生產反式－(r,r)－放線菌醇的方法

2023-09-27 05:57:40

專利名稱：生產反式－(r,r)－放線菌醇的方法
技術領域：
本發明涉及在一種氨基-醯胺-釕絡合物催化劑存在下，由非對映選擇性轉移加氫生產反式-(R,R)-放線菌醇的方法。
旋光性的放線菌醇是合成類胡蘿蔔素，如玉米黃質的重要結構單元[純化學和應用化學，51,535-564(1979)]。在已知的方法中，放線菌醇是用三甲基環己二酮左旋二酮生產的。一種方法的基礎是在低鹼含量的阮內鎳存在下，左旋二酮的催化加氫[Helv.Chim.Acta 59,1832(1976)]。多相加氫的非對映選擇性差，使生成的反式-和順式-放線菌醇為3-4∶1的混合物，而結果是複雜的精製降低了收率；此外在多相催化的反應條件下左旋二酮有外消旋的危險。另一種精製方法是用一合適的精餾塔，在歐洲專利EP-A0775685曾敘述過，但收率為中等。現在和過去一樣，對能得到高對映體和非對映體純度的放線菌醇的生產方法的興趣仍然很大。
令人驚奇地，已經發現(R)-左旋二酮可以在一種氨基-醯胺-釕絡合物的存在下，轉移加氫而轉化成(R,R)-放線菌醇，化學收率和光學收率都很高。
因而本發明涉及一種生產反式-(R,R)-放線菌醇(1)的方法
這是用左旋二酮的非對映選擇性轉移加氫方法，該方法包括在一種同時用做溶劑的氫給體和一種氨基-醯胺-釕絡合物的存在下將(R)-左旋二酮(2)加氫。
酮通過轉移加氫生產醇的方法是已知的。如，R.Noyori等人[Acc.Chem.Res.30,97-102(1997)]研究了芳基烷基酮的不對稱轉移加氫，如苯乙酮可以在一種氫給體，如異丙醇/氫氧化鉀或醋酸/三乙胺，和一種釕的絡合物的存在下，加氫而得到高光學和化學收率。但是，當二烷基酮用做作用物時，不僅化學收率而且光學收率都顯著降低了。
本發明的方法優選採用一種如下通式的氨基-醯胺-釕絡合物。
RuH{L{-H})(Y) Ⅰ其中Y代表中性配位體，L代表有或沒有旋光活性的單磺醯化二胺，通式如下
R1代表未氟化或單一或多-氟化的烷基，烯基，炔基，環烷基，未取代或單一或多-取代的芳基，雜芳基或樟腦-10-基，R2和R3每一個獨立地代表氫，烷基，環烷基或未取代或單一或多-取代的芳基，或R2和R3與締合基團-CH-(CH2)n-CH一起生成一個含4至8個碳原子的碳環，R4代表氫或烷基，和n代表0,1,2或3。
單磺醯化二胺在絡合物中以一種單陰離子存在，在式Ⅰ中用「L{-H}」表示。
在本發明的範圍內，「烷基」包括直鏈或枝鏈含1至8個碳原子，優選1至5個碳原子的任意的手性烷基。甲基，乙基，丙基，正-丁基，異丁基，叔丁基，正戊基，異戊基是這些烷基的例子。三氟甲基，2,2,2-三氟乙基和五氟乙基是單一或多-氟化烷基的例子。
「烯基」包括含3至8個碳原子的直鏈或枝鏈的烯基，如，烯丙基，2丁烯基和3-丁烯基。
「炔基」代表直鏈或枝鏈含一個三鍵和3至8個碳原子的炔基，如丙炔基和丁炔基。
「環烷基」代表3-至7-元的脂環基，即環丙基，環丁基，環戊基，環己基或環庚基，優選環戊基和環己基。
「未取代或單一或多-取代芳基」包括苯基或萘基，它們可以是未被取代的，單一取代或多取代的。可以考慮的取代基有苯基，滷素，直鏈和枝鏈帶1至5個碳原子的烷基和烷氧基，而多-取代苯基或萘基可以有相同或不同的取代基。在烷基和烷氧基中，分別優選甲基和和甲氧基。取代或未取代的芳基有苯基，氯-，溴-和氟苯基，甲苯基，甲氧苯基，2-4-二甲基苯基以及萘基。
