4″-芳烷基氨基甲酸酯克拉黴素衍生物及其製備方法和應用的製作方法

2023-09-27 08:05:45

專利名稱：4″-芳烷基氨基甲酸酯克拉黴素衍生物及其製備方法和應用的製作方法
技術領域：
本發明涉及克拉黴素衍生物及其製備方法和應用，尤其涉及4 「-芳烷基氨基甲 酸酯克拉黴素衍生物及製備方法和應用，屬於化學技術領域。
背景技術：
大環內酯類抗生素作為一類重要的抗感染藥物，因其抗菌活性好，無過敏反應，副 作用小，安全性高，經過近50年的發展，已成為臨床應用僅次於β -內醯胺類抗生素的第二 大類抗感染藥物，在臨床治療上具有重要的地位。紅黴素作為第一代大環內酯抗生素，曾廣 泛用於治療金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌、溶血鏈球菌以及肺炎支原體等引起的感染，尤其 適用於青黴素過敏者。然而由於對酸介質不穩定、生物利用度低等致使其應用受到限制。以 克拉黴素為代表的第二代大環內酯抗生素解決了此問題，並在藥效和藥物動力學方面有了 極大改善。克拉黴素(化學名6-0_甲基紅黴素Α)別名甲紅黴素，是一種半合成大環內酯 抗生素。目前普遍採用紅黴素A 9-肟衍生物作為中間體製備。它是紅黴素經肟化、保護 肟基、脫去肟基保護基、以及去肟化等多步反應製備克拉黴素(見歐洲專利ΕΡ0158467 ； ΕΡ0195960 ；ΕΡ0269938 和 ΕΡ0272110 以及世界專利 W09736912 和 W09736913)，是紅黴素 C-6 位羥基甲基化的產物。其突出特點是對酸性介質穩定、組織滲透性好、血漿半衰期長、臨床 適應症廣、療效顯著和不良反應少。特別是克拉黴素具有更廣泛的抗菌譜，抗菌作用與紅黴 素相當或2 4倍於紅黴素。克拉黴素具有抑制多種厭氧和需氧革蘭氏陽性球菌、支原體、 衣原體及嗜肺軍團菌的活性，尤其是對一些重要的革蘭陰性桿菌如流感嗜血菌和胞內分枝 桿菌-鳥分枝桿菌複合體的活性明顯優於紅黴素，彌補了大環內酯抗生素在抗革蘭陰性菌 方面的不足。但是，隨著抗生素的廣泛應用，特別是持續、不當使用，細菌幾乎對所有臨床使 用的抗生素產生了耐藥性，給臨床治療帶來了極大困難。因此，為應對耐藥菌感染這一嚴峻 問題，對大環內酯類抗生素深入研究，開發抗菌活性強、抗菌譜廣的新穎大環內酯抗生素已 經成為抗感染領域的研究熱點。4"-芳烷基氨基甲酸酯大環內酯類化合物是1998年報導的一類新型大環內酯類 衍生物。該類化合物是在大環內酯結構中C-3位克拉定糖的C-4"位引入氨基甲酸酯側鏈 而製得，抗菌活性與酮內酯和醯內酯相似，而且不受耐藥菌攜帶基因種類的影響。目前，已 報導的4〃 -芳烷基氨基甲酸酯大環內酯衍生物(美國專利US6025350、US20080249033 ； 世界專禾Ij W02004101589、W02005108413、W0200605094U W02006050942, W02006050943, W02008014221 ；中國專利CN1980945等)在抗耐藥菌方面均有較好表現，該類化合物的研 究受到廣泛關注。C-4"位是大環內酯抗生素十分有潛力的修飾位點，在這個位點引入不同 的氨基甲酸酯側鏈是開發抗耐藥菌大環內酯抗生素的有效方法。erm基因介導的耐藥肺炎鏈球菌、mef基因介導的耐藥性肺炎鏈球菌以及erm和 mef基因介導的混合耐藥性肺炎鏈球菌，是三種主要的呼吸道致病菌。本發明提供一系列新穎的4"-芳烷基氨基甲酸酯克拉黴素衍生物，對以上三種耐藥菌具有顯著的體外抗菌活 性。根據公知和確定的現有技術，迄今為止還沒有描述過這類4"-芳烷基氨基甲酸 酯克拉黴素衍生物、涉及其製備的中間產物及方法。

發明內容
本發明針對現有技術的不足，提供4"-芳烷基氨基甲酸酯克拉黴素衍生物及其 製備方法和應用。本發明的技術方案如下一、4〃 _芳烷基氨基甲酸酯克拉黴素衍生物本發明的4"-芳烷基氨基甲酸酯克拉黴素衍生物，具有如下通式(I)或(II) 其中，R1代表氫、乙醯基或苯甲醯基，R2代表脂肪烴基、取代芳香烴基或取代芳雜 環烴基；η是3或5。優選的，R2是苄基、4-氟苄基、4-甲氧基苄基、4-羥基苯乙基、2-氯苯乙基、苯乙 基、3，4_亞甲基二氧苯乙基、環己基、異丙基、正丙基、烯丙基、正丁基或正戊基。優選的，上述化合物(I)或(II)是下列之一(1)4" -0-(苄基)氨基甲醯基克拉黴素、(2)4" -0-(4-氟苄基)氨基甲醯基克拉黴素、(3)4" -0-(4-甲氧基苄基)氨基甲醯基克拉黴素、(4)4〃 -0-(4-羥基苯乙基)氨基甲醯基克拉黴素、(5)4〃 -0-(2-氯苯乙基)氨基甲醯基克拉黴素、(6)4〃 -0-(苯乙基)氨基甲醯基克拉黴素、(7)4〃 -0-(3，4-亞甲基二氧苯乙基)氨基甲醯基克拉黴素、(8)4〃 -0-(正丙基)氨基甲醯基克拉黴素、(9)4" -0-(烯丙基)氨基甲醯基克拉黴素、(10)4〃 -0-(正丁基)氨基甲醯基克拉黴素、(11)4" -0-(正戊基)氨基甲醯基克拉黴素、(12)4" -0-(((苄基)氨基)-4_氧代-正丁基)氨基甲醯基克拉黴素、(13)4" -0-(((4-氟苄基)氨基)_4_氧代-正丁基)氨基甲醯基克拉黴素、(14)4" -0-(((4-甲氧基苄基)氨基)-4-氧代_正丁基)氨基甲醯基克拉黴素、(15)4" _0-(((4-羥基苯乙基)氨基)-4-氧代-正丁基)氨基甲醯基克拉黴素、
(16)4"-o-(((2-氯苯乙基)氨基)-4-氧代-正丁基)氨基甲醯基克拉黴素、
(17)4"-o-(((環己基)氨基)-4-氧代-正丁基)氨基甲醯基克拉I摹素、
(18)4"-o-(((異丙基)氨基)-4-氧代-正丁基)氨基甲醯基克拉I摹素、
(19)4"-o-(((正丙基)氨基)-4-氧代-正丁基)氨基甲醯基克拉I摹素、
(20)4"-o-(((烯丙基)氨基)-4-氧代-正丁基)氨基甲醯基克拉I摹素、
(21)4"-o-(((正丁基)氨基)-4-氧代-正丁基)氨基甲醯基克拉I摹素、
(22)4"-o-(((正戊基)氨基)-4-氧代-正丁基)氨基甲醯基克拉I摹素、
(23)4"-o-(((苄基)氨基)-6_氧代-正己基)氨基甲醯基克拉黴素、
(24)4"-o-(((4-氟苄基)氨基)-6_氧代-正己基)氨基甲醯基克拉黴素、
(25)4"-o-(((4-甲氧基苄基)氨基)-6-氧代-正己基)氨基甲醯基克拉黴素、
(26)4"-o-(((4-羥基苯乙基)氨基)-6-氧代-正己基)氨基甲醯基克拉黴素、
(27)4"-o-(((2-氯苯乙基)氨基)-6-氧代-正己基)氨基甲醯基克拉黴素、
(28)4"-o-(((環己基)氨基)-6_氧代-正己基)氨基甲醯基克拉I摹素、
(29)4"-o-(((異丙基)氨基)-6_氧代-正己基)氨基甲醯基克拉I摹素、
(30)4"-o-(((正丙基)氨基)-6_氧代-正己基)氨基甲醯基克拉I摹素、
(31)4"-o-(((烯丙基)氨基)-6_氧代-正己基)氨基甲醯基克拉I摹素、
(32)4"-o-(((正丁基)氨基)-6_氧代-正己基)氨基甲醯基克拉I摹素、
(33)4"-o-(((正戊基)氨基)-6_氧代-正己基)氨基甲醯基克拉I摹素。
二、4"-芳烷基氨基甲酸酯克拉黴素衍生物製備所用的中間體及芳烷基氨甲醯基脂肪胺鹽酸鹽
第一中間體具有如下通式(III)其中R1代表乙醯基或苯甲醯基。
第二中間體具有如下通式(IV)其中R1代表乙醯基或苯甲醯基。芳烷基氨甲醯基脂肪胺鹽酸鹽具有如下通式(V)其中R3代表苄基、4-氟苄基、 4-甲氧基苄基、4-羥基苯乙基、2-氯苯乙基、環己基、異丙基、正丙基、烯丙基、正丁基或正 戊基；η是3或5。
三、4" _芳烷基氨基甲酸酯克拉黴素衍生物
本發明的4"-芳烷基氨基甲酸酯克拉黴素衍生物的製備方法，步驟如下 合成路線一 步驟1 將通式(VI)的克拉黴素的2』 -OH醯化保護，醯化試劑用醋酐、醋酸，乙醯 氯，苯甲酸酐、苯甲酸或苯甲醯氯，在無機或有機鹼類存在下，以丙酮、乙酸乙酯、四氫呋喃 或二氯甲烷作為溶劑，在O 40°C的溫度下進行反應，生成具有上述通式(III)的化合物； 步驟2 將具有通式(III)的化合物在惰性溶劑中，在無機或有機鹼存在下，與N， N'-羰基二咪唑(⑶I)於0 110°C反應2 72h，生成具有通式(IV)的化合物；步驟3 上述通式(IV)的化合物與脂肪胺、取代芳香胺或取代芳雜環胺等，在N， N-二甲基甲醯胺、四氫呋喃、乙腈或乙腈-水之一或混合溶劑中反應，催化劑為1.8-二氮雜 二環(5. 4. 0) i^一烯-7 (DBU)，於0 65°C反應2 24h，生成通式(I)或(II)的化合物；步驟4:當上述通式(I)或(II)的化合物中的Rl為乙醯基或苯甲醯基時，進一步 在低級醇類溶劑中醇解脫去2』 -位上的醯基，產生通式(VII)或(VII)的化合物；其中R2 代表脂肪烴基、取代芳香烴基或取代芳雜環烴基。上述步驟1中醯化試劑與克拉黴素的摩爾比1 1 5，優選1 2。上述步驟1中優選的醯化試劑是醋酐。上述步驟1中所述的無機或有機鹼選自碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、三乙胺、吡啶 或4- 二甲氨基吡啶，優選三乙胺。上述步驟1中優選的溶劑是二氯甲烷。上述步驟1中優選在25°C條件下進行反應3 24h。優選的，上述步驟1中之後處理方法如下在鹼介質中，優選在pH8. 0 10. 0下萃 取，通過分離有機層並蒸乾溶劑來分離產物；或者萃取之後，再通過丙酮-水重結晶或使用 15 1的二氯甲烷-甲醇系統的矽膠柱層析進行純化，可產生純度達95%以上的具有&值 為0.42的通式(III)的化合物。上述步驟2中通式(III)的化合物與N，N'-羰基二咪唑(⑶I)的摩爾比 1 1 6，優選摩爾比1 2，通過丙酮-水重結晶或使用15 1的二氯甲烷-甲醇系統 的矽膠柱層析進行純化，可以產生純度90%以上的Rf值為0.45的通式(IV)的化合物。上述步驟2中優選在55°C條件下反應24h，可產生90%以上的通式(IV)的化合 物。上述步驟2中惰性溶劑選自二氯甲烷、四氫呋喃或甲苯，優選甲苯。上述步驟2中所述的無機或有機鹼選自碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、三乙胺、吡啶 或4- 二甲氨基吡啶，優選三乙胺。上述步驟3中反應溶劑優選N，N- 二甲基甲醯胺。上述步驟4中低級醇優選甲醇，反應溫度為55°C，反應時間為24h。四、芳烷基氨甲醯基脂肪胺鹽酸鹽的製備方法本發明的芳烷基氨甲醯基脂肪胺鹽酸鹽的製備方法，步驟如下合成路線二
步驟1 以Y-氨基丁酸或6-氨基己酸原料，以lmol/L氫氧化鈉溶液作鹼，用二 碳酸二叔丁酯((BOC)2O)對原料中的氨基進行保護，得到具有通式(IX)的化合物；步驟2 具有通式(IX)的化合物在N-羥基苯並三氮唑(HOBt)與N，N' - 二環己 基碳化二亞胺(DCC)作用下，以四氫呋喃(THF)作溶劑，與相應的芳烷基胺反應，得到具有 通式⑴的化合物；步驟3 將具有通式(X)的化合物置於飽和氯化氫氣體的無水乙酸乙酯溶液中，脫 去BOC保護基，得到具有通式(V)的芳烷基氨甲醯基脂肪胺鹽酸鹽。五、含有本發明化合物的藥物組合物本發明包含含有治療量本發明化合物的藥物，和一種或多種藥學上可接受載體和 /或賦形劑的藥物組合物。六、4"-芳烷基氨基甲酸酯克拉黴素衍生物的抗菌活性4"-芳烷基氨基甲酸酯克拉黴素衍生物主要用於抗細菌感染的用途。採用試管二倍稀釋法測定了部分目標化合物對敏感金黃色葡萄球菌ATCC25923、 敏感肺炎鏈球菌ATCC49619、MLSb型耐藥肺炎鏈球菌Bl (erm)、M型耐藥肺炎鏈球菌 A22072 (mef)和MLSB+M型耐藥肺炎鏈球菌(erm+mef)的體外抗菌活性。測定結果見表1 表14" _芳烷基氨基甲酸酯克拉黴素衍生物與現有主要大環內酯抗生素的抗菌 活性MIC值(μ g/mL)
