一種醫用多模式影像探針材料及其製備方法
2023-09-22 12:50:55
一種醫用多模式影像探針材料及其製備方法
【專利摘要】一種醫用多模式影像探針材料及其製備方法，所述探針材料為通過磷脂PEG親水改性的化學式為NaYbF4：Ho的納米顆粒，其中Na、Yb與Ho之和、以及F之間的摩爾比為1:1:4；將Yb與Ho摩爾量之和作為100mol%，Ho3+在Yb3+位摻雜量為0.5-20mol%。
【專利說明】一種醫用多模式影像探針材料及其製備方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬於醫用成像材料【技術領域】。具體涉及一種醫用多模式影像探針材料及其 製備方法。
【背景技術】
[0002] 磁共振成像（MRI)是藉助計算機技術和圖像重建方法進行成像的一種影像手段， 由於其對軟組織具有高的解析度，MRI已經在臨床中大規模使用。然而，MRI的靈敏度較 低，因此對微小的病灶不能有效診斷，限制其臨床應用。鑑於此，研究人員開發出多種MR 造影劑以提高成像的造影效果，獲得病灶部位詳細的信息。其中，超順磁氧化鐵納米顆粒 (SPI0N)對1~2時間有著顯著的影響，被廣泛用來作為1?的1~ 2造影劑。然而，SPI0N由於具有 超順磁性，其磁敏感偽影的缺陷使得病灶部位與正常部位背景常有扭曲，不能清晰觀察病 灶信息。同時，MR作為結構成像手段，也只能獲得有限的結構信息，不能進行功能成像（如 細胞成像），而螢光成像由於高的靈敏度，可以很好的彌補MR成像的不足。
[0003] 為了提高癌症診斷的效率，獲得更為詳細的病灶信息，將磁性納米顆粒與螢光材 料通過納米結構進行複合，得到MR/螢光雙模式影像探針已經被廣泛報導。常見的與SPI0N 複合的材料包括有機螢光染料、量子點（QDs)、碳點、上轉換納米顆粒（UCNPs)等。然而， SPI0N作為一種傳統的黑色材料，可以吸收螢光，因此螢光淬滅一直是MR/螢光雙模式成像 探針的致命缺點。如將QDs與SPIONs進行複合，QDs的螢光量子產率大幅降低，從原來的 11. 4%降低到1. 1 %。同時，傳統的複合結構工藝繁瑣，製備複雜，使得造影劑的成本較高。 因此，尋找一種本身具有優異核磁/螢光成像性能的單一納米材料，獲得共贏成像，仍然是 個挑戰。
【發明內容】
[0004] 本發明旨在克服現有醫用成像材料的缺陷，本發明提供了一種醫用多模式影像探 針材料及其製備方法。
[0005] 本發明提供了一種醫用多模式影像探針材料，所述探針材料為通過磷脂PEG親水 改性的化學式為NaYbF 4 :Ho的納米顆粒，其中Na、Yb與Ho之和、以及F之間的摩爾比為 1:1:4 ;將Yb與Ho摩爾量之和作為lOOmol %，Ho3+在Yb3+位摻雜量為0· 5-20mol %。
[0006] 較佳地，所述探針材料在波長為980nm的雷射激發下，在540nm處發出綠光。
[0007] 較佳地，所述探針材料的納米顆粒尺寸為5_30nm。
[0008] 又，本發明還提供了一種上述醫用多模式影像探針材料的製備方法，其特徵在於， 所述方法包括： 1) 將NaYbF4 :Ho材料分散於氯仿中，並加入磷脂PEG的氯仿溶液，得到第一混合液； 2) 以旋蒸的方式去除步驟1)製備的第一混合液中的氯仿，並向旋蒸所得產物中加入 水，通過超聲使得產物分散於水中； 3) 分離步驟2)製備的分散液中所含的醫用多模式影像探針材料。