「雜芳基」包括含O,S或N的5-或6-元雜環基，如呋喃基，噻吩基，苯並呋喃基，二苯並呋喃基，噸基，吡咯基和吡啶基。特別優選含氧的雜環基。
「中性配位體」在本發明的範圍內有芳烴，特別是苯、萘或四氫化萘，其中苯可以是被直鏈或枝鏈含1至5個碳原子的烷基和/或烷氧基，優選甲基或甲氧基和/或環烷基的單一或多-取代的。這類配位體有苯，對-甲基異丙基苯，甲苯，苯甲醚，二甲苯，1,3,5-三甲基苯，對-二環己基苯，萘，四氫化萘。
用於本發明方法中的初始原料的(R)-左旋二酮可以用發酵的方法製得或購得。
用於本發明方法的一類特殊的氨基-醯胺-釕絡合物由包括式Ⅱ的配位體的式Ⅰ的化合物組成，其中R2和R3每個獨立地代表氫，烷基，環烷基或未取代或單一或多-取代的芳基，或R2和R3與締合基團-CH-(CH2)n-CH-一起代表4-6個碳原子的碳環，n代表0或1,R1和R4的含意和以上的相同。
優選的單磺醯化二胺配位體L是具有式Ⅱ的結構，其中R2和R3的含意相同，代表氫或苯基。優選的配位體L是R2和R3與締合基團-CH-(CH2)n-CH-基一起代表含4-8碳原子的碳環。在兩種情況下R4均優選地代表氫。在這些優選的配位體L中特別優選的是其中n代表零的那些。
特別優選的配位體L是具有式Ⅱ結構的有旋光活性的，其中R2和R3不代表氫的單磺醯化二胺配位體。
不論單磺醯二胺配位體L是否具有旋光活性，優選的式Ⅱ的配位體L中R1代表甲苯基，苯甲醚基或萘基。
特別優選的單磺醯二胺配位體L的例子是(1S,2S)-N-(2-氨基-1,2-二苯基-乙基)-4-甲基-苯磺醯胺，(1R,2R)-N-(2-氨基-1,2-二苯基-乙基)-4-甲基-苯磺醯胺，(1RS,2RS)-N-(2-氨基-1,2-二苯基-乙基)-4-甲基-苯磺醯胺(外消旋)，(1S,2S)-N-(2-氨基-1,2-二苯基-乙基)-4-甲氧基-苯磺醯胺，萘-1-磺酸[(1S,2S)-(2-氨基-1,2-二苯基-乙基)-醯胺],(1R,2R)-N-(2-氨基-環己基)-4-甲基-苯磺醯胺，(1RS,2RS)-N-(2-氨基-環己基)-4-甲基-苯磺醯胺(外消旋)，N-(2-氨基-乙基)-4-甲基-苯磺醯胺和N-(3-氨基-丙基)-4-甲基-苯磺醯胺。
前七個化合物是手性的，第八和第九個化合物是非手性的。
本發明的方法(轉移加氫)可以方便地在同時做為氫給體的溶劑中進行，也可以在一種氫給體及一種合適的惰性溶劑的混合物中進行。同時是氫給體又是溶劑的有醇，特別是仲醇，如異丙醇。做為氫給體和惰性溶劑混合物可以使用醇和一種惰性溶劑的混合物，優選醇與低級脂族滷化烴，如二氯甲烷和氯化乙烯的混合物。其它適用的氫給體/溶劑混合物有甲酸或其鹽與惰性溶劑如三乙胺的混合物。異丙醇是特別優選的氫給體/溶劑。在這種情況下就生成了丙酮，如果需要，可以將其連續地自反應系統中取出。當甲酸或其鹽在惰性溶劑中用做還原劑時，通常採用相當於(R)-左旋二酮化學計量的甲酸或其鹽。
當用氫給體和惰性溶劑混合物時，原則上所有的混合比例都適用。
