物主要為核苷類藥物如拉米夫定(3TC，Iamivudine)、阿德福韋酯(adefovir dipivoxiil )、恩替卡韋(enticavir)、替比夫定(tibivudine)等。這些藥物在體外或體內實驗中，對HBV病毒有抑制作用。其作用機制為藥物進入細胞內成為三磷酸化合物，通過底物的競爭，對病毒的聚合酶或反轉錄酶抑制，最終抑制病毒DNA的合成、病毒的增殖。因短期使用僅有暫時效果，適合長期用藥。但經過長期的治療後，病毒可能出現變異和耐受性，而且停藥後，病毒反彈高。
另外治療慢性B型肝炎採用的藥物是α -幹擾素(IFN)，其作用主要是免疫調節。 但幹擾素治療慢性B型肝炎有其制約因素其一，它從未獲得真正成功，除非病人在治療前已出現對HBV的實質性免疫反應。其二，在幹擾素誘導的HBeAg血清轉換之前，肝炎活動的突然一過性加重，表現為ALT升高，可導致肝硬化病人發生肝功能衰竭，偶爾出現死亡。為控制B型肝炎的蔓延，醫學界還研究出有效的B型肝炎疫苗，對公眾進行免疫注射，主要用於預防，獲得了良好的效果。但對已感染HBV則無效。
綜上，抗HBV藥物有非常大的市場需求，鑑於現在臨床應用的抗肝炎藥物普遍存在耐藥性的問題，成功開發出能解決藥物的耐藥性，臨床效率高且毒副作用較小的新一代抗B型肝炎的藥物具有很強的市場競爭力和廣闊的市場前景。
迄今，現有技術中沒有胡椒鹼作為有效成分的抗HBV藥物，藥物組合物和抗HBV製劑的報導，也沒有其藥物組合物應用在製備或治療B型肝炎藥物中的報導。發明內容
本發明的目的在於提供一種治療B型肝炎的藥物胡椒鹼及其組合物和製劑，其中含有治療B型肝炎的有效量的結構式I胡椒鹼(piperine)及藥用載體和/或賦形劑，提供該藥物組合物在製備B型肝炎藥物，藥物組合物在製備抗B型肝炎藥物製劑中的應用。
為了實現本發明的上述目的，本發明提供了如下的技術方案治療B型肝炎的藥物及組合物，其中含有結構式I化合物胡椒鹼(piperine)作為有效成分，並含有常規藥用載體。
權利要求
1.治療B型肝炎的藥物及其組合物，其特徵在於含有結構式(I)所示的胡椒鹼作為有效成分，含有常規藥用載體。
2.根據權利要求I所述治療B型肝炎的藥物及其組合物，所述結構式(I)化合物胡椒鹼的製備方法，其特徵在於該方法採用以下步驟 a.粉碎採集胡椒屬植物蓽茇的果實室溫陰乾，粉碎得粗粉，備用；b.回流提取將步驟a中製得的粗粉用乙醇回流提取三次，合併乙醇提取液，備用； c.濃縮將步驟b中製得的乙醇提取液減壓濃縮得浸膏，備用； d.萃取將步驟C中製得的浸膏混懸於水中，依次用石油醚、氯仿以及正丁醇進行萃取，每種溶劑萃取兩次，合併相同溶劑，再減壓濃縮去除溶劑，分別得石油醚、氯仿以及正丁醇萃取物，備用； e.分離將步驟d中製得的氯仿萃取物用氯仿和丙酮溶解吸附於矽膠上，室溫放置揮幹，經矽膠柱層析，經 1-2 個柱體積 95 5,90 10,80 20,70 30,60 40、50 50、40 60的石油醚/丙酮梯度洗脫，TLC檢查指導分離並合併相同流分，其中90 10、80 20的石油醚/丙酮洗脫下來流分再經矽膠柱層析，用90 : 10的石油醚/乙酸乙酯純化得結構式(I)化合物。
3.根據權利要求I所述治療B型肝炎的藥物及其組合物，其特徵在於所述化合物胡椒喊在製備治療B型肝炎藥物中的應用。
4.根據權利要求I所述治療B型肝炎的藥物及其組合物，其特徵在於所述化合物胡椒鹼在製備治療B型肝炎的藥物組合物的應用，其中含有治療有效量的權利要求I結構式(I)化合物和藥學上可接受的載體。
5.根據權利要求I所述治療B型肝炎的藥物及其組合物，其特徵在於所述化合物胡椒鹼在用於製備抗B型肝炎製劑中的應用，其中含有治療有效量的權利要求I結構式(I)化合物和藥學上可接受的載體。
全文摘要
本發明屬於藥物技術領域，具體地說，涉及一種治療B型肝炎的藥物及其組合物。本發明的目的在於提供一種治療B型肝炎的藥物胡椒鹼及其組合物和製劑，其中含有治療B型肝炎的有效量的結構式(I)胡椒鹼(piperine)及藥用載體和/或賦形劑。結構式(I)胡椒鹼的製備方法採用以下步驟a.粉碎、b.回流提取、c.濃縮、d.萃取、e.分離。含有結構式(I)化合物胡椒鹼在體外對HepG2.2.15細胞分泌HBsAg和HBeAg有顯著的抑制作用，提示其具有良好的抗HBV活性，可以作為抗HBV活性成分發現的先導化合物。治療B型肝炎的藥物及其組合物在製備B型肝炎藥物，藥物組合物在製備抗B型肝炎藥物製劑中的應用。
文檔編號C07D317/60GK102973564SQ20121054695
公開日2013年3月20日 申請日期2012年12月17日 優先權日2012年12月17日
發明者江志勇, 黃相中, 劉文峰, 郭俊明, 李幹鵬, 黃超冠 申請人:雲南民族大學