[0009] 較佳地，所述步驟1)中使用的NaYbF4 :Ho材料的製備方式為： a) 將含有Yb3+、Ho3+的水溶液加入到含有油酸和十八烯的第二混合液中，攪拌均勻後， 以加熱的方式去除第二混合液中的水； b) 向步驟a)製備的冷卻的第二混合液加入氫氧化鈉和氟化銨的甲醇溶液，攪拌均勻 後，以加熱的方式去除第二混合液中的甲醇，所述混合液中Na、Yb、Ho、以及F之間的摩爾比 與所述探針材料中各組成元素的摩爾比相符合； c) 將步驟b)製備的第二混合液在270-280°C、惰性氣體氛圍下進行高溫熱解反應； d) 將步驟c)中高溫熱解反應完畢的第二混合液進行離心分離，並清洗分離出的固體 物質，即得NaYbF4 :Ho材料。
[0010] 較佳地，步驟a)中，油酸與十八烯的摩爾比為（1-6) : 10。
[0011] 較佳地，步驟a)中，油酸的體積量與Yb3+、H〇 3+摩爾量之和的比值為（5 -10) :1。
[0012] 較佳地，步驟b)中，氫氧化鈉與氟化銨的摩爾比為1 : (1. 6-8)，優選氫氧化鈉與氟 化銨的摩爾比為1 :(4-8)。
[0013] 較佳地，步驟c)中，高溫熱解反應的時間為0. 5-3小時。
[0014] 較佳地，步驟1)中，NaYbF4 :Ho材料與磷脂PEG的質量比為1 : (5-10)。
[0015] 較佳地，步驟2)中，旋蒸處理的工藝參數為：溫度50-70°C，時間0.5-1. 5小時， 壓強蘭0. 03mPa，旋轉速度50-150r/分鐘，其中優選60°C懸蒸lh，條件：抽真空-0. 03mPa， 100r/min〇
[0016] 本發明的有益效果： 本發明所述的醫用多模式成像用納米材料可用於MR成像、螢光成像或/和CT成像； 本發明所述的多模式成像用納米材料可用於腦膠質瘤術前核磁診斷； 與現有技術相比，本發明公開的上述多模式成像用納米探針材料可在980nm左右近紅 外波段下激發，進行螢光成像，對生物組織有較高的螢光穿透深度，靈敏度高，在單一納米 顆粒實現螢光、MR、CT的多模式協同成像，屬於一種多模式成像技術。且該成像材料可通過 增強滲透滯留（EPR)效應，在腦膠質瘤處聚集，對於醫學腦膠質瘤的診斷具有重要價值和 意義。
【專利附圖】
【附圖說明】
[0017] 圖1示出了本發明的一個實施方式中製得的NaYbF4:2% Ho疏水納米顆粒分散於 氯仿中的透射電鏡（TEM)照片； 圖2示出了本發明的一個實施方式中製得的NaYbF4:2 % Ho疏水納米顆粒的XRD圖譜； 圖3示出了本發明的一個實施方式中製得的NaYbF4:2 % Ho疏水納米顆粒的能譜（EDS) 圖； 圖4示出了本發明的一個實施方式中製得的Lipo-UCNPs親水納米顆粒的FT-IR圖； 圖5示出了本發明的一個實施方式中製得的Lipo-UCNPs親水納米顆粒不同濃度樣品 MR成像效果圖； 圖6示出了本發明的一個實施方式中製得的Lipo-UCNPs親水納米顆粒尾靜脈注射入 老鼠體內後，肝臟的核磁成像效果（30mgYb/kg); 圖7示出了本發明的一個實施方式中製得的Lipo-UCNPs親水納米顆粒在980nm雷射 激發下的螢光光譜圖及光學照片（插圖）； 圖8示出了本發明的一個實施方式中製得的Lipo-UCNPs親水納米顆粒與腦膠質瘤細 胞共培養後，細胞螢光成像； 圖9示出了本發明的一個實施方式中製得的Lipo-UCNPs親水納米顆粒與臨床碘比醇 