催化劑(氨基-醯胺-釕絡合物)對(R)-左旋二酮的比例通常約1∶20至約1∶10000mol∶mol，優選約1∶200至約1∶2000。
本發明的非對映選擇性轉移加氫可以在約0℃至約100℃，優選約20℃至約50℃，如果需要，在保護氣體，優選氬下進行。另外，一般在常壓或輕度減壓下(為了易於將異丙醇生成的丙酮除去)進行。
有機化學中的常用技術，如精餾和結晶，可用於分離和提純所生成的反式-(R,R)-放線菌醇。
本發明非對映選擇性轉移加氫的式Ⅰ的催化劑氨基-醯胺-釕絡合物不必這樣使用。已發現可以在以下所述的生產過程的反應系統中當場生成這種催化劑。
本發明所用的式Ⅰ的催化劑氨基-醯基-釕絡合物可按方案Ⅰ生產方案Ⅰ
在方案Ⅰ中，X以外的其它符號具有以上敘述過的含意；X代表氯、溴或碘，特別是氯。
按方案Ⅰ中的路線A，式Ⅰ的釕催化劑是使4型的釕-滷素絡合物和一種氫化物給體，例如甲醇鈉或甲酸鈉在溶劑(如低級醇)或特別是在兩相系統二氯甲烷/水中反應生成的。該反應可以方便地在室溫下進行。絡合物的生成一般在30分鐘內完成。這是一種把Ru(Ⅱ)-滷素絡合物轉化成為Ru(Ⅱ)-氫化物絡合物的方法[見有機過渡金屬化學的原理和應用，J.P.Collman等人.，University Science Books(1987)和Organometallics 4,1202及以下(1985)]。當場製備式Ⅰ的氨基-醯胺-釕絡合物是特別方便的。
式Ⅰ的釕催化劑也可以把4型的釕-滷素-絡合物和一種鹼，如氫氧化鈉或乙醇鉈轉化成5型的釕-二醯胺-絡合物，然後再把該絡合物和同時起溶劑作用的醇(如異丙醇)反應而得到。可以使用醇和/或水與一種惰性溶劑(如二氯甲烷)的混合物做溶劑。在這種情況下，反應可以方便地在室溫下進行，通常絡合物的生成在30分鐘內完成。
有關這些已知方法的更多的參考資料有R.Noyori等人，J.Am.Them.Soc.118,2521(1996)和R.Noyori等人，Angew Chencie 109(3),297(1997)。在這些和其它的參考資料，如PCT專利公開WO97/20789中描述了式Ⅰ的一些氨基-醯胺-釕絡合物，其中R2和R3代表除氫以外的其它基團(因而它們有手性中心)，以及按以上方法製備它們。這種類型的新絡合物可用類似的方法製備。
以下方案Ⅱ給出另一種製備本發明所用的式Ⅰ催化劑氨基-醯胺-釕絡合物的方法方案Ⅱ路線C
在此方案中X代表氯、溴或碘。Y的含意與以前相同，Ⅱ代表上述式Ⅱ有或沒有旋光活性的單磺醯二胺(配位體L)。該反應條件(溶劑，反應溫度和反應時間)和路線A和B相應。
在上述絡合物中的配位體L(式Ⅱ)部分是已知的化合物[見J.A.C.S.62,2811-2812(1940)]，它們中的一些可自市場購得。非市售的旋光活性的二胺可用拆分相應的外消旋二胺而製得。其餘(新的)配位體L可按和已知配位體L相似的方法製備。
特別優選的式Ⅰ氨基-醯胺-釕絡合物是其中配位體L是N-(2-氨基-乙基)-4-甲基-苯磺醯胺，N-(3-氨基-丙基)-4-甲基-苯磺醯胺，N-(2-氨基-1,2-二苯基-乙基)-4-甲基-苯磺醯胺或N-(2-氨基-環己基)-4-甲基-苯磺醯胺。