其中，(1) (33)依次代表的化合物與上述化合物優選中的(1) (33)編號的化合物一致。由表1可知所列的目標化合物1 33對敏感金黃色葡萄球菌及敏感肺炎鏈球菌 表現出較強的抗菌活性；與對照藥物紅黴素、克拉黴素、阿奇黴素相比，所列的目標化合物 1 33中的大部分化合物對不同耐藥基因(erm或mef基因)介導的耐藥肺炎鏈球菌表現 出明顯增強的抑制活性。
具體實施例方式下面結合實施例對本發明做進一步的說明，但不限於此。術語解釋CDI :N，N'-羰基二咪唑。DBU 1. 8- 二氮雜二環(5. 4. 0) ^^一烯 _7。DMAP :4_ 二甲氨基吡啶。DMF :N，N-二 甲基甲醯胺。(BOC) 20 二碳酸二叔丁酯。HOBt :N-羥基苯並三氮唑。DCC =N, N' - 二環己基碳化二亞胺。THF:四氫呋喃。實施例1.2』 -0-乙醯基-克拉黴素的製備將克拉黴素(2. Og, 2. 67mmol)溶解於無水二氯甲烷(20mL)，加入醋酐(0. 50mL, 5. 34mmol)和三乙胺(1. 48mL, 10. 68mmol)，室溫攪拌24h。反應完畢後，加入等體積5%碳酸 氫鈉溶液，分液，二氯甲烷提取(IOmLX2)，合併有機層，無水硫酸鈉乾燥。過濾，減壓蒸乾， 得白色泡沫狀固體1.82g，收率85.4%。熔點167-170°C，Rf = 0. 42 (展開劑二氯甲烷 甲醇=15 1)。實施例2.4〃 -0-(1-Η-咪唑-1-羰基)_2，-0-乙醯基-克拉黴素的製備a)將2，-0-乙醯基-克拉黴素(1. 5g，1. 90mmol)溶解於無水甲苯(20mL)，加入 三乙胺(0. 60mL，4. 33mmol)和 CDI (0. 67g，3. 80mmol)，55°C加熱攪拌 24h。反應完畢後，加 入飽和碳酸氫鈉溶液(20mL)，分液，甲苯提取(IOmLX 2)，合併有機層，無水硫酸鈉乾燥。過 濾，減壓蒸乾，得白色泡沫狀固體1.56g，收率92.9%。熔點147-150°C，Rf = 0. 45 (展開劑 二氯甲烷甲醇=10 1)。b)將2，-O-乙醯基-克拉黴素(5.0g，6.40mmol)溶解於無水二氯甲烷(30ml)，依 次加入DMAP(1. 8ml, 12. 8mmol)和CDI (2. Og, 12. 3mmol)，室溫攪拌36小時。反應完畢後，加 入飽和碳酸氫鈉溶液(40mL)，分液，二氯甲烷(20mLX 2)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥。過 濾，減壓蒸乾，乙腈水=3 1.重結晶得白色固體4. 40g，收率79.0%。Rf = 0.68(展開 劑乙酸乙酯甲醇=5:1)。實施例3.a) 4" -0-(苄基)氨基甲醯基-2』 -0-乙醯基-克拉黴素的製備將4〃 -0-(1-Η-咪唑-1-羰基)-2，-0-乙醯基-克拉黴素(2.0g，2. 30mmol)溶
12解於 DMF(20mL)中，加入 DBU (0. 5mL，3. 41mmol)和苄胺(1. 26mL, 11. 5mmol)，室溫攪拌 7h。 反應完畢後，加入水(40mL)，乙酸乙酯(20mLX3)萃取，合併有機層，飽和食鹽水(20mLX3) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾，減壓蒸乾得淡黃色固體1.46g，收率68.8%。b) 4" -0-(((正丙基)氨基)-4_氧代-正丁基)氨基甲醯基-2，-0-乙醯基-克 拉黴素的製備將4〃 -0-(1-Η-咪唑-1-羰基)-2，-0-乙醯基-克拉黴素(1.5g，1.70mmOl)溶 解於 DMF(15mL)中，加入 DBU (0. 5mL，3. 41mmol)、三乙胺(1. 50mL, 10. 8mmol)和 γ-氨基 丁醯-正丙胺鹽酸鹽(1.09g，6.67mmOl)(自行製備)，室溫攪拌24h。反應完畢後，加入水 (30mL)，乙酸乙酯(15mLX3)萃取，合併有機層，飽和食鹽水(15mLX3)洗滌，無水硫酸鈉幹 燥，減壓蒸乾得白色泡沫固體1.45g，收率88.9%。Rf = 0.40 (展開劑為二氯甲烷甲醇= 15 1)。c) :4〃 -0-(((正丙基)氨基)-6_氧代-正己基)氨基甲醯基-2，-0-乙醯基-克 拉黴素的製備將4〃 -0-(1-Η-咪唑-1-羰基)-2，-0-乙醯基-克拉黴素(1.5g，1.70mmOl)溶 解於 DMF(15mL)中，加入 DBU(0. 5mL，3. 41mmol)、三乙胺(1. 50mL, 10. 8mmol)和 6-氨基己 醯-正丙胺鹽酸鹽(1. 19g,6. 67mmol)(自行製備)，室溫攪拌24h。反應完畢後，加入水 30mL，乙酸乙酯(15mLX3)萃取，合併有機層，飽和食鹽水(15mLX3)洗滌，無水硫酸鈉幹 燥，減壓蒸乾得白色泡沫固體1.40g。其它實施例採用與實施例3相同的方法，但用其它脂肪胺、取代芳香脂肪胺、取代 芳雜脂肪胺代替實施例3a)中的苄基、3b)中的Y-氨基丁醯-正丙胺鹽酸胺、3c)中的 6-氨基己醯-正丙胺鹽酸鹽。實施例4:a) :4" -0-(苄基)氨基甲醯基克拉黴素(目標化合物(1))的製備將4" -0-(苄基)氨基甲醯基_2』 -0-乙醯基克拉黴素(1.46g)溶解於甲醇 (30mL)中，45°C攪拌12h，減壓蒸乾得白色泡沫狀固體。矽膠柱層析(洗脫劑為二氯甲烷 甲醇=25 1)，得白色泡沫狀固體。收率64. 6%，mp 228-231 °C，TLC Rf = 0. 346 (氯 仿/ 甲醇，5 1) ;IR(KBr) :3450，2974，2938，2883，2832，2786，1732，1639，1498，1456， 1378，1339，1279，1266，1242，1171，1110，1073，1052，1033，1012cm-1,1HNMR(600MHz,CDCl3) δ 7. 33-7. 29 (m, 2H)，7. 28-7. 26 (m, 2H)，5. 07-4. 97 (d, J = 1. 5，1H)，4. 97-4. 96 (d, J = 4. 9，1H)，4. 60-4. 58 (d, J = 4. 1，1H)，4. 42-4. 41 (m, 2H)，4. 30 (m, 1H)，3. 99-3. 98 (m, 1H)， 3. 78-3. 75 (m, 2H)，3. 67-3. 65 (d, J = 7. 2，1H)，3. 49 (m, 1H)，3. 36 (s, 1H)，3. 30 (s,3H)， 3. 18-3. 04 (m, 2H)，3. 04 (s, 3H)，2. 99-2. 95 (m, 1H)，2. 90 (m, 1H)，2. 57 (m, 1H)，2. 43-2. 41 (m, 1H) ,2. 28(s，3H)，2· 19-2. 18(m，4H)，1. 94-1. 90 (m, 3H)，1. 68-1. 61 (m，4H)，1. 48-1. 39 (m, 1H)，1. 38(s，3H)，1. 23-1. 16 (m, 12H)，1. 13-1. 09 (m, 15H) ,0. 84(t，3H) ；MS (ESI) m/z calcd. for C46H76N2014880. 5 ； found (M+H)+882. 0.化合物2-11採用與實施例4a)相同的方法，但用其它相應的實施例4中目標產物 代替實施例4a)中4" -0-(苄基)氨基甲醯基克拉黴素，用相應胺代替實施例4a)中苄胺。4" -0-(4-氟苄基)氨基甲醯基克拉黴素(目標化合物(2))白色固體，收率 65. 6%, mp205-208°C, TLC Rf = 0. 395 (氯仿 / 甲醇，5 1) ；IR(KBr) :3658，3447，2976，
132938，2876，2834，2788，1732，1687，1607，1547，1511，1458，1378，1349，1332，1268，1228， 1171，1128，1110，1082，1051，1033，IOllcm-1 ；1HNMR(600MHz, CDCl3) δ 7. 26-7. 25(s, 1H)，7. 03-7. 00 (t,2H)，5. 07-5. 06 (m, 2H)，4. 98-4. 96 (m, 1H)，4. 58-4. 57 (d, J = 9.7， 1H)，4. 50-4. 49 (d, J = 7. 0，1H)，4. 39-4. 34 (m, 2H)，4. 31-4. 29 (m, 1H)，4. 00-3. 99 (m, 1H)，3. 77-3. 75 (m, 3H)，3. 66-3. 65 (d, J = 7. 2，1H)，3. 42-3. 40 (m, 1H)，3. 30 (m, 3H)， 3. 20-3. 19 (m, 2H) ,3. 04(s，3H)，2. 99-2. 98 (m, 2H) ,2. 31 (s,6H) , 1. 94-1. 90 (m, 3H)，
1.70-1. 62(m，4H)，· 1. 48-1. 47 (m, 1H)，1. 39(s，3H)，1. 20-1. 17 (m, 12H)，1. 13-1. 09 (m, 15H) ,0. 84-0. 83(t，3H) ；MS (ESI) m/z calcd. for C46H75FN2014898. 5 ；found (M+H)+900. 1.4" -0-(4-甲氧基苄基)氨基甲醯基克拉黴素(目標化合物(3))白色固體， 收率 66. 7%，mpl45-148°C，TLC Rf = 0. 400 (氯仿 / 甲醇，5 1) ；IR(KBr) :3454，2973， 2938，2884，2833，2786，1731，1613，1586，1514，1458，1378，1340，1247，1172，1109，1071， 1033,1012cm-1 ；1HNMR(600MHz, CDCl3) δ 7. 20-7. 19 (d, J = 8. 4，2H)，6. 87-6. 85 (d，J = 8. 6,2H) ,5. 07 (dd, J = 10. 9，J = 1. 5，1H)，4. 97—4. 96 (m，1H)，4. 58—4. 56 (d，J = 9.7， 1H)，4· 51-4. 50 (d, J = 6· 8，1Η)，4· 34-4. 33 (d, J = 6· 1，2Η)，4· 30-4. 29 (m, 1Η)，3· 98 (s,， 1Η)，3. 80 (s，3Η)，3. 77-3. 75 (m, 2Η)，3. 67-3. 65 (m, 1H)，3. 63-3. 62 (m, 1H)，3. 30 (s,3H)， 3. 18 (m, 2H)，3. 04 (s, 3H)，3. 00-2. 99 (m, 1H)，2. 89-2. 88 (m, 1H)，2. 43-2. 40 (m, 2H)，2. 32 (s, 5H)，1. 94-1. 82 (m, 2H)，1. 69-1. 66 (m, 3H)，1. 65-1. 63 (m, 2H)，1. 38 (s,3H)，1. 20-1. 18 (m, 12H)，1. 17-1. 09 (m, 15H)0. 84-0. 83(t，3H) ；MS (ESI)m/z calcd. forC47H78N2015910. 5 ； found (M+H)+912. 1.4" -0_(4-羥基苯乙基)氨基甲醯基克拉黴素(目標化合物(4))白色固 體，收率 54. 9 %，mpl45-148 °C，TLC Rf = 0· 311 (氯仿 / 甲醇，5 1) ；IR(KBr) :3438， 2974,2938,2884,2832,2787,1732，1615，1595，1516，1458，1378，1344，1245，1171，1110， 1070，1054，1033，1012cm-1 ；1HNMR (600MHz，CDCl3) δ 7. 01-6. 99(m，2H)，6· 88-6. 76 (m, 2H) ,5. 07-5. 05 (d, J = 11. 0，1H)，4. 96—4. 95 (d，J = 4. 0，1H)，4. 53—4. 52 (d，J = 6.6， 1H)，4· 47-4. 45 (d, J = 9. 7，1Η)，4· 43-4. 41 (m, 1Η)，4，13-4. 11 (m, 1Η)，3. 96 (s，1H)，
