氟化1,3－苯並二噁烷的製備的製作方法

2023-09-27 06:47:50 3

專利名稱：氟化1,3－苯並二噁烷的製備的製作方法
技術領域：
本發明涉及新穎的氟化非手性1，3-苯並二噁烷及其製備。
氟化1，3-苯並二噁烷，尤其是相應的氨基苯並二噁烷，是合成生命科學活性成份，尤其是腫瘤治療中的活性藥物成份的有價值的中間體。
迄今為止，在氟化1，3-苯並二噁烷領域唯一知曉的化合物，或在一個亞甲基碳上帶有兩個不同取代基，和/或者不具用作活性藥物組分結構單元所需的足夠親脂性(DE-A 16 43 382)。在化合物具有立體中心的情況下，使用前需要進行昂貴且不便的對映異構體分離。
因此，產生了繞過對映異構體分離問題的需要，而其不能通過現有技術滿意地解決，並產生了為進一步加工生產活性藥物成份提供合適的氟化1，3-苯並二噁烷的需要。
本發明的目的就在於，提供了不需要進行昂貴且不方便的對映異構體分離的合適的氟化1，3-苯並二噁烷，它適合用於，例如進一步加工生產用於腫瘤治療的活性藥物成份。
令人驚訝的是，通過使用一種新合成策略，在亞甲基上引入第二個同樣的取代基，可以繞過手性問題，並且顯著增加活性成份分子的親脂性。通過少數幾步合成步驟即可獲得大量通式(I-a)或(I-b)的化合物。
因此本發明提供了通式(I-a)或(I-b)的化合物，
其中R1，R2，R3，R4各自獨立為H，CN，NO2，NH2，OH，滷素，線型或分枝的、任選部分或全氟化的C1-C4-烷基自由基，線型或分枝的、任選部分或全氟化的C1-C4-烷氧基自由基，CHO，COOH，COOR，SO2CH3，SO2Hal，任選取代的苯基或吡啶基自由基，氟代羰基、苯甲醯基、三氟乙醯基、苯氧基，異氰酸根，SO2F和二氟氯甲基自由基，其中R是C1-C4-烷基自由基，Hal是滷素自由基，X是H、Cl或F，優選F。
R1，R2，R3和R4各自獨立為H、CN、NO2、NH2、Br、CH3、CF3、OCH3、OCF3、CHO、COOH、COOR或SO2CH3，其中R優選C1-C4-烷基自由基。
在本發明的優選實施例中，R1，R2，R3和R4自由基中至少有一種不是H。
在本發明的更優選實施例中，R1，R2，R3和R4自由基中至少有一種是獨立的CN、NO2、NH2、Br、CHO、COOH、COOR或SO2CH3，優選NO2或NH2，其中R是C1-C4-烷基自由基，且全部其它R1，R2，R3和R4自由基各自獨立為H、CH3、OCH3、OCF3或CF3。
除非特別說明，否則本發明內容中的C1-C4-烷基和C1-C4-烷氧基各自優選獨立的直鏈、環狀、分枝或不分枝的烷基和烷氧基自由基，它們也可任選地被進一步取代。
例如C1-C4-烷基更優選甲基、乙基、n-丙基、異丙基、n-丁基或叔丁基。
例如C1-C4-烷氧基優選甲氧基、乙氧基、異丙氧基、n-丙氧基、n-丁氧基或叔丁氧基。
除非特別說明，否則本發明內容中的滷素是氟、氯、溴或碘。例如滷素優選氟、氯或碘，更優選氟或氯。
本發明的1，3-苯並二噁烷的示例化合物如下 與大多數已知化合物不同，通式(I-a)或(I-b)的發明化合物是非手性的，以致製備中對映異構體分離的問題不再存在。因此，本發明化合物的製備方式比已知手性化合物簡單。