式Ⅰ的氨基-醯胺-釕絡合物其中L代表通式Ⅱ的單磺醯二胺R1-SO2-HN-CH2-(CH2)n-CH2-NHR4Ⅱ′(即式Ⅱ中R2和R3都是氫)，其中的R1,R4和n的含意和以上相同，是新的化合物，也是本發明的一個目的。因為分別連接NH-SO2R1基和NHR4基的兩個碳原子是非手性的，式Ⅱ′的二胺配位體和在這些位置上有取代基(R2和R3每一個都是氫以外的基團)的式Ⅱ的二胺配位體是不同的。
式RuX(L′{H})(Y)(其中X代表氯、溴或碘，L′代表式Ⅱ′的單磺醯二胺而Y代表一中性配位體)的相應的氨基-醯胺-釕絡合物也是新的，因而也是本發明的一個方面。
以下的實例是對本發明的說明而不是對本發明的任何限制。在這些實例中的縮略語的含意為Ts-DPEN N-(2-氨基-1,2-二苯基-乙基)-4-甲基-苯磺醯胺(1-萘基S)DPEN 萘-1-磺酸(2-氨基-1,2-二苯基-乙基)-醯胺(p-AnS)-DPEN N-(2-氨基-1,2-二苯基-乙基)-4-甲氧基苯磺醯胺Ts-1,2-DACA N-(2-氨基-環己基)-4-甲基-苯磺醯胺Ts-en N-(2-氨基-乙基)-4-甲基-苯磺醯胺Ts-pn N-(3-氨基-丙基)-4-甲基-苯磺醯胺p-Cym 對異丙基苯甲烷Me甲基Et乙基TLC 薄層色譜GC毛細管氣體色譜ee對映體的過量de非對映體的過量RT室溫實施例1
5.0g(32.4mol)(R)-左旋二酮，57ml異丙醇和19.5mg(0.0304mmol)[Ru((S,S)-Ts-DPEN{-2H})(p-Cym)]加入在手套箱內(O2含量＜1pm)的185ml鋼容器中。關閉容器，在攪拌和20℃下進行轉移加氫反應。加氫反應在24小時內結束(＞99％轉化率)。加氫溶液在40℃/50mbar(5kPa)下蒸發，殘餘物在110℃/0.2mbar(20Pa)下在一球管爐內蒸餾。得到了4.9g 94％/5％(R,R)-放線菌醇(1)/(S,R)-放線菌醇(3)的混合物。(R,R)-放線菌醇的ee值為99.4％。轉化率，ee值和de值的測定是在氣體色譜手相(BGB-176:2,3-二甲基-6-叔丁基-二甲基-甲矽烷基化的-β-環糊精)上進行。
實施例2100.0g(0.648mol)(R)-左旋二酮，1.151異丙醇和0.389g(0.648mmol)[Ru(1S,S)-Ts-DPEN{-2H})(p-Cym)]加至2升的四頸圓燒瓶中，在攪拌和35℃下開始轉移加氫反應。向反應溶液通入氬氣，連續分離出加氫反應生成的丙酮。8小時後轉化率為＞99％。按實施例1中相似的方法進行後處理，得到98g 94％/6％(R,R)-反式-放線菌醇/(S,R)-順式-放線菌醇的混合物。(R,R)-反式-放線菌醇的ee值是99.3％。
實施例3-14按實施例1的相似方法進行實施例3-14的加氫反應，條件在表1中給出表1
S/C作用物/催化劑(mol/mol)Conv．轉化率實施例15用[RuH(Ts-en{H}(P-Cym))]做實例當場製備催化劑的方法所有的操作都是在無氧的條件下進行的。方法A(路線A)17.73mg(0.26mmol)甲酸鈉，63.10mg(0.13mmol)[RuCl(Ts-en{-H})(p-Cym)],10ml二氯甲烷和1ml水在室溫下劇烈攪拌約15分鐘。分相後，有機相三次每次用10ml水洗滌然後在無水硫酸鈉上乾燥。