3.80-3. 76 (m, 1H)，3. 75-3. 73 (m, 1H)，3. 64-3. 63 (m, 1H)，3. 50-3. 48 (m, 2H)，3. 39-3. 37 (m, 3H)，3. 30 (s，3H)，3. 18-3. 02 (m, 1H)，3. 02 (s,3H)，2. 99-2. 97 (m, 1H)，2. 87-2. 84 (m, 2H)，
2.77-2. 73 (m, 3H)，2. 71 (s,4H)，2. 59-2. 56 (m, 1H)，2. 42-2. 37 (m, 2H)，2. 08-2. 06 (m, 1H)，
I.94-1. 88 (m, 3H)，1. 63-1. 61 (m, 2H)，1. 65-1. 57 (m, 2H)，1. 33 (s,3H)，1. 29-1. 27 (m, 3H)，1. 21 (d，J = 6. 9，3H)，1. 18-1. 16 (m, 2H)，1. 12-1. 11 (m，11H)，1. 08-1. 06 (m, 3H) , 0. 92-0. 90 (m, 3H) , 0. 84 (t, 3H) ；MS (ESI)m/z calcd. for C47H78N2015910. 5 ； found (M+H)+912. 1.4" -0_(2-氯苯乙基)氨基甲醯基克拉黴素(目標化合物(5))白色固體，收 率 62. 2 %，mpl80-185 °C，TLC Rf = 0· 368 (氯仿 / 甲醇，5 1) ；IR(KBr) :3450，2973， 2937,2884,2832,2785,1732，1057，1458，1378，1342，1267，1245，1171，1110，1071，1051， 1034，1012cm-1 ；1HNMR (600MHz, CDCl3) δ 7. 36-7. 35 (m, 1H)，7. 20 (m，3H)，5. 07 (dd, J =
II.1,J=1. 9,1H) ,4. 96-4. 95 (d, J = 5. 0，1H) ,4. 83 (m, 1H) ,4. 55-4. 53 (d, J = 2. 0，2H)，
4.25 (m, 1H), 3. 98 (s，1H)，3· 75-3. 65 (m，2Η)，3· 64-3. 62 (d, J = 7· 1，1H)，3· 62-3. 60 (m, 1Η)，3. 57-3. 55 (m, 1Η)，3. 55-3. 50 (m, 1Η)，3. 29 (s,2H)，3. 18 (m, 1H)，3. 04-3. 00 (s,2H)，2.99-2. 96 (m, 3H)，2. 89-2. 87 (m, 1H)，2. 59-2. 57 (m, 2H)，2. 41 (s,4H)，2. 05 (m, 1H)， 1. 94-1. 90 (m, 2H)，1. 83-1. 81 (m, 2H)，1. 68-1. 62 (m, 3H)，1. 48-1. 47 (m, 2H)，1. 38 (s,3H)，
1.27-1. 24(m，2H)，1. 20-1. 19(m，3H)，1. 19-1. 09 (m, 24H) 0. 84-0. 83(t，3H) ； 13CWR(600MHz， CDCl3) δ 221. 0，175. 7，156. 2，136. 3，134. 2，131. 1, 129. 6，128. 1, 126. 9,96. 2,80. 5， 79. 0,78. 3,77. 2,77. 0,76. 8,76. 6,74. 3,73. 0,71. 1,69. 0,65. 1,63. 3,50. 7,49. 5,45. 3， 44. 9,40. 5,39. 3,37. 2,35. 3,33. 7,21. 6,21. 0,20. 9，19. 7，18. 3，18. 1,16. 0，15. 9，12. 4， 10. 6,9. 2 ；MS (ESI) m/z calcd. for C47H77C1N2014928. 5 ；found (M+H)+930. 2.4" -0-(苯乙基)氨基甲醯基克拉黴素(目標化合物(6))白色固體，收率 61. 8%, mpl36-139°C, TLC Rf = 0. 380 (氯仿 / 甲醇，5 1) ；IR(KBr) :3450，2974，2938， 2884，2831，2785，1731，1634，1498，1456，1378，1342，1267，1245，1171，1110，1071，1052， 1033，1012cm-1 ；1HNMR(600MHz, CDCl3) δ 7. 30-7. 28 (m，2Η)，7. 20 (m, 1H)，7. 19-7. 17 (m, 2H) ,5. 06 (d, J = 1. 5，1H)，4· 96-4. 95(d，J = 4. 9，1H)，4. 79 (m，1H)，4. 53-4. 49 (m， 2H)，4. 23-4. 21 (m, 1H)，3. 98 (s, 1H)，3. 76-3. 74 (m, 2H)，3. 64-3. 63 (d, J = 7. 3，1H)，
3.57-3. 53 (m,2H) ,3. 45-3. 44 (m, 1H) ,3. 29(s，3H) ,3. 22-3. 18(m，2H) , 3. 04(s，3H)，
2.99-2. 97 (m, 1H)，2. 86-2. 82 (m, 3H)，2. 58-2. 56 (m, 2H)，2. 39 (m, 6H)，1. 94-1. 90 (m, 3H)， 1. 86-1. 76 (m, 2H)，1. 65-1. 62 (m, 3H)，1. 48-1. 45 (m, 1H)，1. 38 (s,3H)，1. 25-1. 19 (m, 4H)，
1.18-1. 16(m，6H)，1. 13-1. 11 (m，9H)，1. 09-1. 07(d，3H)，1. 05-1. 03(d，3H)，0· 85-0. 82 (m, 3H) ；MS (ESI) m/z calcd. for C47H78N2014894. 6 ;found (M+H)+896. 1·4〃 -0_(3，4-亞甲基二氧苯乙基)氨基甲醯基克拉黴素(目標化合物(7))白 色固體，收率 67. 1 %，mp 235-237 °C, TLC Rf = 0. 311 (氯仿 / 甲醇，5 1) ；IR(KBr) 3447，2974，2938，2884，2832，2784，1731，1631，1054，1491，1457，1378，1339，1247，1171， 1109,1071,1035,1012cm-1 ；1HNMR(600MHz, CDCl3) δ 6. 74-6. 73 (d, J = 7. 7，1H)，6. 67 (s， 1H) ,6. 63-6. 62 (d, J = 7. 7，1H)，5. 94-5. 92 (d，J = 3. 5，2H)，5. 07-5. 05 (d，J = 11.0， 1H)，4. 98-4. 96 (m, 1H)，4. 58-4. 51 (d, J = 4. 7，2H)，4. 21-4. 20 (m, 1H)，3. 98 (s, 1H)，
3.76-3. 74 (m, 2H)，3. 66 (m, 2H)，3. 50-3. 48 (m, 1H)，3. 41-3. 38 (m, 1H)，3. 28 (s,4H)，3. 18 (m, 1H)，3. 03 (s，3H)，3. 00-2. 98 (m, 1H)，2. 89-2. 86 (m, 1H)，2. 76-2. 74 (m, 2H)，2. 60-2. 56 (m, 2H)，2. 38-2. 35 (m, 2H)，2. 17 (s，1H)，1. 94-1. 91 (m, 2H)，1. 63-1. 58 (m, 10H)，1. 48-1. 46 (m, 1H)，1. 37(s，3H)，1. 25-1. 21 (m，4H)，1. 20 (m, 6H)，1. 17-1. 09(m，9H)，1. 08-1. 04(m，6H)， 0. 86-0. 82(t，3H) ；MS (ESI) m/z calcd. for C48H78N2016938. 5 ；found (M+H)+940. 1.4" -0-(正丙基)氨基甲醯基克拉黴素(目標化合物(8))白色固體，收率 57. 8 %, mp 220-223 "C, TLC Rf = 0. 445 (氯仿 / 甲醇，5 1) ；IR(KBr) =3458,2972, 2938，2878，2832，2785，1732，1638，1508，1459，1378，1340，1265，1245，1171，1110，1083， 1051，1013CHT1 !1HNMR (600MHz，CDCl3) δ 5. 07-5. 04 (d, J = 10. 1，1H)，4· 99-4. 95(m， 1H)，4. 78-4. 77 (m, 1H)，4. 55-4. 53 (m, 2H)，4. 27-4. 26 (m, 1H)，3. 98 (s, 1H)，3. 77-3. 75 (m, 2H)，3. 68-3. 66 (m, 2H)，3. 32 (s,3H)，3. 20-3. 13 (m, 4H)，3. 04 (s, 3H)，3. 01-2. 95 (m, 1H)，
2.89-2. 86 (m, 1H)，2. 42-2. 40 (m, 3H)，1. 94-1. 91 (m, 2H)，1. 69-1. 61 (m, 9H)，1. 56-1. 49 (m, 3H)，1. 39(s，3H)，1. 25-1. 21 (m，3H)，1. 20-1. 18 (m, 12H)，1. 15-1. 09 (m, 12H) ,0. 92(t，3H)， 0. 84(t，3H) ；MS (ESI) m/z calcd. forC42H76N2014832. 5 ；found (M+H)+834. 1.4" -0-(烯丙基)氨基甲醯基克拉黴素(目標化合物(9))白色固體，收率
1555. 3%, mp225-227°C, TLC Rf = 0. 412 (氯仿 / 甲醇，5 1) ；IR(KBr) :3459，3340，2973， 2941,2885,2831,2781,1735,1742，1692，1641，1537，1505，1457，1404，1377，1336，1278， 1266，1247，1164，1109，1082，1053，1032，1012cm_1,1HNMR (600MHz, CDCl3) δ 5. 8-5. 82 (m, 1H)，5. 20-5. 13(m，2H)，5. 08-5. 06(dd，J = 9. 6，J = 1. 9，1H)，4. 98-4. 97 (d，J = 4.9， 2H)，4. 56-4. 55 (m, 1H)，4. 28 (m, 1H)，3. 97 (s, 1H)，3. 85-3. 82 (m, 2H)，3. 77-3. 74 (m, 3H)，
3.67-3. 66 (d, J = 6. 6，1H)，3. 30 (s,4H)，3. 18 (m, 1H)，3. 00 (s,3H)，2. 99-2. 97 (m, 1H)，