通式(I-a)的化合物的製備可由，例如苯酚和六氟丙酮的反應產生縮酮開始，然後與二滷甲烷、甲醛或其它C1單位發生成環反應。後來在亞甲基團上的氯代和再後來的氟代產生本發明化合物，它可在芳香環上選擇性進一步取代。芳香環上的取代基也可以進一步反應，如氧化、還原、酯化或醯胺化等。
因此，本發明進一步提供了製備本發明化合物的方法，其中a)使通式為(II-a)的二羥基化合物
其中R5，R6，R7，R8分別如R1，R2，R3和R4的定義，與任選取代的二滷甲烷、甲醛或另一C1單位反應，b)然後在亞甲基上任選氯代，和c)然後在亞甲基上氟代。
正如已經詳細描述的，通式(I)的縮酮可由，如苯酚與六氟丙酮的反應製備。
通式(I-b)的化合物的制各可由，例如在鄰位帶有羥基或滷素的羥基苯甲基或滷代苯甲基開始，通過與六氟丙酮的反應及後來與酸或在Buchwald條件下發生閉環反應，例如，在沸騰的甲苯和叔丁醇鈉(sodium tert-butoxide)基質中以鈀(二亞苄基丙酮)和三(叔丁基)膦作為催化劑反應。進一步進行與通式(I-a)化合物製備類似的氯化和氯氟交換的衍生反應。
氯化可由，例如，一系列氯化試劑進行，如氯氣、PCl3、PCl5和它們的組合，然而進行氯化優選氯氣，更優選在Hg蒸氣燈照射下進行。氯化在物質中或在至少一種溶劑中進行，溫度至少在±30℃以上且低於所用的物質或任一溶劑的沸點。
使用的溶劑優選那些在氯化條件下對氯化試劑惰性、尤其對氯氣惰性的試劑。這些是，例如滷代溶劑，如氯代三氟甲苯，二氯代三氟甲苯。
氟化可通過一系列氟化劑的手段進行，如HF、鹼金屬和過渡金屬的氟化物、和主族元素的氟化物，例如KF或SbF3、或者R4N+F-類型的氟化銨，其中R是C1-C4-烷基。然而，優選使用無水HF進行氟化。更優選的是氟化在溫度如-10℃到20℃範圍內進行，更優選使用過量無水HF。
前述苯並二噁烷系統的芳香環上取代基和功能基團的變化可由三種不同策略實現。一種是提供帶有不同取代基的苯酚反應物，這些取代基在整個合成過程中在分子上保持不變，並且如果合適，後來可被轉化為進一步衍生物。為了能夠在不對稱起始化合物情況下保證位置選擇性，在某些情況下，在與六氟丙酮反應前於鄰位引入可逆保護基團是明智的。另外一種在芳香環上實現特定取代的模式是在完成氟化的1，3-苯並二噁烷系統上進行親電子芳香取代，如硝化，由此進一步衍生，如通過氨基還原後轉化為醯胺化合物。第三個可能性是親核攻擊完成氟化的1，3-苯並二噁烷系統，如用烷基鋰，然後進行經典的有機金屬化合物的衍生反應。
因此，本發明進一步提供了製備發明化合物的方法，其中芳香環上的取代和/或芳香環上至少一種取代基的反應在前述的氟化反應後或在前述製備發明化合物方法的另一階段進行。
本發明進一步提供了制各發明化合物的方法，其中通式(I-a)或(I-b)化合物在其芳香環上被取代，和/或在芳香環上的至少任意一種取代基上進行反應。
本發明化合物顯著適合用作活性藥物成份，尤其是癌症治療藥物成份的中間體或結構單元。