方法B(路線A)5.7mg(0.08mmol)甲酸鈉，20.2mg(0.04mmol)[RuCl(Ts-en{-H})(p-Cym)],3ml二氯甲烷和3ml水在室溫下劇烈攪拌30分鐘。分相後，有機相在無水硫酸鈉上乾燥。然後加入0.03ml(0.4mmol)丙酮，混合物攪拌15分鐘。方法C(路線B)140.70mg(0.29mmol)[RuCl(Ts-en{-H})(p-Cym)],72.5mg(0.29mmol)乙醇鉈和7ml異丙醇在室溫下攪拌30分鐘。濾掉生成的沉澱。方法D(路線A)3.88mg(0.06mmol)甲酸鈉，27.6mg(0.06mmol)[RuCl(Ts-en{-H})(p-Cym)]和5ml甲醇在室溫下攪拌30分鐘。方法E(路線A)1.12mg甲醇鈉，1.1mg[RuCl(Ts-en{-H})(p-Cym)]和5ml甲醇在室溫下攪拌30分鐘。
實施例1611.3g(73.5mmol)(R)-左旋二酮在通氬保護的二頸圓底燒瓶內懸浮在130ml異丙醇中。按照實例15，方法A，由71.2mg(0.147mmol)[RuCl(Ts-en{-H})(p-Cym)]和20.0mg(0.294mmol)甲酸鈉製成的催化劑在不接觸空氣的條件下加至二酮的懸浮液中。反應在3小時內完成，在轉移加氫中生成的丙酮在攪拌和25℃下連續地蒸出。轉化率為99.8氣體色譜面積％。按實施例1的方法進行後處理後，得到10.9g 96％/4％(R,R)-放線菌醇/(S,R)-放線菌醇混合物。(R,R)-放線菌醇的ee值為98.1％。
實施例17-29催化劑溶液是按照實施例15中的方法製備的。轉移加氫17-29是按實施例1相同的方法在表3給出的條件下進行的表3<
所有的實例都是在室溫下進行的。作用物的濃度是2％(重量百分率)。$催化劑的製備，分離和表徵是按照和R.Noyori等人，Angew.Chem.109,297-300(1997)，相似的方法進行的。
實施例30101mg(0.21mmol)[RuCl(Ts-en{-H})(p-Cym)],1.42g(21.0mmol)甲酸鈉和0.65g(4.2mmol)(R)-左旋二酮在50ml Schlenk管中，在無氧條件下懸浮在21ml二甲基亞碸(DMSO)中，在室溫下攪拌2小時。反應時向懸浮液中不斷通入少量氬氣。然後，關閉Sclenk管，懸浮液再繼續攪拌14小時。加入10ml水和50ml二氯甲烷，把兩相分開。水相每次用50ml二氯甲烷萃取兩次。有機相合在一起在無水硫酸鈉上乾燥，在一轉動蒸發器上蒸發。殘餘物用氣體色譜分析，轉化率為99.3％,(R,R)-放線菌醇的含量為91.2％(76.1％ee)。
實施例31-34加氫31-34是按實施例30類似的方法進行的，反應條件列於表4中表4<
實施例35由[RuCl(Ts-en{-H})(p-Cym)]製備催化劑溶液0.662g(9.73mmol)甲酸鈉在120ml水的溶液和0.942g(1.95mmol)[RuCl(Ts-en{-H})(p-Cym)]在102ml二氯甲烷的溶液在氬氣保護下加至一磺化瓶中。兩相混合物在20-23℃下劇烈攪拌1小時。二氯甲烷相含[RuH(Ts-en{-H})(p-Cym)]，活性催化劑。轉移加氫300.0g(1.95mol)(R)-左旋二酮在一磺化燒瓶內懸浮在3440ml異丙醇中，同時在20-25℃下攪拌，通入氬氣使系統呈惰性，把懸浮物加熱至40℃。含催化劑的二氯甲烷相在無氧條件下加至左旋二酮中。反應溶液在40℃和150mbar(1.5kPa)部分真空下攪拌，首先把二氯甲烷，然後把轉移加氫時生成的丙酮連續地蒸出。加入新的異丙醇取代蒸出的丙酮/異丙醇混合。6小時後，加氫反應完成。轉化率為99.6氣體色譜面積％。