的CT成像圖； 圖10示出了本發明的一個實施方式中製得的Lipo-UCNPs親水納米顆粒靜脈注射入老 鼠體內的CT造影效果，其中（a-b)為注入Lipo-UCNPs ;(c-d)為注入臨床碘比醇（240mg/ kg);其中b、d分別為注射2h後的3D渲染圖； 圖11示出了本發明的一個實施方式中製得的Lipo-UCNPs親水納米顆粒尾靜脈注射入 腦膠質瘤裸鼠體內後，核磁成像效果（30mgYb/kg); 圖12示出了本發明的一個實施方式中製得的Lipo-UCNPs親水納米顆粒與細胞共培養 24/48h後的細胞毒性評價； 圖13為昆明鼠注射入示出了本發明的一個實施方式中製得的Lipo-UCNPs親水納米顆 粒（240mg/kg)後，心、肝、脾、肺、腎等各器官的組織切片圖。
【具體實施方式】
[0018] 以下結合附圖和下述實施方式進一步說明本發明，應理解，附圖及下述實施方式 僅用於說明本發明，而非限制本發明。
[0019] 本發明公開了一種能在單一納米顆粒上實現螢光/核磁/CT多模式成像的材料， 是先採用一步高溫熱解法製備NaYbF 4:Ho疏水納米顆粒，再利用仿生材料磷脂PEG進行親 水改性，記為Lipo-UCNPs。該材料中敏化劑Yb 3+和激活劑Ho3+之間的能量傳遞，可用於上 轉換螢光成像；同時作為鑭系元素，Yb 3+/H〇3+通過居裡機制，可有效縮短氫質子的橫向弛豫 時間，進行核磁T 2加權成像；最後，Yb3+/H〇3+對X射線具有較高的吸收係數，可用於CT造影 成像。因此，所得的多模式成像探針製備簡便，多模式成像效果優異，靈敏度高，生理組織毒 性低，對臨床影像診斷技術的發展和應用具有重要意義。
[0020] 本發明提供了一種醫用多模式影像探針材料，是由單一納米顆粒NaYbF4:Ho經過 磷脂PEG親水改性而得。
[0021] 作為納米顆粒，NaYbF4:Ho表示稀土離子Ho摻雜的NaYbF4基材料。NaYbF 4:Ho中， Ho3+離子的摻雜量為0· 5-20mol %，Yb3+離子的摻雜量為80-99. 5mol %。
[0022] 所述種醫用多模式影像探針材料的製備方法，包括以下步驟：先採用高溫熱解法 製備NaYbF 4: Ho疏水納米顆粒，然後進行磷脂PEG修飾。
[0023] NaYbF4:Ho納米顆粒的製備過程包括如下步驟： A) 將稀土離子Yb3+、H〇3+的前驅體水溶液加入油酸和十八烯的混合液中，攪拌使其混合 均勻，然後加熱除去體系中的水； B) 降溫到室溫，加入含氫氧化鈉和氟化銨的甲醇溶液，在室溫下攪拌1-3小時，隨後加 熱除去體系中的甲醇； C) 加熱到270-28(TC，在惰性氣氛下進行高溫熱解反應；反應結束後進行離心分離和 清洗，獲得NaYbF4: Ho的疏水納米顆粒，分散在氯仿中。
[0024] 作為進一步優選方案，步驟a)中所述前驅體水溶液是指稀土氯化物的水溶液。油 酸與十八烯間摩爾比為1:10-6:10,同時，油酸與稀土離子間的摩爾比分別為（5 -10) :1。
[0025] 作為進一步優選方案，步驟b)中的氫氧化鈉與氟化銨的摩爾比為1:8-1:4,氫氧 化鈉與溶液體系中稀土離子的摩爾比為1:1 ;步驟c)中的惰性氣氛為氬氣。
[0026] 作為一種優選方案，進行磷脂PEG親水改性的步驟如下：將NaYbF4:Ho疏水納米 顆粒分散在氯仿中，加入磷脂PEG的氯仿溶液，60°C懸蒸lh。條件：抽真空-0. 03mPa，100r/ min ;然後加入去離子水，超聲分散收集。