實施例實施例1a)製備2-[2，2，2-三氟-1-羥基-1-(三氟甲基)乙基]苯酚 首先將94.11克(1000毫摩爾)苯酚和166.02克(100毫摩爾)AlCl3混入1200毫升1，2-二氯乙烷，並冷卻至-35℃。在此溫度下，預先計算量的166.02克(1000毫摩爾)六氟丙酮由高壓氣瓶計量通入。然後，反應混合物恢復到室溫(20℃，RT)並在室溫下攪拌36小時。之後向反應燒瓶通入N2，排出氣體進入裝水的洗瓶。向剩下的反應溶液中小心加入500毫升水，將混合物攪拌均勻。然後去除有機相，水相由CH2Cl2萃取，使用硫酸鎂脫水，然後由旋轉蒸發器去除溶劑。至此，剩餘物結晶析出。將產生的晶體在n-己烷中調成漿狀並過濾以純化產物，獲得230克(842毫摩爾，理論產率82.4％)白色結晶固體。
b)製備4，4-二(三氟甲基)-4氫-1，3-苯並二噁烷 首先將100克(380毫摩爾)實施例1a)的產物和111.67克(1920毫摩爾)氟化鉀與1200毫升乾燥的N，N-二甲基甲醯胺(DMF)混合，並加熱至130℃。75分鐘後，計量通入73.51克(420毫摩爾)二溴甲烷，混合物再攪拌2小時。使用GC監控檢測是否完全轉化。冷卻至室溫後，反應混合物與3升蒸餾水混合。然後，混合物被分成3份萃取，每份使用300毫升甲基叔丁基醚(MTBE)，合併有機相，用100毫升1M水相NaOH洗滌1次，再用1升蒸餾水洗滌2次。使用硫酸鎂脫水後，由旋轉蒸發器去除溶劑。獲得紅色液體。水平冷凝器在6.7兆帕壓強和最高68℃溫度蒸餾後，餾出57g(205毫摩爾，理論產率52.86％，純度98％)清澈液體產物。
c)通過氯化4，4-二(三氟甲基)-4氫-1，3-苯並二噁烷製備2，2-二氯-4，4-二(三氟甲基)-4氫-1，3-苯並二噁烷 首先取57克(205毫摩爾)實施例1b)的產物，加入5克(37毫摩爾)PCl3，在165℃、Hg蒸氣燈照射條件下通入氯氣6小時。在5.6-5兆帕，水浴溫度130℃，頂部溫度80-85℃條件下，二氯化化合物通過一個小水平冷凝器蒸餾。得到無色液體產物34克(99.7毫摩爾)，理論產率41.77％，純度86％。
d)通過氟化2，2-二氯-4，4-二(三氟甲基)-4氫-1，3-苯並二噁烷製備2，2-二氟-4，4-二(三氟甲基)-4氫-1，3-苯並二噁烷 首先取150毫升-4℃的無水HF，在-5℃依據HCl的產生情況逐滴加入34克(99.70毫摩爾)實施例1c)的產物。為了消除氣體產生，可將溫度升高到室溫並繼續攪拌混合物4小時。然後，將反應混合物加入350克冰和650克CH2Cl2的混合物中。水相和有機相相互分離，用200毫升CH2Cl2萃取水相1次，有機相用硫酸鎂脫水，由旋轉蒸發器去除溶劑。獲得純度為95％的2，2-二氟-4，4-二(三氟甲基)-4氫-1，3-苯並二噁烷17克(理論產率52％)。
e)通過硝化2，2-二氟-4，4-二(三氟甲基)-4氫-1，3-苯並二噁烷製備2，2-二氟-4，4-二(三氟甲基)-4氫-1，3-(6-硝基苯並)二噁烷 首先取7.9毫升H2SO4，冷卻環境下逐滴加入6.5毫升HNO3。在10℃逐滴加入17克實施例1d)的產物，時間不超過5分鐘；混合物再攪拌10分鐘，在此過程中，硝化的目的產物沉澱析出。反應混合物加到400毫升冰中，用80毫升乙酸乙酯萃取3次，用10％NaHCO3洗滌3次，硫酸鎂脫水，然後去除溶劑。得到18克黃色固體產物(理論產率95％)。