為了分離催化劑，蒸發加氫溶液，剩餘物溶解在二異丙醚中，溶液用活性炭處理。過濾和蒸發後，得到303.2g油狀95％/5％(R,R)-1(S,R)-放線菌醇。(R,R)-放線醇的ee值為98.9％。100g這種混合物在二異丙醚/正-己烷結晶出來。得到75g純(R,R)-放線菌醇，ee值＞99.5％。
實施例36由[RuCl2(p-Cym)]2(路線C)製備催化劑溶液0.199g(0.324mmol)[RuCl2(p-Cym)]2和0.139g(0.648mol)N-(P-甲苯磺醯基)-乙二胺溶解在20ml二氯甲烷內，在氬氣保護下加至一磺化燒瓶中。再加入0.221g(3.25mmol)甲酸鈉和0.036g(0.64mmol)溶於20ml水的溶液。兩相混合物在20-23℃下劇烈攪拌1小時。二氯甲烷相含RuH(Ts-en{-H})(p-Cym)]，活性催化劑。轉移加氫100.0g(648.5mmol)(R)-左旋二酮和實施例35相似地進行了加氫反應。8小時後加氫完畢。得到了＞99％收率的95％/5％(R,R)-放線菌醇/(S,R)-放線菌醇。(R,R)-放線菌醇的ee值為98.9％。
實施例37[RuCl(Ts-en{-H})(p-Cym)]的製備50.0g(0.233mol)N-對-(甲苯磺醯基)-乙二胺和71.5g(0.117mol)[RuCl2(p-Cym)]2溶解在650ml二氯甲烷中，330ml水和230ml 1M氫氧化鉀水溶液在氬氣保護下加至12l的磺化燒瓶中。兩相混合物在室溫下激烈攪拌30分鐘。分相後，水相用300ml二氯甲烷反萃取，有機相合在一起在無水硫酸鈉上乾燥。過濾，蒸發後，橙-紅色殘餘物溶解在400ml己烷中，在高真空下乾燥。分離出橙色固體[RuCl(Ts-en{-H})(p-Cym)]，收率97％(114.3g)。10g樣品在甲醇中結晶，得到8.5g[RuCl(Ts-en{-H})(p-Cym)]的紅色晶體。1H-NMR(250MHz,CDCl3):7.75(d,2H),7.17(d,2H),5.7-5.3(m,5H),3.2-2.1(mbr,6H),2.34(s,3H),2.12(s,3H),1.22(d,6H)。微量分析C19H27N2O2RuSCl(484.02)計算C47.15；H5.62；N5.79；S6.62；Cl7.32；測得C47.21；H5.64；N5.80；S6.4；Cl7.23。
實施例38[RuCl(Ts-en{-H})(Me6C6)]的製備和實施例37相似，97.2mg(0.4mmol)N-(對-甲苯磺醯基)-乙二胺，152.4mg(0.2mmol)[RuCl2(Me6C6)]2和4.6ml 0.1M氫氧化鉀水溶液在水/二氯甲烷中反應結束後，粗產品在甲醇中結晶，分離出106.0mg(46％)[RuCl(Ts-en{-H})(Me6C6)]的橙色晶體。1H-NMR(250MHz,CDCl3):7.80(d,2H),7.11(d,2H),3.5-3.2(br,2H)2.5-2.5(br,4H),2.31(S,3H),2.17(s,18H)。微量分析C21H31N2O2RuSCl(512.07)計算C49.26；H6.10；N5.47；S6.26；Cl6.92；測得C49.03；H5.96；N5.51；S6.02；Cl6.86。