2.89-2. 87 (m, 2H)，2. 60-2. 59 (m, 3H)，2. 42-2. 39 (m, 2H)，1. 85-2. 01 (m, 3H)，1. 80-1. 78 (m, 2H)，1. 67-1. 62 (m, 6H)，1. 48-1. 46 (m, 2H)，1. 37 (s,3H)，1. 22-1. 18 (m, 12H)，1. 14-1. 12 (m, 9H) , 1. 07-1. 05 (m, 3H) , 0. 85-0. 83 (t, 3H) ；MS (ESI)m/z calcd. for C42H74N2014830. 5 ； found (M+H) +832. 1.4" -0-(正丁基)氨基甲醯基克拉黴素(目標化合物(10))白色固體，收率 61. 8%, mp229-232°C, TLC Rf = 0. 450 (氯仿 / 甲醇，5 1) ；IR(KBr) :3459，2973，2938， 2877，2832，2785，1733，1638，1507，1459，1378，1342，1266，1245，1209，1171，1110，1093， 1071，1053，1033，1012CHT1 !1HNMR (600MHz，CDCl3) δ 5. 07-5. 04 (d, J = 8. 7，1H)，4. 96 (s， 1H)，4. 73-4. 72 (m, 1H)，4. 54-4. 51 (m, 2H)，4. 29-4. 27 (m, 1H)，3. 99-3. 98 (d, J = 4. 4， 1H)，3. 78-3. 76 (m, 2H)，3. 67-3. 65 (m, 2H)，3. 42 (m, 1H)，3. 32-3. 31 (m, 3H)，3. 26-3. 20 (m, 4H)，3. 04-3. 00 (m, 3H)，3. 00-2. 99 (m, 1H)，2. 89-2. 80 (m, 1H)，2. 33 (s,5H)，1. 93-1. 83 (m, 3H) , 1. 69-1. 67 (m，2H) , 1. 66-1. 63 (m，4H)，1. 48-1. 47 (m，4H)，1. 39-1. 38 (m, 3H)， 1.20-1. 17(m，15H)，l. 13-1. 11 (m，12H)，0. 93 (t，3H)，0. 84 (t，3H) ；MS (ESI)m/z calcd. for C43H78N2014846. 6 ； found (M+H)+848. 2.4" -0-(正戊基)氨基甲醯基克拉黴素(目標化合物(11))白色固體，收率 53. 8%, mpl35-137°C, TLC Rf = 0. 455 (氯仿 / 甲醇，5 1) ；IR(KBr) :3459，2972，2937， 2877，2832，2785，1732，1507，1458，1378，1342，1279，1247，1171，1109，1093，1071，1050， 1034,1012cm-1 ；1HNMR(600MHz, CDCl3) δ :5. 07-5. 06 (d，J = 9. 9，1H)，4. 97-4. 96 (d，J =
4.8，1H)，4. 55-4. 53 (d, J = 9· 8，1Η)，3. 98 (s, 1Η)，3. 78-3. 74 (m, 2H)，3. 69-3. 66 (m, 1H)，
3.31 (s，3H)，3. 25-3. 16 (m, 4H)，3. 04 (s,3H)，3. 00-2. 97 (m, 1H)，2. 89-2. 87 (m, 1H)，2. 17 (s, 1H)，1. 93-1. 91(m，2H)，1. 67-1. 63(dd, J = 15. 1,J = 5. 1，2H)，1. 57 (s, 15H)，1. 50-1. 48 (m, 3H)，1. 38 (s，3H)，1. 34-1. 27 (m, 5H)，1. 21-1. 18 (m, 12H)，1. 13-1. 08 (m, 12H)，0. 90-0. 85 (t, 3H), 0. 85-0. 83(t，3H) ；MS (ESI) m/z calcd. forC44H80N2014860. 6 ；found (M+H)+862. 5.b) :4" -0-(((正丙基)氨基)-4-氧代-正丁基)氨基甲醯基克拉黴素(目標化 合物(19))的製備將4〃 -0-(((正丙基)氨基)-4_氧代-正丁基)氨基甲醯基-2』-0-乙醯基克拉 黴素(1. 50g)溶解於甲醇(15mL)中，55°C攪拌24h，減壓蒸乾得白色泡沫狀固體。矽膠柱層 析(洗脫劑為二氯甲烷甲醇=40 1)，得白色泡沫狀固體。收率75.7%，mp 120_126°C， TLC Rf = 0. 32(氯仿 / 甲醇，10 1) ； IR (KBr) :3450，2973，2938，1732，1654，1515，1458， 1378，1338，1267，1172，1110，1072，1051，IOHcnT1 ；屮 NMR(600MHz, CDCl3) δ (ppm) 5. 14 (t, 1H) ,5. 07 (dd, J = 10. 8Hz, J = 2. 4Hz, 1H) , 4. 98-4. 97 (m, 1H) , 4. 53-4. 52 (m, 2Η),
4.32-4. 30 (m, 1Η)，3. 99 (m, 1Η)，3. 79-3. 77 (m, 2Η)，3. 69-3. 67 (m, 2H)，3. 32 (m, 2H)， 3. 29-3. 25 (m, 2H)，3. 24-3. 22 (m, 2H)，3. 21-3. 18 (m, 2H)，3. 05 (m, 3H)，3. 03-2. 99 (m, 1H)，
162.92-2. 89 (m, 1H)，2. 60-2. 53 (m, 2H)，2. 44-2. 41 (m, 2H)，2. 30-2. 29 (m, 5H)，2. 23-2. 21 (m, 2H)，1. 95-1. 92 (m, 2H)，1. 91-1. 82 (m, 3H)，1. 73-1. 63 (m, 5H)，1. 55-1. 48 (m, 2H)，1. 40 (s, 3H)，1.26-1. 15 (m, 12H), 1. 14-1. 11 (m，10H)，0. 93 (t，3H)，0. 85 (t，3H) ；MS (ESI) m/z calcd. for C46H83N3015917. 6 ； found (M+H)+919. 0.化合物12 18、20 22採用與實施例4b)相同的方法，但用其它相應的實施例 4中目標產物代替實施例4a)中4" -0-(((正丙基)氨基)-4_氧代-正丁基)氨基甲醯 基克拉黴素，用相應胺代替實施例4b)中正丙胺。4" -0-(((苄基)氨基)-4_氧代-正丁基)氨基甲醯基克拉黴素(目標 化合物(12))白色固體，收率73. 2%，mp 133-142 °C, TLC Rf = 0. 33 (氯仿/甲醇， 10 1) ；IR(KBr) :3449，2973，2938，1731，1662，1513，1456，1378，1337，1266，1171， 1110，1073，1051, 1013cm-1 ；1H NMR(600MHz, CDCl3) δ (ppm) 7· 27 (m，5Η)，5· 79 (m, 1Η)，
5.63 (m, 1Η)，5. 14 (m, 1H)，5. 08-5. 06 (m, 1H)，4. 98-4. 97 (m, 1H)，4. 53 (m, 2H)，4. 35 (m, 1H)，3. 99 (s，1H)，3. 79-3. 74 (m, 3H)，3. 68-3. 67 (m, 2H)，3. 39-3. 36 (m, 1H)，3. 34-3. 30 (m, 3H)，3. 28-3. 25 (m, 2H)，3. 25-2. 90 (m, 6H)，2. 62-2. 52 (m, 2H)，2. 44-2. 41 (m, 1H)，2. 31 (m, 4H) , 2. 25-2. 23 (m, 1H) , 2. 21-2. 19(m，2H)，1. 99-1. 89 (m,4H)，1. 88-1. 78 (m，3H)，
1.73-1. 67 (m, 4H)，1. 66-1. 64 (m, 1H)，1. 61 (m, 4H)，1. 52-1. 34 (m, 5H)，1. 26-1. 20 (m, 6H)， 1.20-1. 15(m，4H)，l. 14-1. 12(m,8H) ,0. 85 (m, 2H) ；MS (ESI) m/z calcd. forC50H83N301596 5 . 6 ； fpund (M+H) +967. 0.4" -0-(((4-氟苄基)氨基)-4-氧代-正丁基)氨基甲醯基克拉黴素(目標化 合物(13))白色固體，收率 85. 7%，mp 127_132°C，TLC Rf = 0. 35 (氯仿 / 甲醇，10 1)； IR(KBr) =3449,2974,2939,1731，1662，1514，1459，1378，1346，1248，1173，1110，1072， 1050,1013cm-1 ；1H NMR(600MHz, CDCl3) δ (ppm) 7· 01-7. 27 (m，4Η)，5· 07 (dd，J= 11. 4Hz, J =1. 8Ηζ，2Η)，4. 98(d，J = 5. 4Hz，1Η)，4. 54-4. 51 (m，2Η)，4. 42-4. 41 (m，2Η)，4. 30 (m，1Η)，
3.99 (s，1Η)，3. 79-3. 77 (m, 2H)，3. 68-3. 66 (m, 1H)，3. 32-3. 18 (m, 6H)，3. 05-2. 97 (m, 3H)，
2.91-2. 89 (m, 2H)，2. 64-2. 52 (m, 1H)，2. 44-2. 41 (m, 1H)，2. 32-2. 26 (m, 9H)，1. 94-1. 90 (m, 2H)，1. 90-1. 86 (m, 1H)，1. 71-1. 63 (m, 3H)，1. 49 (m, 1H)，1. 39(s，2H)，1. 23-1. 17(m, 15H)，1. 14-1. 11 (m，12H)，0· 87-0. 84(t，3H) ；MS (ESI) m/z calcd. for C50H82FN3015983. 6 ； found (M+H) +984. 8.4" -0_(((4-甲氧基苄基)氨基)-4_氧代-正丁基)氨基甲醯基克拉黴素 (目標化合物(14))白色固體，收率85.7%，mp 127-132 °C，TLC Rf = 0.35 (氯仿/甲 醇，10 1) ；IR(KBr) :3391，2972，2937，1732，1656，1537，1459，1379，1340，1267，1172， 1110, 1072,1051, 1013cm-1 ；1H NMR(600MHz, CDCl3) δ (ppm) 7. 20 (d, J = 8. 4Hz,2H),
6.88-6. 87 (d, J = 9. 0Ηζ，2Η)，5· 06 (dd, J = 10. 8Hz, J = 1. 8Hz, 1Η)，4· 97 (d, J = 4. 8Ηζ, 1Η)，4. 53-4. 51 (m, 2Η)，4. 38-4. 37 (m, 2Η)，4. 32-4. 28 (m, 1Η)，3. 80 (s, 3H)，3. 78-3. 77 (m, 2H)，3. 69-3. 66 (m, 2H)，3. 37-3. 36 (m, 2H)，3. 32 (s,3H)，3. 29-3. 25 (m, 2H)，3. 22-3. 18 (m, 2H)，3. 05 (s，2H)，3. 02-3. 00 (m, 1H)，2. 93-2. 88 (m, 1H)，2. 61-2. 53 (m, 2H)，2. 43-2. 41 (m, 1H)，2. 30 (s，6H)，2. 28-2. 24 (m, 1H)，1. 94-1. 90 (m, 2H)，1. 73-1. 63 (m, 3H)，1. 51-1. 47 (m, 1H)，1. 39(s，3H)，1. 24-1. 19 (m, 18H)，1. 19-1. 10(m，9H)，0. 85(t，3H) ；MS (ESI)m/z calcd. for C51H85N3016995. 6 ； found (M+H)+997. 1.