[0027] 所述醫用多模式影像探針材料在螢光/核磁/CT多模式成像中的用途。
[0028] 所述成像用納米探針材料在腦腫瘤診斷中的用途。
[0029] 對於MRI，大多數鑭系離子如Dy3+，Ho3+，Tm 3+和Yb3+等，具有比較短的電子橫向弛豫 時間，主要影響T2。由於是順磁性的，他們不會扭曲正常組織的磁場，因此沒有磁偽影。同 時，質子弛豫主要是通過居裡機制，造影效果與鑭系離子的有效磁矩的大小成正比，其中， Ho3+(Dy3+)具有最高的有效電子磁矩（10.6μΒ)，因此具有最好的1~2造影效果。同時，Ηο 3+經 常被用作上轉換發光成像的激活劑，和敏化劑離子Yb3+結合用於螢光成像。Yb 3+的電子有 效磁矩為4. 5 μ B，也具有T2造影性能。因此，Ho3+摻雜的NaYbF4可以將T 2-MRI和螢光成像 完美的結合，沒有磁偽影和螢光淬滅現象。同時Yb3+/H〇 3+對X射線的吸收係數遠遠高於臨 床 I 兀素（Yb: 3. 88cm2g 1 ;Ho: 3. 49cm2g iand 1:1. 94cm2g ktlOOKeV)，因此可用於 CT 造影成 像。而CT能夠提供3D結構信息，掃描時間短，對硬組織成像優異，是MR與螢光成像的重要 補充。
[0030] 綜上所述，通過巧妙的結構設計，製備單一納米顆粒以實現核磁/螢光/CT多模式 影像，解決傳統不同造影劑機械複合造成的某一模式成像性能的降低（如螢光淬滅），實現 成像的共贏，對臨床多模式影像的發展具有重要意義和價值。
[0031] 以下進一步列舉出一些示例性的實施例以更好地說明本發明。應理解，本發明詳 述的上述實施方式，及以下實施例僅用於說明本發明而不用於限制本發明的範圍，本領域 的技術人員根據本發明的上述內容作出的一些非本質的改進和調整均屬於本發明的保護 範圍。另外，下述工藝參數中的具體配比、時間、溫度等也僅是示例性，本領域技術人員可以 在上述限定的範圍內選擇合適的值。
[0032] 實施例1 分別稱取 1. 96mmol (759. 48mg)YbCl3 ·6Η20,0· 04mmol (15. 17mg)HoCl3 ·6Η20)用 2mL 去 離子水溶解後備用；在三口燒瓶中分別加入15mL油酸和30mL十八烯，再加入預先配製好的 上述含稀土離子的氯化物水溶液，室溫下攪拌2小時；通入15min氬氣以除去反應瓶中空 氣；在氬氣氣氛保護下，緩慢加熱（升溫速率控制為30°C /小時），升溫至160°C，保溫1小 時以除去體系中的水；停止加熱，自然降溫至室溫；然後滴加含200mg NaOH及296. 3mgNH4F 的甲醇溶液10mL，在室溫下攪拌3小時，得到黃白色溶液；繼續通入氬氣，在120°C下攪拌 2小時，以除去反應體系中的甲醇；除去甲醇後，接好冷凝管，升溫至270°C左右，保溫進行 高溫熱解反應2小時；反應結束，自然降至室溫；向反應體系中加入20mL無水乙醇，室溫下 攪拌30min，然後進行離心分離；對收集的固體依次用環己烷和乙醇進行超聲清洗3次；用 20mL氯仿分散所得產物（NaYbF4:Ho疏水納米顆粒）； 取NaYbF4:Ho疏水納米顆粒氯仿溶液3mL，加入lml的磷脂PEG氯仿溶液中（含磷脂 PEGlOOmg)，懸蒸lh。條件：抽真空-〇. 03mPa，100r/min。