實施例39[RuH(Ts-en{-H})(P-Cym)]的製備19.0mg(0.04mmol)[RuCl[Ts-en{-H})(p-Cym)]和26.7mg(0.4mmol)甲酸鈉溶解在2ml D2O和2ml CD2Cl2中，在氬氣保護下加入5ml Schlenk管內，此兩相混合物在室溫下攪拌30分鐘。根據1H-NMR分析，黃色CD2Cl2相含[RuH(Ts-en{-H})(p-Cym)]和少量未反應的[RuCl(Ts-en{-H})(p-Cym)]。1H-NMR(250MHz,CD2Cl2):7.46(d,2H),7.09(d,2H),5.0-4.5(m,4H),3.0-1.5(m,7H),2.21(s,3H),2.11(s,3H),1.10(d,6H),-6.85(s,1H)。
權利要求
1．一種生產反式-(R,R)-放線菌醇(1)的方法
是將左旋二酮進行非對映選擇性轉移加氫，該方法包括在同時用做溶劑的氫給體和一種氨基-醯胺-釕絡合物的存在下將(R)-左旋二酮(2)加氫
2．權利要求1的一種方法，其中採用了一種通式如下的氨基-醯胺-釕絡合物RuH(L{-H})(Y) Ⅰ其中Y代表一中性配位體，L代表一有或沒有旋光活性的單磺醯化二胺，其通式為
R1代表未氟化或單一或多-氟化的烷基，烯基，炔基，環烷基，未取代或單一或多取代的芳基，雜芳基或樟腦-10-基，R2和R3每一個獨立地代表氫，烷基，環烷基或未取代或單一或多-取代的芳基，或R2和R3與締合基-CH-(CH2)n-CH一起生成一個含4至8個碳原子的碳環，R4代表氫或烷基，n代表0,1,2或3。
3．權利要求2的一種方法，其中所採用的氨基-醯胺-釕絡合物的式Ⅰ的L代表式Ⅱ的有或沒有旋光活性的單磺醯化二胺，其中R1和R4的含意在權利要求2中已給出，R2和R3每一個獨立地代表氫，烷基，環烷基或未取代或單一或多-取代的芳基，或R2和R3與締合基-CH-(CH2)n-CH-一起生成一個含4至8個碳原子的碳環，n代表0或1。
4．權利要求2或3的一種方法，其中L代表式Ⅱ有或沒有旋光活性的單磺醯化二胺，其中R2和R3有相同含意並代表氫或苯基，或與締合基-CH-(CH2)n-CH-一起生成一個含4至8個碳原子的碳環，R4代表氫。
5．權利要求4的一種方法，其中在一CH-(CH2)n-CH-基中的n代表零。
6．權利要求2至5中任一項的一種方法，其中所採用的氨基-醯胺-釕絡合物的式Ⅰ的L代表式Ⅱ旋光活性的單磺醯化二胺，其中R2和R3二者都不代表氫。