4〃 -0-(((4-羥基苯乙基)氨基)-4_氧代-正丁基)氨基甲醯基克拉黴素(目標 化合物(15))白色固體，收率 69. 2%，mp 135_137°C，TLC Rf = 0. 35 (氯仿 / 甲醇，10 1)； IR(KBr) =3409,2974,2939,1731，1655，1516，1457，1378，1347，1247，1171，1110，1072， 1051,1013cm-1 ；1H NMR(600MHz, CDCl3) δ (ppm) 7. 06 (d, J = 9. 6Hz, 2Η), 6. 77 (d, J = 9. 6Ηζ, 2Η)，5. 07 (d，J = 8. 4Ηζ，1Η)，4. 97 (m, 2Η)，4. 52 (m, 2H)，4. 30 (m, 2H)，4. 23 (m, 2H)，3. 99 (m, 2H)，3. 78 (m, 2H)，3. 66 (m, 2H)，3. 51 (m, 2H)，3. 35 (m, 3H)，3. 16 (m, 2H)，3. 00-3. 05 (m, 3H)，
2.89 (m, 2H)，2. 73-2. 78 (m, 3H)，2. 45 (m, 2H)，2. 35-2. 44 (m, 6H)，2. 12 (m, 2H)，1. 92 (m, 2H)， 1. 75-1. 85 (m, 4H)，1. 69 (m, 5H)，1. 40-1. 60 (m, 4H)，1. 25 (m, 2H)，1. 18 (m, 3H)，1. 13 (m, 6H)，
1.12(m，9H) ；MS (ESI) m/zcalcd. for C51H85N3016995. 6 ；found (M+H)+997. 1.4" -0_(((2-氯苯乙基)氨基)-4_氧代-正丁基)氨基甲醯基克拉黴素(目 標化合物(16))白色固體，收率73. 1 %，mpll7-122°C，TLC Rf = 0. 32 (氯仿/甲醇， 10 1) ；IR(KBr) :3442，2974，2938，1731，1660，1515，1457，1378，1338，1266，1172，1110， 1072,1052,1013cm-1 ；1H NMR(600MHz, CDCl3) δ (ppm) 7· 36—7. 35 (m，2Η)，7· 27—7. 09 (m， 2Η)，5. 08 (d, J = 9. 6Hz, 1H)，4. 99-4. 98 (m, 1H)，4. 53-4. 50 (m, 1H)，4. 24 (m, 2H)，
3.97 (m, 1H)，3. 78-3. 76 (m, 2H)，3. 70-3. 67 (m, 1H)，3. 59-3. 52 (m, 3H)，3. 31-3. 30 (m, 3H)， 3. 25-3. 18 (m, 3H)，3. 04 (m, 3H)，3. 00-2. 96 (m, 2H)，2. 92-2. 87 (m, 2H)，2. 64-2. 58 (m, 3H)，
2.42-2. 40 (m, 3H)，2. 22-2. 18 (m, 3H)，1. 97-1. 90 (m, 3H)，1. 85-1. 79 (m, 3H)，1. 67-1. 63 (m, 4H)，1. 51-1. 46 (m, 1H)，1. 40-1. 38 (m, 3H)，1. 26 (m, 3H)，1. 23-1. 19 (m, 9H)，1. 14-1. 13 (m, 6H)，1. 09-1. 08(m，6H)，0. 89-0. 84(m，3H) ；MS (ESI)m/z calcd. for C51H84C1N30151013. 6 ； found (M+H)+1014. 6.4" -0-(((環己基)氨基)-4_氧代-正丁基)氨基甲醯基克拉黴素(目標 化合物(17))白色固體，收率75. 3%，mp 122-126 °C, TLC Rf = 0. 30 (氯仿/甲醇， 10 1) ；IR(KBr) :3415，2973，2935，1732，1650，1540，1454，1379，1348，1257，1171， 1110，1072，1051, 1013cm-1 ；1H NMR(600MHz, CDCl3) δ (ppm) 5. 18 (m, 1H)，5· 06 (d, J = 9. 6Hz, 1H) ,4. 97 (m, 1H) ,4. 53-4. 50(m,2H) ,4. 45 (d, J = 6. OHz, 1H) ,4. 28 (m, 2H)，
3.97 (s，1H)，3. 77-3. 72 (m, 3H)，3. 69-3. 65 (m, 2H)，3. 38-3. 36 (m, 2H)，3. 35-3. 29 (m, 3H)，3. 28-3. 24 (m, 4H) , 3. 17 (m, 2H)，3. 04 (m, 3H)，3. 00-2. 99 (m, 3H)，2. 60 (m, 2H)，
2.42-2. 18 (m, 8H)，1. 94-1. 84 (m, 6H)，1. 72 (m, 6H)，1. 66 (m, 2H)，1. 38 (m, 4H)，1. 25-1. 16 (m, 10H) , 1. 16-1. 10(m, 10H) ,0. 84(t,3H) ；MS(ESI)m/z calcd. for C49H87N3015957. 6 ； found (M+H) +958. 8.4" -0-(((異丙基)氨基)-4_氧代-正丁基)氨基甲醯基克拉黴素(目標化合物 (18))白色固體，收率75. l%，mp 118-121 °C，TLC Rf = 0. 30氯仿/ 甲醇，10 1) ；IR(KBr) 3450,2973,2938,1732,1654,1515,1458,1378,1338,1267,1172,1110,1072,1051, 1013cm-1 ；1H NMR(600MHz, CDCl3) δ (ppm) 5. 14 (m，1H)，5. 07 (dd，J = 10. 8Hz，J = 1. 8Hz，1H)，
4.98-4. 97 (m, 1H)，4. 54-4. 52 (m, 2H)，4. 32-4. 30 (m, 1H)，3. 99 (m, 1H)，3. 82-3. 78 (m, 2H)，
3.70-3. 67 (m, 2H)，3. 34-3. 32 (m, 3H)，3. 28-3. 25 (m, 2H)，3. 21-3. 18 (m, 2H)，3. 05 (m, 3H)， 3. 03-2. 99 (m, 1H)，2. 92-2. 89 (m, 1H)，2. 60-2. 56 (m, 2H)，2. 43-2. 41 (m, 2H)，2. 36-2. 27 (m, 5H)，2. 21-2. 17 (m, 2H) , 1. 95-1. 89 (m, 2H) , 1. 88-1. 82 (m, 3H) , 1. 72-1. 63 (m, 5H)， 1. 50-1. 47 (m, 2H)，1. 42-1. 40 (m, 3H)，1. 32-1. 24 (m, 3H)，1. 23-1. 22 (m, 7H)，1. 20-1. 15 (m,7H) , 1. 14-1. 10 (m, 9H) , 0. 89-0. 84 (m, 3H) ；MS (ESI)m/z calcd. for C46H83N3015945. 6 ； found (M+H) +947. 2.4" -0-(((烯丙基)氨基)-4_氧代-正丁基)氨基甲醯基克拉黴素(目標 化合物(20))白色固體，收率74. 2 %，mp 135-140 °C，TLC Rf = 0. 34 (氯仿/甲醇， 10 1) ；IR(KBr) :3436，2974，2938，1731，1660，1529，1458，1382，1339，1266，1247，1171， 1110,1072, 1051,1013, 986, 933cm_1 ；1H NMR(600MHz, CDCl3) δ (ppm) 5· 85-5. 83 (m，1Η)， 5. 22-5. 19 (m, 1H)，5. 16-1. 15 (m, 1H)，5. 08-5. 06 (m, 2H)，4. 98-4. 97 (m, 1H)，4. 54-4. 52 (m, 2H)，4. 31 (m, 2H)，3. 99 (s,2H)，3. 90-3. 89 (m, 2H)，3. 79-3. 77 (m, 2H)，3. 68-3. 67 (m, 2H)，
3.3-3. 28 (m, 6H)，3. 20-3. 18 (m, 2H)，3. 05-3. 00 (m, 3H)，2. 91 (m, 2H)，2. 44-2. 41 (m, 2H)，
2.28-2. 24 (m, 6H)，1. 94-1. 85 (m, 6H)，1. 73-1. 63 (m, 7H)，1. 40 (m, 4H)，1. 27-1. 19 (m, 9H)，1. 17-1. 13 (m,8H) , 0. 85(t，3H) ；MS (ESI)m/z, calcd. for C46H81N3015915. 6 ； found (M+H)+917. 0.4" -0-(((正丁基)氨基)-4-氧代-正丁基)氨基甲醯基克拉黴素(目標化合 物(21))白色固體，收率 77.2%，mp 127-130 °C, TLC Rf = 0. 33 (氯仿 / 甲醇，10 1)； IR(KBr) 3435,2972,2936,1730，1648，1525，1459，1378，1349，1261，1170，1126，1080， 1047，1012cm-1 ；1H NMR(600MHz, CDCl3) δ (ppm) 5. 11 (m, 1H)，5· 09 (m, 1H)，4· 68 (m, 1H)，
4.55-4. 51 (m, 1H)，3. 99-3. 98 (m, 1H)，3. 79-3. 76 (m, 2H)，3. 69-3. 67 (m, 2H)，3. 31 (m, 6H)，
3.05 (m, 3H)，3. 02-2. 99 (m, 2H)，2. 94-2. 91 (m, 2H)，2. 82-2. 57 (m, 8H)，2. 43-2. 41 (m, 1H)，
2.25-2. 03 (m, 2H)，2. 03 (m, 1H)，1. 94-1. 89 (m, 2H)，1. 88-1. 80 (m, 3H)，1. 53-1. 46 (m, 5H)， 1. 39-1. 35 (m, 9H)，1. 28-1. 18 (m, 12H)，1. 16-1. 14 (m, 6H)，1. 09-1. 08 (m, 3H)，0. 96-0. 92 (m, 3H), 0. 87-0. 85 (m, 3H) ；MS (ESI) m/z calcd. forC47H85N3015931. 6 ；found (M+H)+932. 9.4" -0-(((正戊基)氨基)-4-氧代-正丁基)氨基甲醯基克拉黴素(目標化合 物(22))白色固體，收率 71.3%，mp 132-136°C，TLC Rf = 0. 35 (氯仿 / 甲醇，10 1)； IR(KBr) 3450,2973,2938,1732，1654，1515，1458，1378，1338，1267，1172，1110，1072， 1051,1013cm-1 ；1H NMR (600MHz，CDCl3) δ (ppm) 5· 06 (d，J = 9. 6Hz，1Η)，4· 97-2. 92 (m，1Η)，