而後加入5ml去離子水超聲，分 散； 經檢測，所得材料在980nm雷射照射下有明顯的綠光； 圖1為本實施例所製得的內核NaYbF4:Ho疏水納米顆粒分散於氯仿中的TEM圖譜，由 圖1可見：所製得的納米顆粒為方形，分散均一； 圖2為本實施例所製得的NaYbF4:Ho疏水納米顆粒的XRD圖譜，由圖2可見：所製得的 納米顆粒為六方相，與PDF卡片27-1426相一致； 圖3為本實施例所製得的NaYbF4:Ho親水納米顆粒的能譜（EDS)圖，由圖4可見：所制 得的納米顆粒的成分中Na、Yb和Ho元素均可被檢測出來，進一步證實了材料的合成； 圖4為本實施例所製得的的NaYbF4:Ho改性前後的紅外圖譜，峰位的變化證實了磷脂 PEG的成功改性。
[0033] 實施例2 醫用成像應用效果實驗 1、MR成像 1. 1實驗材料及儀器： 實施例1所製得的Lipo-UCNPs親水納米顆粒； MR 成像檢測儀器型號：Siemens Magnetom Trio Tim3.0T 1. 2實驗動物：昆明鼠，平均體重20g，購自復旦大學醫學院動物房； 1. 3實驗方法：小鼠用水合氯醛進行腹腔麻醉後，尾靜脈注射造影劑（劑量為30mgYb/ kg))觀察MR造影效果； 1.4實驗結果： 圖5為Lipo-UCNPs親水納米顆粒MR體外成像圖，由圖6可見：Lipo-UCNPs具有較強 的T2-MRI造影功能； 圖6為Lipo-UCNPs親水納米顆粒在正常小鼠肝臟MR成像性能的實驗圖，由圖6可見： 注射納米顆粒後，肝臟區域信號明顯變暗，說明上述親水性納米顆粒能夠被內皮網狀（RES) 系統所吞噬，在肝臟處聚集，在活體水平具有高效T 2-MR造影成像性能。
[0034] 2、螢光成像 2. 1實驗材料 實施例1所製得的Lipo-UCNPs親水納米顆粒； 2. 2實驗方法：將Lipo-UCNPs (800 μ g/ml)與腦膠質瘤細胞共培養24h，用共聚焦觀察 細胞成像結果； 2. 3實驗結果： 圖7為Lipo-UCNPs親水納米顆粒在980nm雷射激發下的螢光光譜圖，由圖7可見：該 材料在980nm雷射激發下，在540nm左右有很強的綠色發光，具有很好的螢光成像效果（圖 7插圖）；此類近紅外光激發對生物組織有強的穿透深度，可顯著提高其光靈敏度； 圖8為Lipo-UCNPs與細胞共培養，用於細胞成像的螢光成像圖，由圖8可見：該成像材 料能夠被細胞吞噬，在細胞水平具有高的螢光成像性能。因此，該材料可用於細胞的螢光檢 測。
[0035] 3、CT 成像 3. 1實驗材料 實施例1所製得的Lipo-UCNPs親水納米顆粒； 3. 2實驗方法：將Lip〇-UCNPs(240mg/ml)尾靜脈注射小鼠體內，觀察CT成像效果，同 時選取臨床常用的碘比醇做對比； 3. 3實驗結果： 圖9為Lipo-UCNPs與碘比醇水溶液的CT造影成像圖，有圖9可見，該材料具有優良的 CT造影效果，隨著濃度的升高，HU逐漸增大。HU-濃度的斜率為37. 2HU L/g，遠高於臨床常 用的碘比醇（15. 8HU L/g)，預示著Lipo-UCNPs優良的CT造影潛力； 圖10為Lipo-UCNPs尾靜脈注入小鼠體內（240mg/kg)，不同時間點的CT成像圖，同 時注入另一隻小鼠等質量的臨床碘比醇作對比實驗。由圖10可以看出，注入Lipo-UCNPs 後小鼠心臟信號逐漸增大而後降低，肝臟信號逐漸增強，在2h處，仍然保持高值，說明 Lipo-UCNPs具有比較長的血液循環時間，優異的CT造影效果。而注入等質量的臨床碘比 醇，沒有發現很好的肝臟造影效果，且快被膀胱代謝出去。因此，該材料可用於活體的CT成 像。