7．權利要求2的一種方法，其中式Ⅰ中所採用的氨基-醯胺-釕絡合物L是一個選自以下的配位體(1S,2S)-N-(2-氨基-1,2-二苯基-乙基)-4-甲基-苯磺醯胺，(1R,2R)-N-(2-氨基-1,2-二苯基-乙基)-4-甲基-苯磺醯胺，(1RS,2RS)-N-(2-氨基-1,2-二苯基-乙基)-4-甲基-苯磺醯胺(外消旋)，(1S,2S)-N-(2-氨基-1,2-二苯基-乙基)-4-甲氧基-苯磺醯胺，萘-1-磺酸[(1S,2S)-(2-氨基-1,2-二苯基-乙基)-醯胺],(1R,2R)-N-(2-氨基-環己基)-4-甲基-苯磺醯胺，(1RS,2RS)-N-(2-氨基-環己基)-4-甲基-苯磺醯胺(外消旋)，N-(2-氨基-乙基)-4-甲基-苯磺醯胺和N-(3-氨基-丙基)-4-甲基-苯磺醯胺。
8．權利要求1至7中任一項的一種方法，其中一種醇，優選的是一種仲醇，特別是異丙醇，用做氫給體的同時用做溶劑。
9．權利要求1至8中任一項的一種方法，其中一種低級脂族滷化烴，如二氯甲烷或氯化乙烯，或甲酸及其鹽和三乙胺的混合物，用做(附加的)溶劑。
10．權利要求1至9中任一項的一種方法，其中的催化劑，特別是式Ⅰ的氨基-醯胺-釕絡合物與(R)-左旋二酮的比例約為1∶20至1∶10000mol∶mol，優選地約為1∶200至約1∶2000mol∶mol。
11．權利要求1至10中任一項的一種方法，其中非對映選擇性轉移加氫是在溫度約0℃至約100℃，優選約20℃至約50℃下進行的。
12．權利要求1至11中任一項的一種方法，其中用做催化劑的式Ⅰ的氨基-醯胺-釕絡合物是在反應系統當場生成的。
13．通式為Ⅰ′的氨基-醯胺-釕絡合物RuH(L＇{-H})(Y) Ⅰ′其中Y代表一個中性配位體，L代表通式Ⅱ′的單磺醯化二胺R1SO2-HN-CH2-(CH2)n-CH2-NHR4Ⅱ′R1代表未氟化或單一或多-氟化的烷基，烯基，炔基，環己基，未取代或單一或多-取代的芳基，雜芳基或樟腦-10-基，R4代表氫或烷基，和n代表0,1,2或3。
14．權利要求13的氨基-醯胺-釕絡合物，RuH(Ts-en{-H})(對-異丙基苯甲烷)。
15．通式為Ⅰ″的氨基-醯胺-釕絡合物RuX(L′{-H})(Y) Ⅰ″其中X代表氯、溴或碘，Y代表一個中性配位體，L′代表一個通式Ⅱ′的單磺醯化二胺R1SO2-HN-CH2-(CH2)n-CH2-NHR4Ⅱ′R1代表未氟化或單一或多-氟化烷基，烯基，炔基，環烷基，未取代或單一或多-取代的芳基，雜芳基或樟腦-10-基，R4代表氫或烷基，和n代表0,1,2或3。
16．權利要求15的氨基-醯胺-釕絡合物，RuCl(Ts-en{-H})(p-Cym)。
17．權利要求15的氨基-醯胺-釕絡合物，RuCl(Ts-en{-H})(六甲基苯)。
全文摘要
一種在同時用做溶劑的氫給體和一種氨基－醯胺－釕絡合物,特別是式RuH(L{－H}(Y)(其中Y代表一中性配位體,L代表一有或沒有旋光活性的單磺醯化二胺配位體)的存在下,左旋二酮非對映選擇性轉移加氫生產反式－(R,R)－放線菌醇的方法。另外,本發明涉及一些氨基－醯胺－釕絡合物以及這些絡合物相應的有滷素代替氫的前體。本發明方法的產品反式－(R,R)一放線菌醇是已知合成類胡蘿蔔素(如玉米黃質)的重要結構單元。本方法可以生產對映體和非對映的純度特別高的反式－(R,R)－放線菌醇。
文檔編號B01J31/18GK1223998SQ9812395
公開日1999年7月28日 申請日期1998年11月6日 優先權日1997年11月6日
發明者伊沃·克拉梅裡, 庫爾特·龐特納, 米切蘭格洛·斯卡龍 申請人:霍夫曼-拉羅奇有限公司