4.53-4. 51 (m, 3H)，3. 99 (s, 1H)，3. 81-3. 76 (m, 2H)，3. 69-3. 66 (m, 2H)，3. 35-3. 30 (m, 3H)，
3.28-3. 18 (m, 6H)，3. 10-3. 02 (m, 3H)，3. 01-2. 92 (m, 1H)，2. 91-2. 87 (m, 1H)，2. 59-2. 56 (m, 2H) , 2. 43-2. 38 (m, 1H) , 2. 32-2. 24 (m，6H) , 2. 22-2. 19(m，2H) , 2. 04-1. 90 (m, 2H)， 1. 88-1. 81 (m, 2H)，1. 75-1. 63 (m, 4H)，1. 53-1. 45 (m, 3H)，1. 41-1. 39 (m, 3H)，1. 35-1. 25 (m, 6H)，1.23-1. 19(m，9H)，l. 16(m，3H)，l. 17-1. 11 (m，10H)，0· 89 (t，3H)，0· 84 (t，3H) ；MS (ESI) m/z calcd. for C48H87N3015945. 6 ；found (M+H)+947. 1.c) :4" -0-(((正丙基)氨基)-6_氧代-正己基)氨基甲醯基克拉黴素(目標化 合物(30))的製備將4〃 -0-(((正丙基)氨基)-6_氧代-正己基)氨基甲醯基-2』-0-乙醯基克拉 黴素(1.45g)溶解於甲醇(15mL)中，55°C攪拌24h，減壓蒸乾得白色泡沫狀固體。矽膠柱層 析(洗脫劑為二氯甲烷甲醇=20 1)，得白色泡沫狀固體。收率76.3%，mpll2-115°C， TLC Rf = 0. 36(氯仿 / 甲醇，10 1) ； IR (KBr) :3452，2972，2937，1731，1655，1537，1459， 1378,1337,1266,1171,1110,1072,1050,1012cm-1 ；1H NMR(600MHz, CDCl3) δ (ppm) 5. 07 (d， J = 10. 2Hz, 1H)，4. 97-4. 96 (m, 1H)，4. 57-4. 50 (m, 2H)，3. 99 (s, 1H)，3. 82-3. 76 (m, 2H)，
193.68-3. 59 (m, 2H)，3. 36-3. 31 (m, 2H)，3. 23-3. 18 (m, 6H)，3. 15-3. 09 (m, 1H)，3. 05-3. 00 (m, 2H) ,2. 89(m，2H) ,2. 59-2. 57(m，2H)，2. 44-2. 41 (m, 1H)，2. 31-2. 29(m，6H)，2. 16(t，2H)， 1. 94-1. 87 (m, 1H)，1. 73-1. 63 (m, 3H)，1· 54-1. 48 (m, 3H)，1· 40-1. 34 (m, 4H)，1· 27-1. 24 (m, 2H), 1. 24-1. 18 (m, 14Η), 1. 17-1. 11 (m，16Η)，0. 93 (t，3Η)，0. 85 (t，3Η) ；MS (ESI)m/z calcd. for C48H87N3015945. 6 ；found(M+H)+947. 1 ；Anal. Calcd. for C48H87N3O15(946. 2) ( % ) :C 60. 93，H 9. 27，N 4. 44，Found (% ) :C 60. 85，H 9. 21，N4. 39.化合物23 29、30 33採用與實施例4c)相同的方法，但用其它相應的實施例 4中目標產物代替實施例4a)中4" -0-(((正丙基)氨基)-6_氧代-正己基)氨基甲醯 基克拉黴素，用相應胺代替實施例4b)中正丙胺。4" -0-(((苄基)氨基)-6_氧代-正己基)氨基甲醯基克拉黴素(目標化合 物(23))白色固體，收率 81.3%，mp 115-118 °C, TLC Rf = 0. 35 (氯仿 / 甲醇，10 1)； IR(KBr) =3454,2974,2938,1731，1514，1456，1378，1346，1247，1171，1110，1072，1051， 1013cm-1 ；1H NMR (600MHz, CDCl3) δ (ppm) 7· 35—7. 26 (m，5Η)，5· 06 (d，J = 10·8Ηζ，1Η)，
4.58-4. 50 (m, 2Η)，4. 44-4. 43 (m, 2Η)，4. 30-4. 27 (m, 2H)，3. 98 (m, 1H)，3. 81-3. 76 (m, 2H)，
3.67-3. 63 (m, 2H)，3. 35-3. 27 (m, 3H)，3. 21-3. 17 (m, 4H)，3. 00-2. 98 (m, 2H)，2. 90-2. 89 (m, 2H)，2. 58-2. 56 (m, 2H)，2. 30-2. 29 (m, 7H)，2. 22 (t,2H)，1. 94-1. 84 (m, 1H)，1. 72-1. 62 (m, 2H)，1. 54-1. 46 (m,8H)，1. 39-1. 35(m，11H)，1. 25-1. 23(m，9H)，1. 12-1. 10(m，9H)，0· 84 (t， 3H)，MS(ESI)m/z, calcd. for C52H87N3015993. 6 ； found (M+H)+995. 1 ； Anal. Calcd. for C52H87N3O155 ；C 62. 82，H 8. 82，N 4. 23，Found (% ) :C 62. 71，H 8. 78. N 4. 25.4" -0_(((4-氟苄基)氨基)-6_氧代-正己基)氨基甲醯基克拉黴素(目 標化合物(24))白色固體，收率73.6%，mp 110-112 °C, TLC Rf = 0. 36 (氯仿/甲醇， 10 1) ；IR(KBr) :3381，2974，2938，1730，1658，1605，1511，1459，1378，1345，1266， 1171，1110，1072，1051, 1013cm-1 ；1H NMR(600MHz, CDCl3) δ (ppm) 7. 26-7. 24 (m, 2H)，
7.04-7. 01(m，2H)，5. 07(dd，J = 11. 4Hz, J = 1. 8Hz，1H)，4. 98 (m，1H)，4. 41-4. 40 (m，2H)，
4.30-4. 26 (m, 2H)，4. 10-4. 09 (m, 1H)，3. 82-3. 76 (m, 2H)，3. 69-3. 59 (m, 2H)，3. 23-3. 17 (m, 8H)，3. 05-3. 03 (m, 1H)，2. 94-2. 87 (m, 2H)，2. 65-2. 55 (m, 2H)，2. 43-2. 41 (m, 2H)，2. 33 (m, 6H)，2. 22-2. 20 (m, 3H) , 1. 94-1. 92 (m, 1H) , 1. 72-1. 63 (m, 3H) , 1. 55-1. 48 (m, 8H)，
1.38-1. 35(m，9H)，1. 26-1. 15(m，9H)，1. 14-1. 12(m，9H)，0. 84(t，3H) ；MS (ESI)m/z calcd. for C52H86FN3O15IOll. 6 ；found (M+H)+1012. 8 ；Anal. Calcd. for C52H86FN3O15 C 61. 70, H
8.56，F 1. 88，N 4. 15，Found :C 61. 46，H 8. 63，F 1. 83，N 4. 18.4" -0_(((4-甲氧基苄基)氨基)-6_氧代-正己基)氨基甲醯基克拉黴素(目 標化合物(25))白色固體，收率70. 1 %，mp 120-124 °C，TLC Rf = 0. 28 (氯仿/甲醇， 10 1) ；IR(KBr) :3369，2973，2937，1730，1654，1514，1458，1378，1335，1249，1172，1110， 1083,1048,1012cm-1 ；1H NMR(600MHz, CDCl3) δ (ppm) 7. 21 (d, J = 8. 4Hz,2H) ,6. 88 (d, J =8. 4Hz，2H)，5. 07 (d, J = 8. 4Ηζ，1Η)，4. 39-4. 38 (m，2H)，4. 31-4. 28 (m，1H)，4. 01 (m，1H)， 3. 82-3. 81 (m, 3H)，3. 79-3. 77 (m, 2H)，3. 69-3. 67 (m, 2H)，3. 33-3. 32 (m, 3H)，3. 29-3. 30 (m, 3H)，3. 06-2. 93 (m, 3H)，2. 92-2. 89 (m, 2H)，2. 61-2. 58 (m, 2H)，2. 44-2. 42 (m, 1H)，
2.34-2. 31 (m, 6H)，2. 22-2. 21 (m, 2H)，1. 95-1. 85 (m, 1H)，1. 73-1. 63 (m, 6H)，1. 55-1. 48 (m, 4H)，1. 43-1. 35 (m, 5H)，1. 29-1. 20 (m, 15H)，1. 19-1. 12 (m, 12H) ,0. 84(t，3H) ；MS (ESI) m/zcalcd. for C53H89N3O161023. 6 ；found (M+H)+1025. 2.4" -0_(((4-羥基苯乙基)氨基)-6_氧代-正己基)氨基甲醯基克拉黴素(目標 化合物(26))白色固體，收率 71. 2%，mp 129_133°C，TLC Rf = 0. 33 (氯仿 / 甲醇，10 1)； IR(KBr) =3409,2974,2939,1731，1655，1516，1457，1378，1347，1247，1171，1110，1072， 1051,1013cm-1 ；1H NMR(600MHz, CDCl3) δ (ppm) 7. 05 (d, J = 8. 4Hz, 2Η), 6. 77 (d, J = 8. 4Ηζ, 2Η)，5· 07 (d, J = 11. 4Hz, 1Η)，4· 99 (m, 1Η)，4· 74 (d, J = 6. 6Hz, 1Η)，4· 50 (d, J = 9. 6Ηζ, 1Η)，4. 20-4. 17 (m, 1Η)，3. 96 (m, 1Η)，3. 88-3. 87 (m, 1Η)，3. 76-3. 73 (m, 2H)，3. 66-3. 65 (m, 2H) , 3. 56-3. 55 (m，2H) , 3. 37-3. 28 (m,6H) , 3. 21-3. 19(m，3H) , 3. 09-3. 