[0036] 4、腦膠質瘤核磁診斷 4. 1實驗材料及儀器： 實施例1所製得的Lipo-UCNPs親水納米顆粒； MR 成像檢測儀器型號：Siemens Magnetom Trio Tim3.0T 4. 2實驗動物：裸鼠，平均體重20g，購自復旦大學醫學院動物房； 4. 3原位腦膠質瘤裸鼠模型：U87MG細胞（5X105分散在5yLPBS中）植入裸鼠右腦中， 生長20天； 4. 4實驗方法：腦膠質瘤鼠用水合氯醛進行腹腔麻醉後，尾靜脈注射造影劑（劑量為 30mgYb/kg))觀察MR造影效果； 4. 5實驗結果： 圖11為尾靜脈注入Lipo-UCNPs (30Yb mg/kg)腦膠質瘤小鼠模型後的MR成像。由圖 11可以看出，腦膠質瘤處MR信號明顯降低，腫瘤顯像清楚，且造影效果保持此以上； 綜上所述，本發明所述醫用多模式影像納米材料具有良好的MR/螢光/CT成像性能，屬 於一種多模式成像技術，對於醫學診斷技術的發展和應用具有重要價值和意義。
[0037] 實施例3 毒性評價實驗 1.體外細胞毒性實驗 1. 1實驗材料： 實施例1所製得的Lipo-UCNPs親水納米顆粒； 1. 2實驗方法： 米用MTT(3_(4, 5-dimethylthiazol_2-yl)-2, 5-diphenyltetrazolium bromide)方法 評價細胞存活率，具體實驗方法為：（1)接種細胞：用含10%胎小牛血清得培養液配成單個 細胞懸液，以每孔105-10 6個細胞接種到96孔板，每孔體積100微升（2)培養細胞：加入納 米顆粒後與細胞共培養1天後，每孔加 MTT溶液（5mg/ml，用PBS配製，pH = 7. 4)50微升， 繼續共培養4h，小心吸棄孔內培養上清液，對於懸浮細胞需要離心後再吸棄孔內培養上清 液。（3)定量：每孔加150微升DMS0,脫色搖床振蕩10min，使結晶物充分融解。選擇570nm 波長，在酶聯免疫監測儀上測定各孔光吸收值，記錄結果； 1. 3實驗結果： 圖12為親水納米顆粒Lipo-UCNPs在不同濃度下的細胞毒性評價柱狀圖，圖中為腦膠 質瘤細胞（U87MG)培養24h和12h ;由圖12可見：該材料在800 μ g/mL的較高濃度下，共培 養12/24小時後細胞仍有高達85%以上的存活率；表明Lipo-UCNPs對細胞低毒性。
[0038] 2.體內組織毒性實驗 2. 1實驗材料 實施例1所製得的Lipo-UCNPs親水納米顆粒； 2. 2實驗動物 昆明小鼠，平均體重20g，5?6周齡，購自復旦大學醫學院動物房； 2. 2. 3實驗方法：尾靜脈注射該親水性納米顆粒Lipo-UCNPs水溶液（劑量為240mg/ kg)； 2. 3實驗方法 尾靜脈注射該親水性納米顆粒Lipo-UCNPs的生理鹽水溶液（劑量為240mg/kg)。通過 常規的H&E染色來觀察注射前、注射後1天和60天後的組織切片； 2. 4實驗結果 圖13為昆明鼠在注射入親水納米顆粒Lipo-UCNPs後，心、肝、脾、肺、腎和腦各器官的 組織切片圖，由圖12可見：昆明鼠在注射Lipo-UCNPs前後（最長為60日），心肝脾肺腎和 腦各器官均無明顯毒性反應，表明該材料在活體水平的低毒性； 綜上所述可見，本發明提供的醫用多模式成像材料具有較強的MR造影性能，對腦膠質 瘤有較好MR診斷效果。此外，該材料對生物組織有較高的螢光穿透深度，靈敏度高，利於細 胞水平的成像。最後，Lipo-UCNPs具有優於臨床常用碘比醇的CT造影效果，對與醫學多模 式影像的發展和應用、腦膠質瘤的診斷具有重要價值和意義。