f)製備2，2-二氟-4，4-二(三氟甲基)-4氫-1，3-(6-氨基苯並)二噁烷 首先將18克實施例1e)的產物混入250毫升乙酸；2小時內，在回流溫度(內部溫度105℃)下計量加入6.4克鐵。然後，將反應混合物倒在500毫升冰上，用300毫升乙酸乙酯萃取3次，硫酸鎂脫水，然後去除溶劑。粗產物通過小水平冷凝器蒸餾。目標產物在0.1兆帕壓強和水浴溫度90-110℃下餾出。獲得2，2-二氟-4，4-二(三氟甲基)-4氫-1，3-(6-氨基苯並)二噁烷，理論產率60％。
權利要求
1.通式為(I-a)或(I-b)的化合物， 其特徵在於，R1，R2，R3，R4各自獨立為H，CN，NO2，NH2，OH，滷素，線型或分枝的、任選部分或全氟化的C1-C4-烷基自由基，線型或分枝的、任選部分或全氟化的C1-C4-烷氧基自由基，CHO，COOH，COOR，SO2CH3，SO2Hal，任選取代的苯基或吡啶基自由基，氟代羰基、苯甲醯基、三氟乙醯基、苯氧基，異氰酸根，SO2F和二氟氯甲基自由基，其中R是C1-C4-烷基自由基，Hal是滷素自由基，X是H、Cl或F。
2.權利要求1所述的化合物，其特徵在於，X是F。
3.權利要求1或2所述的化合物，其特徵在於，R1，R2，R3和R4各自獨立為H、CN、NO2、NH2、Br、CH3、CF3、OCH3、OCF3、CHO、COOH、COOR或SO2CH3，其中R是C1-C4-烷基自由基。
4.權利要求1到3任一所述的化合物，其特徵在於，R1，R2，R3和R4自由基中至少一種不是H。
5.權利要求1到4任一所述的化合物，其特徵在於，R1，R2，R3和R4自由基中至少一種獨立為CN、NO2、NH2、Br、CHO、COOH、COOR或SO2CH3，其中R是C1-C4-烷基自由基，所有其它R1，R2，R3和R4自由基各自是獨立的H、CH3、OCH3、OCF3、或CF3。
6.製備權利要求1到5任一所述化合物的方法，其特徵在於d)通式為(II-a)的二羥基化合物， 其中R5，R6，R7，R8分別如權利要求1中R1，R2，R3和R4的定義，與任選取代的二滷甲烷、甲醛或另一C1單位反應，e)然後在亞甲基上任選氯代，和f)然後在亞甲基上氟代。
7.權利要求6所述的方法，其特徵在於，氯化是在氯氣照射的情況下，在至少一種溶劑中，溫度至少在±30℃以上且低於所用物質或溶劑沸點下進行。
8.權利要求6或7所述的方法，其特徵在於，氟化用無水HF進行。
9.權利要求6到8任一所述的方法，其特徵在於，氟化用過量的無水HF在至少-10℃到20℃的範圍內進行。
10.權利要求6到9任一所述的方法，其特徵在於，R5，R6，R7和R8各自都是H。
11.權利要求6到10任一所述的方法，其特徵在於，隨後在芳香環上進行取代，和/或在至少任意一種芳香環取代基上進行反應。
12.權利要求1到5任一所述化合物的製備方法，其特徵在於，權利要求1到5中所述至少一種化合物在芳香環上發生取代，和/或在至少任意一種芳香環取代基上進行反應。
13.權利要求1到5任一所述化合物的用途，其特徵在於，所述化合物用於製備活性藥物成份或藥物。
全文摘要
本發明涉及新穎的通式(I－a)和(I－b)的氟化非手性1，3－苯並二噁烷及其製備。
文檔編號C07D319/16GK1737001SQ200510091098
公開日2006年2月22日 申請日期2005年8月1日 優先權日2004年8月17日
發明者J·P·約謝克, A·馬赫爾德, A·普萊斯切克 申請人:蘭克賽斯德國有限公司