03 (m, 3H)， 3. 00-2. 92 (m, 2H)，2. 90-2. 84 (m, 6H)，2. 59-2. 56 (m, 4H)，2. 40 (m, 2H)，1. 97-1. 91 (m, 1H)， 1. 78-1. 73 (m, 3H)，1. 67-1. 56 (m, 3H)，1. 51-1. 42 (m, 2H)，1. 41-1. 36 (m, 3H)，1. 18-1. 13 (m, 18H)，1. 05-1. 03 (m, 4H)，0. 89-0. 83 (m, 6H).4" -0-(((2-氯苯乙基)氨基)-6_氧代-正己基)氨基甲醯基克拉黴素(目標化 合物(27))白色固體，收率 72. 1%，mp 127-131 °C，TLC Rf = 0. 31 (氯仿 / 甲醇，10 1)； IR(KBr) =3446,2973,2934,1730，1651，1534，1459，1378，1348，1264，1170，1110，1082， 1053, IOllcm-1 ；1H NMR(600MHz, CDCl3) δ (ppm) 7· 37 (m，1Η)，7· 29-7. 19 (m，3Η)，5· 09 (d，J =11. 4Hz, 1H)，4. 99-4. 98 (m, 1H)，4. 63-4. 62 (m, 1H)，4. 55-4. 53 (m, 1H)，4. 24-4. 22 (m, 1H)， 3. 99 (m, 1H)，3. 79-3. 76 (m, 4H)，3. 69-3. 68 (m, 2H)，3. 35-3. 32 (m, 2H)，3. 24-3. 21 (m, 2H)，
3.11-3. 05 (m, 3H)，3. 02-2. 97 (m, 2H)，2. 94-2. 87 (m, 2H)，2. 65-2. 54 (m, 2H)，2. 43-2. 36 (m, 2H)，2. 21-2. 16 (m, 2H)，2. 05-1. 92 (m, 1H) , 1. 84-1. 80 (m, 1H) , 1. 72-1. 64 (m, 3H)，
1.55-1. 48 (m, 4H)，1. 42-1. 36 (m, 4H)，1. 36-1. 33 (m, 4H)，1. 27-1. 25 (m, 8H)，1. 25-1. 20 (m, 15H)，1. 19-1. 14(m，8H) ,0. 91-0. 86 (m, 3H) ；MS (ESI) m/zcalcd. for C53H88C1N30151041. 6 ； found (M+H)+1043. 0.4" -0-(((環己基)氨基)-6_氧代-正己基)氨基甲醯基克拉黴素(目標化合 物(28))白色固體，收率 79. 7%，mp 100-103°C，TLC Rf = 0. 34(氯仿 / 甲醇，10 1)； IR(KBr) :3435，2972，1730，1648，1525，1459，1378，1349，1261，1170，1126，1080，1047， 1012cm-1 ；1H NMR(600MHz, CDCl3) δ (ppm) 5· 08-5. 06 (m，1Η)，4· 98-4. 96 (m，1Η)，4· 74 (m, 1H),
4.54-4. 51 (m, 2Η)，4. 31-4. 28 (m, 2Η)，4. 10-4. 09 (m, 1H)，3. 99-3. 97 (m, 2H)，3. 79-3. 74 (m, 1H) , 3. 69-3. 64 (m, 2H) , 3. 33-3. 31 (m，2H) , 3. 26-3. 17 (m,6H) , 3. 05-2. 97 (m，3H)，
2.92-2. 88 (m, 2H)，2. 60-2. 57 (m, 2H)，2. 44-2. 41 (m, 1H)，2. 31-2. 92 (m, 6H)，2. 17-2. 14 (m, 2H)，1. 73-1. 63 (m，7H)，1. 54-1. 47 (m，6H)，1. 40-1. 26 (m, 10H)，1. 24-1. 16(m，9H)， 1. 15-1. 12(m，9H)，l. 11-0. 90 (t，3H)，0. 85 (t，3H) ；MS (ESI)m/z calcd. forC50H91N3015973. 7 ； found (M+H) +975. 0.4" -0-(((異丙基)氨基)-6-氧代-正己基)氨基甲醯基克拉黴素(目標化合 物(29))白色固體，收率 69.2%，mp 123-127°C，TLC Rf = 0. 29 (氯仿 / 甲醇，10 1)； IR(KBr) 3377,2973,2933,1730，1643，1544，1460，1382，1349，1266，1170，1127，1082， 1046, IOllcm-1 ；1H NMR(600MHz, CDCl3) δ (ppm) 5. 10 (d，J = 11. 4Hz，1H)，5· 01-5. 00 (m，1H)， 4. 74-4. 73 (d, J = 7. 2Hz, 1H)，4· 59-4. 53 (m, 1Η)，4· 12-4. 06 (m, 1Η)，3· 84-3. 82 (m, 1Η)，
3.79-3. 73 (m, 2Η)，3. 69-3. 68 (m, 1H)，3. 56-3. 53 (m, 1H)，3. 38-3. 28 (m, 6H)，3. 27-3. 19 (m, 3H)，3. 05 (m, 2H)，3. 01-2. 98 (m, 2H)，2. 92-2. 81 (m, 2H)，2. 63-2. 56 (m, 3H)，2. 42-2. 40 (m,
211H)，2. 22-2. 16 (m, 3H) , 1. 95-1. 89 (m, 1H) , 1. 88-1. 75 (m, 3H) , 1. 75-1. 65 (m, 5H)， 1. 50-1. 47 (m, 2H)，1. 32-1. 24 (m, 3H)，1. 25-1. 19 (m, 15H)，1. 19-1. 15 (m, 9H)，1. 14-1. 10 (m, 6H)，0. 90-0. 85 (m，6H) ；MS (ESI) m/z calcd. for C48H87N3015919. 2 ；found (M+H)+919. 0.4" -0-(((烯丙基)氨基)-6-氧代-正己基)氨基甲醯基克拉黴素(目標化合 物(31))白色固體，收率 72.3%，mp 119-122°C, TLC Rf = 0. 38 (氯仿 / 甲醇，10 1)； IR(KBr) =3454,2974,2939,1731，1664，1514，1458，1378，1339，1266，1171，1110，1072， 1051,1013,986,934cm_1 ；1H NMR (600MHz, CDCl3) δ (ppm) 5· 87-5. 82 (m，1Η)，5· 20-5. 13 (m， 2Η)，5. 08-5. 07 (m, 1H)，4. 98-4. 97 (m, 1H)，4. 56-4. 52 (m, 2H)，4. 27 (m, 1H)，3. 98 (s,2H)，
3.89 (t,2H)，3. 68-3. 67 (m, 2H)，3. 32 (m, 3H)，3. 23-3. 18 (m, 3H)，3. 05 (m, 1H)，3. 01 (m, 2H)，2. 89 (m, 2H)，2. 59 (m, 2H)，2. 43-2. 41 (m, 7H)，2. 22-2. 19 (m, 2H)，1. 96-1. 85 (m, 2H)， 1. 70-1. 63 (m, 4H)，1. 55-1. 49 (m, 6H)，1. 39-1. 35 (m, 9H)，1. 27-1. 24 (m, 2H)，1. 22-1. 14 (m, 9H)，1. 13-1. 10(m，9H) , 0. 85(t，3H，) ；MS(ESI)m/z, calcd. for C48H85N3015943. 6 ； found (M+H)+945. 0 ；Anal. Calcd. for C48H85N3O15 :C 61. 06，H 9. 07，N4. 45，Found :C 61. 12， H 9. 11，N 4. 40.4" -0-(((正丁基)氨基)-6-氧代-正己基)氨基甲醯基克拉黴素(目標化合 物(32))白色固體，收率 72. 0%，mp 102-106°C，TLC Rf = 0. 33 (氯仿 / 甲醇，10 1)； IR(KBr) :3431，2933，1749，1734，1647，1547，1457，1378，1267，1172，1110，1069，IOllcm-1 ； 1H NMR (600MHz，CDCl3) δ (ppm) 5. 08-5. 07 (m, 1H)，5. 00-4. 97 (m, 1H)，4. 56-4. 53 (m, 1H)，
4.53-4. 47 (m, 1H)，3. 83-3. 77 (m, 1H)，3. 74-3. 66 (m, 2H)，3. 35-3. 20 (m, 6H)，3. 05-2. 98 (m, 4H)，2. 45-2. 37 (m, 7H)，2. 32-2. 17 (m, 1H)，2. 16-1. 73 (m, 3H) , 1. 72-1. 67 (m, 5H)，
1.54-1. 43 (m, 4H)，1. 43-1. 34 (m, 6H)，1. 33-1. 26 (m, 8H)，1. 23-1. 18 (m, 12H)，1. 15-1. 12 (m, 12H) ,0. 95-0. 91 (m,3H) ,0. 89-0. 85(m，6H) ；MS (ESI) m/zcalcd. for C49H89N3015959. 6 ； found (M+H)+961. 0.「 -0-(((正戊基)氨基)-6_氧代-正己基)氨基甲醯基克拉黴素(目標 化合物(33))白色固體，收率72. 5 %，mp 104-107 °C，TLC Rf = 0. 34 (氯仿/甲醇， 10 1) ；IR(KBr) :3391，2936，1731，1656，1536，1459，1378，1343，1247，1171，1111，1072， 1051, 1013cm-1 ；1H NMR(600MHz, CDCl3) δ (ppm) 5. 08-5. 06 (m, 1H), 4. 98-4. 96 (m, 1H), 4. 74 (m, 1Η)，4. 54-4. 51 (m, 2Η)，4. 31-4. 28 (m, 2H)，4. 10-4. 09 (m, 1H)，3. 99-3. 97 (m, 2H)， 3. 79-3. 74 (m, 1H)，3. 69-3. 64 (m, 2H)，3. 33-3. 31 (m, 2H)，3. 26-3. 17 (m, 6H)，3. 05-2. 97 (m, 3H)，2. 92-2. 88 (m, 2H)，2. 60-2. 57 (m, 2H)，2. 44-2. 41 (m, 1H)，2. 31-2. 92 (m, 6H)，