【權利要求】
1. 一種醫用多模式影像探針材料，其特徵在於，所述探針材料為通過磷脂PEG親水改 性的化學式為NaYbF 4 :Ho的納米顆粒，其中Na、Yb與Ho之和、以及F之間的摩爾比為1:1:4 ; 將Yb與Ho摩爾量之和作為lOOmol%，Ho3+在Yb3+位摻雜量為0. 5-20mol%。
2. 根據權利要求1所述的醫用多模式影像探針材料，其特徵在於，所述探針材料在波 長為980nm的雷射激發下，在540nm處發出綠光。
3. 根據權利要求1或2所述的醫用多模式影像探針材料，其特徵在於，所述探針材料的 納米顆粒尺寸為5_30nm。
4. 一種權利要求1-3中任一所述醫用多模式影像探針材料的製備方法，其特徵在於， 所述方法包括： 1) 將NaYbF4 :Ho材料分散於氯仿中，並加入磷脂PEG的氯仿溶液，得到第一混合液； 2) 以旋蒸的方式去除步驟1)製備的第一混合液中的氯仿，並向旋蒸所得產物中加入 水，通過超聲使得產物分散於水中； 3) 分離步驟2)製備的分散液中所含的醫用多模式影像探針材料。
5. 根據權利要求4所述的製備方法，其特徵在於，所述步驟1)中使用的NaYbF4 :Ho材 料的製備方式為： a) 將含有Yb3+、Ho3+的水溶液加入到含有油酸和十八烯的第二混合液中，攪拌均勻後， 以加熱的方式去除第二混合液中的水； b) 向步驟a)製備的冷卻的第二混合液加入氫氧化鈉和氟化銨的甲醇溶液，攪拌1-3小 時後，以加熱的方式去除第二混合液中的甲醇，所述混合液中似、￥13、!1〇、以及？之間的摩爾 比與所述探針材料中各組成元素的摩爾比相符合； c) 將步驟b)製備的第二混合液在270-280°C、惰性氣體氛圍下進行高溫熱解反應； d) 將步驟c)中高溫熱解反應完畢的第二混合液進行離心分離，並清洗分離出的固體物 質，即得NaYbF4 :Ho材料。
6. 根據權利要求5所述的製備方法，其特徵在於，步驟a)中，油酸與十八烯的摩爾比為 (1-6) :10。
7. 根據權利要求5或6所述的製備方法，其特徵在於，步驟a)中，油酸的體積量與Yb3+、 Ho3+摩爾量之和的比值為（5 -10) :1。
8. 根據權利要求5-7中任一所述的製備方法，其特徵在於，步驟b)中，氫氧化鈉與氟化 銨的摩爾比為1 :(1. 6-8)。
9. 根據權利要求5-8中任一所述的製備方法，其特徵在於，步驟c)中，高溫熱解反應的 時間為〇. 5- 3小時。
10. 根據權利要求4-9中任一所述的製備方法，其特徵在於，步驟1)中，NaYbF4 :Ho材 料與磷脂PEG的質量比為1 :(5-10)。
11. 根據權利要求4-10中任一所述的製備方法，其特徵在於，步驟2)中，旋蒸處理的工 藝參數為：溫度50-701：，時間0.5-1.5小時，壓強蘭0.0311^ &，旋轉速度50-150 1'/分鐘。
【文檔編號】A61K49/04GK104147618SQ201410424253
【公開日】2014年11月19日 申請日期:2014年8月26日 優先權日:2014年8月26日
【發明者】倪大龍, 步文博, 施劍林 申請人:中國科學院上海矽酸鹽研究所