2.17-2. 14 (m, 2H)，1. 73-1. 63 (m, 7H)，1. 54-1. 47 (m, 6H)，1. 40-1. 26 (m, 10H)，1. 24-1. 16 (m, 9H) , 1. 15-1. 12 (m,9H) , 1. 11-0. 90(t，3H) ,0. 85(t，3H) ；MS (ESI) m/z calcd, for C50H91N3015973. 7 ；found (M+H)+975. 0 ；Anal. Calcd. for C50H91N3015C61. 64，H 9. 41，N 4. 31， Found :C 61. 57，H 9. 37，N 4. 35.實施例5.4-氨基丁醯_正丙胺鹽酸鹽的製備a) :((4-叔丁氧羰基)氨基)丁酸的製備將γ-氨基丁酸(1. 94g，15. 27mmol)溶於15. 3mL的lmol/L氫氧化鈉溶液中，滴 加溶於5mL四氫呋喃(THF)的(B0C)20(2. 7g，16. 97mmol)，常溫攪拌24小時。停止反應，減壓蒸餾，蒸掉THF，lmol/L檸檬酸調pH 2 3，乙酸乙酯提取，水層用5mL乙酸乙酯洗滌， 合併有機層。飽和氯化鈉水溶液洗滌合併的有機層，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓蒸餾得油 狀液體，真空乾燥得2. 98g白色固體，收率76.0%。Rf = 0.32 (展開劑二氯甲烷甲醇= 10 1)。b) ((4-叔丁氧羰基)氨基)丁醯正丙胺的製備將((4-叔丁氧羰基)氨基)丁酸(1.5g,7. 35mmol)和 HOBt (1. 13g，8. 09mmol) 溶於IOmL的無水THF中，滴入用THF溶解的DCC (1. 67g，8. 09mmol)，冰浴攪拌8小時，加入 1. 5mL正丙胺，繼續攪拌2h，減壓蒸餾得白色固體。20mL乙酸乙酯溶解得到的白色固體，抽 濾。25mL lmol/L檸檬酸洗滌濾液，50°C水浴攪拌0.5h，分液，水層用5mL乙酸乙酯提取，合 並有機層。無水硫酸鈉乾燥有機層，過濾，減壓蒸餾得固體粉末。Rf = 0.45 (展開劑二氯 甲烷甲醇=15 1)。c) 4-氨基丁醯_正丙胺鹽酸鹽的製備將((4-叔丁氧羰基)氨基)丁酸(2.0g，8.20mmol)溶於無水乙酸乙酯的飽和氯 化氫溶液10mL，室溫攪拌2h，抽濾得白粉末1. 09g，收率81. 3%。Rf = 0. 53 (展開劑二氯 甲烷甲醇=15 1)。其它實施例採用與實施例5相同的方法，但用其它脂肪胺、取代芳香脂肪胺、取代 芳雜脂肪胺代替實施例5b)、5c)中的正丙胺。實施例6.6-氨基己醯_正丙胺鹽酸鹽的製備a) ((6-叔丁氧羰基)氨基)正己酸的製備將6-氨基丁酸(2g，15. 27mmol)溶於15. 3mL的lmol/L氫氧化鈉溶液中，滴加 (BOC)2O (2. 7g，16. 97mmol)的THF溶液5mL的，常溫攪拌24小時。停止反應，減壓蒸餾，蒸 掉THF，lmol/L檸檬酸調pH 2 3，乙酸乙酯提取，水層用5mL乙酸乙酯洗滌，合併有機層。 飽和氯化鈉水溶液洗滌合併的有機層，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓蒸餾得油狀液體，真空 乾燥得白色固體。b) ((6-叔丁氧羰基)氨基)正己醯正丙胺的製備將((6-叔丁氧羰基)氨基)丁酸(1.7g,7. 35mmol)和 HOBt (1. 13g，8. 09mmol) 溶於IOmL的無水THF中，滴入用THF溶解的DCC (1. 67g，8. 09mmol)，冰浴攪拌8小時，加入 1. 5mL正丙胺，繼續攪拌2h，減壓蒸餾得白色固體。20mL乙酸乙酯溶解得到的白色固體，抽 濾。25mL lmol/L檸檬酸洗滌濾液，50°C水浴攪拌0.5h，分液，水層用5mL乙酸乙酯提取，合 並有機層。無水硫酸鈉乾燥有機層，過濾，減壓蒸餾得固體粉末。c) 6-氨基正己醯_正丙胺鹽酸鹽的製備將((6-叔丁氧羰基)氨基)正己醯正丙胺(2. 23g，8. 20mmol)溶於無水乙酸乙酯 的飽和氯化氫溶液10mL，室溫攪拌2h，抽濾得白粉末。其它實施例採用與實施例6相同的方法，但用其它脂肪胺、取代芳香脂肪胺、取代 芳雜脂肪胺代替實施例6b)、6c)中的正丙胺。
權利要求
4″ 芳烷基氨基甲酸酯克拉黴素衍生物，具有如下通式(I)或(II)其中，R1代表氫、乙醯基或苯甲醯基，R2代表脂肪烴基、取代芳香烴基或取代芳雜環烴基；n是3或5。F2010100118382C00011.tif
2.如權利要求1的4"_芳烷基氨基甲酸酯克拉黴素衍生物，其特徵在於R2是苄基、 4_氟苄基、4-甲氧基苄基、4-羥基苯乙基、2-氯苯乙基、苯乙基、3，4_亞甲基二氧苯乙基、環 己基、異丙基、正丙基、烯丙基、正丁基或正戊基。
3.如權利要求1的4"-芳烷基氨基甲酸酯克拉黴素衍生物，其特徵在於包含如下幾種1)42)43)44)45)46)47)48)49)410)411)412)413)414)415)416)417)418)419)420)421)422)423)4-ο-(苄基)氨基甲醯基克拉黴素、-0-(4-氟苄基)氨基甲醯基克拉黴素、-0-(4-甲氧基苄基)氨基甲醯基克拉黴素、-0-(4-羥基苯乙基)氨基甲醯基克拉黴素、-0-(2-氯苯乙基)氨基甲醯基克拉黴素、-0-(苯乙基)氨基甲醯基克拉黴素、-0-(3，4-亞甲基二氧苯乙基)氨基甲醯基克拉黴素、-0-(正丙基)氨基甲醯基克拉黴素、-ο-(烯丙基)氨基甲醯基克拉黴素、-0--0--0--0--0--0--0--0--0--0--0--0--0--0-正丁基)氨基甲醯基克拉黴素、 正戊基)氨基甲醯基克拉黴素、((苄基)氨基)-4-氧代-正丁基)氨基甲醯基克拉黴素、 ((4-氟苄基)氨基)-4-氧代-正丁基)氨基甲醯基克拉黴素、 ((4-甲氧基苄基)氨基)-4-氧代-正丁基)氨基甲醯基克拉黴素、 ((4-羥基苯乙基)氨基)-4-氧代-正丁基)氨基甲醯基克拉黴素、 ((2-氯苯乙基)氨基)-4_氧代-正丁基)氨基甲醯基克拉黴素、 ((環己基)氨基)-4_氧代-正丁基)氨基甲醯基克拉黴素、 ((異丙基)氨基)-4_氧代-正丁基)氨基甲醯基克拉黴素、 ((正丙基)氨基)-4_氧代-正丁基)氨基甲醯基克拉黴素、 ((烯丙基)氨基)-4-氧代-正丁基)氨基甲醯基克拉黴素、 ((正丁基)氨基)-4_氧代-正丁基)氨基甲醯基克拉黴素、 ((正戊基)氨基)-4_氧代-正丁基)氨基甲醯基克拉黴素、 ((苄基)氨基)-6_氧代-正己基)氨基甲醯基克拉黴素、(24)4(25)4(26)4(27)4(28)4(29)4(30)4(31)4(32)4(33)4 (4-氟苄基)氨基)-6_氧代-正己基)氨基甲醯基克拉黴素、 (4-甲氧基苄基)氨基)-6-氧代-正己基)氨基甲醯基克拉黴素、 (4-羥基苯乙基)氨基)-6-氧代-正己基)氨基甲醯基克拉黴素、 (2-氯苯乙基)氨基)-6_氧代-正己基)氨基甲醯基克拉黴素、 (環己基)氨基)-6_氧代-正己基)氨基甲醯基克拉黴素、 (異丙基)氨基)-6_氧代-正己基)氨基甲醯基克拉黴素、 (正丙基)氨基)-6_氧代-正己基)氨基甲醯基克拉黴素、 (烯丙基)氨基)-6-氧代-正己基)氨基甲醯基克拉黴素、 (正丁基)氨基)-6_氧代-正己基)氨基甲醯基克拉黴素、 (正戊基)氨基)-6_氧代-正己基)氨基甲醯基克拉黴素。
4.權利要求1或2所述4" _芳烷基氨基甲酸酯克拉黴素衍生物的製備方法，步驟如 下合成路線一(VI)η=3 或 5步驟1 將通式(VI)的克拉黴素的2』-0Η醯化保護，醯化試劑用醋酐、醋酸，乙醯氯，苯 甲酸酐、苯甲酸或苯甲醯氯，在無機或有機鹼類存在下，以丙酮、乙酸乙酯、四氫呋喃或二氯 甲烷作為溶劑，在0 40°C的溫度下進行反應，生成具有上述通式(III)的化合物；步驟2:將具有通式(III)的化合物在惰性溶劑中，在無機或有機鹼存在下，與N， N'-羰基二咪唑(⑶I)於0 110°C反應2 72h，生成具有通式(IV)的化合物；步驟3 上述通式(IV)的化合物與脂肪胺、取代芳香胺或取代芳雜環胺，在N，N-二甲 基甲醯胺、四氫呋喃、乙腈或乙腈_水之一或混合溶劑中反應，催化劑為1. 8- 二氮雜二環(5. 4. 0) i^一烯-7 (DBU)，於0 65°C反應2 24h，生成通式(I)或(II)的化合物；步驟4:當上述通式(I)或(II)的化合物中的R1為乙醯基或苯甲醯基時，進一步在低 級醇類溶劑中醇解脫去2』-位上的醯基，產生通式(VII)或(VIII)的化合物；其中R2代表 脂肪烴基、取代芳香烴基或取代芳雜環烴基。
5.權利要求1或2所述4"_芳烷基氨基甲酸酯克拉黴素衍生物的製備方法，其特徵 在於步驟1中醯化試劑與克拉黴素的摩爾比1 1 5，優選1 2;優選的醯化試劑是醋 酐；所述的無機或有機鹼選自碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、三乙胺、吡啶或4-二甲氨基吡啶， 優選三乙胺；優選的溶劑是二氯甲烷；優選在25°C條件下進行反應3 24h。
6.權利要求1或2所述4"_芳烷基氨基甲酸酯克拉黴素衍生物的製備方法，其特徵 在於步驟1中之後處理方法如下在鹼介質中，優選在pH8. 0 10. 0下萃取，通過分離有機 層並蒸乾溶劑來分離產物；或者萃取之後，再通過丙酮-水重結晶或使用15 1的二氯甲 烷_甲醇系統的矽膠柱層析進行純化，可產生純度達95%以上的具有Rf值為0. 42的通式 (III)的化合物。
7.權利要求1或2所述4"_芳烷基氨基甲酸酯克拉黴素衍生物的製備方法，其特徵 在於步驟2中通式(III)的化合物與N，N'-羰基二咪唑(⑶I)的摩爾比1 1 6，優 選摩爾比1 2;優選在55°C條件下反應24h;惰性溶劑選自二氯甲烷、四氫呋喃或甲苯，優 選甲苯；所述的無機或有機鹼選自碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、三乙胺、吡啶或4-二甲氨基 吡啶，優選三乙胺。
8.權利要求1或2所述4"_芳烷基氨基甲酸酯克拉黴素衍生物的製備方法，其特徵 在於步驟3中反應溶劑優選N，N-二甲基甲醯胺。
9.權利要求1或2所述4"_芳烷基氨基甲酸酯克拉黴素衍生物的製備方法，其特徵 在於步驟4中低級醇優選甲醇，反應溫度為55°C，反應時間為24h。
10.一種用於抗細菌感染的藥物組合物，包含權利要求1或2的化合物和一種或多種藥 學上可接受載體或賦形劑。
全文摘要
本發明涉及具有通式(I)或(II)的4″-芳烷基氨基甲酸酯克拉黴素衍生物及其製備方法和用途，其中R1代表氫、乙醯基或苯甲醯基，R2代表脂肪烴基、取代芳香烴基或取代芳雜環烴基，本發明還涉及其製備的中間產物及方法和本發明的4″-芳烷基氨基甲酸酯克拉黴素衍生物主要用於抗細菌感染的用途。
文檔編號C07H1/00GK101906123SQ201010011838
公開日2010年12月8日 申請日期2010年1月12日 優先權日2010年1月12日
發明者宋林晨, 張玲, 沈學翠, 鞠永靜, 馬淑濤, 馬陳晨 申請人:山東大學