新的2-羥基喹啉衍生物及其製備法的製作方法
2023-09-27 05:51:20
專利名稱：新的2-羥基喹啉衍生物及其製備法的製作方法
技術領域：
本發明涉及具有廣抗菌譜的新型2-羥基喹啉類化合物及其旋光異構體和鹽類。
本發明還涉及這些2-羥基喹啉的製備方法。
商業用的2-羥基喹啉抗菌劑的典型代表包括enoxacin(依諾沙星)，norfloxacin(諾氟沙星)，ofloxacin，ciprofloxacin，和tosufloxacin。然而，人們逐漸發現這些抗菌的2-羥基喹啉遇到革蘭氏陽性細菌時抗菌活性相對較低，而且常用抗2-羥基喹啉的菌株被報導。
因此，開發具有廣抗菌譜的2-羥基喹啉抗菌藥物是必要的。
下面詳細解釋本發明。
本發明的一個目的是提供式(Ⅰ)表述的新型2-羥基喹啉類的化合物及其旋光異構體和鹽類的結構式
式中(Ⅰ)中A表示氮或者
;Y表示氫、滷素、較低級的烷基或烷氧基，Y也可以與R1一起形成-CH2CH2CH2-，-CH2CH2CH(CH3)-，-OCH2CH2-，-OCH2CH(CH3)-，-SCH2CH2-或-SCH2CH(CH3)-結構;R1如上規定，也可表示為含1至3個碳原子的直鏈或環狀低級烷基，此烷基可被一個滷素原子或一個苯基所取代，而苯基也可被一個或兩個滷素原子所取代。
R2和R3可以相同，也可以不同，單獨表示氫、硝基、甲酯基(CH3OOC-)和乙酯基(C2H5OOC-)。
R4表示氫、低級烷基、低級烷氧基或者是一個氨基保護基團。
R5、R6、R7和R8可相同也可不同，單獨表示氫、低級烷基，並可被氨基、羥基或滷素任意取代。
X表示氫、滷素、氨基或低級烷基。
較低級的烷基優選C1-6烷基，尤其趨向於選用C1-4烷基，例如甲基或乙基。醯基專指C1-6的鏈烷醯基，它可被苯基C1-6鏈烷醯基任意取代;烷基可被滷素如氟任意取代。苯基處的取代物可以在滷素、羧酸、羧醯酯、氨基、季胺、C1-6烷氧基、羥基或磷酸中間任意選擇。酯類包括C1-6烷氧羰基。
Y優選氟、氯和甲氧基。R1優選乙基、環丙基或2，4-二氟苯基;R4的氨基保護基團的例子包括低級烷基如甲基、乙基和較低級的烷氧羰基如丁氧羰基。R4優選氫;R5、R6、R7和R8的例子包括氫、甲基和乙基;R5、R6、R7和R8中至少有三個要優選氫，最佳選擇為都是氫。X的例子包括氫、氟、氯、氨基和甲基，其中優選氫。
本發明優選的化合物及其旋光異構體和藥用鹽類是1-環丙基-3-(二乙氧羰基)乙醯基-6，8-二氟-7-[(2，8-重氮雙環[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-4-氧-1，4-二羥基喹啉;
9-氟-10-[(2，8-重氮雙環[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-2，3-二氫-3-(S)-甲基-6-(二乙氧羰基)乙醯基-7-氧-7-H-吡啶[1，2，3-脫][1，4]苯並噁嗪;
1-環丙基-3-(二甲氧羰基)乙醯基-5-氨基-6，8-二氟-7-[((+)-2，8-重氮雙環[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-4-氧-1，4-二羥基喹啉;
1-環丙基-6-氟-8-甲氧基-3-(二甲氧羰基)乙醯基-7-[(2，8-重氮雙環[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-4-氧-1，4-二羥基喹啉;
1-環丙基-6-氟-8-氯-3-(二甲氧羰基)乙醯基-7-[(2，8-重氮雙環[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-4-氧-1，4-二羥基喹啉;
9-氟-10-[(2，8-重氮雙環[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-2，3-二氫-3-(S)-甲基-6-(二甲氧羰基)乙醯基-7-氧-7H-吡啶[1，2，3-脫][1，4]苯並噁嗪;
1-環丙基-3-(二乙氧羰基)乙醯基-6-氟-8-氯-7-[(2，8-重氮雙環[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-4-氧-1，4-二羥基喹啉;
1-環丙基-3-(二乙氧羰基)乙醯基-6-氟-8-甲氧基-7-[(2，8-重氮雙環[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-4-氧-1，4-二羥基喹啉;
1-乙基-3-硝基乙醯基-6-氟-7-[(2，8-重氮雙環[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-4-氧-1，4-二羥基喹啉;
1-環丙基-3-硝基乙醯基-6-氟-7-[(2，8-重氮雙環[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-4-氧-1，4-二羥基喹啉;
1-環丙基-3-硝基乙醯基-6-氟-7-[2，8-重氮雙環[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-4-氧-1，4-二氫-1，8-二氮雜萘;
1-(2，4-二氟)苯基-3-硝基乙醯基-6-氟-7-[(2，8-重氮雙環[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-4-氧-1，4-二氫-1，8-二氮雜萘;
1-環丙基-3-硝基乙醯基-5，8-二氯-6-氟-7-[(2，8-重氮雙環[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-4-氧-1，4-二羥基喹啉;
1-環丙基-3-硝基乙醯基-6，8-二氟-7-[(2，8-重氮雙環[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-4-氧-1，4-二羥基喹啉;
1-環丙基-3-硝基乙醯基-6-氟-8-氯-7-[(2，8-重氮雙環[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-4-氧-1，4-二羥基喹啉;
9-氟-10-[(2，8-重氮雙環[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-2，3-二氫-3-甲基-6-硝基乙醯基-7-氧-7H-吡啶[1，2，3-脫][1，4]苯並噁嗪;
1-環丙基-3-硝基乙醯基-5-氨基-6，8-二氟-7-[(2，8-重氮雙環[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-4-氧-1，4-二羥基喹啉;
1-環丙基-3-硝基乙醯基-6-氟-8-甲氧基-7-[(2，8-重氮雙環[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-4-氧-1，4-二羥基喹啉;
1-環丙基-3-硝基乙醯基-5-甲基-6-氟-7-[(2，8-重氮雙環[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-4-氧-1，4-二羥基喹啉;
1-環丙基-3-硝基乙醯基-6-氟-8-甲氧基-7-[(2，8-重氮雙環[4.3.0]壬-5-烯-3-甲基)-8-基]-4-氧-1，4-二羥基喹啉;
1-環丙基-3-硝基乙醯基-6-氟-7-[(2，8-重氮雙環[4.3.0]壬-5-烯-5-甲基)-8-基]-8-甲氧基-4-氧-1，4-二羥基喹啉;
1-環丙基-3-硝基乙醯基-6，8-二氟-7-[(2，8-重氮雙環[4.3.0]壬-5-烯-2-甲基)-8-基]-4-氧-1，4-二羥基喹啉。
式(Ⅰ)所示的2-羥基喹啉類化合物可以按以下步驟製備得到步驟A
在上式中，對A，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8和x的規定如上所述。
按照步驟A，式Ⅰ所述的2-羥基喹啉類化合物可按下列方法製備。
a)將式(Ⅱ)所示的化合物與羰基二咪唑(CDI)或者硫代羰基二咪唑(TDI)混合於有機溶劑中，如氯仿、乙腈、四氫呋喃。混合物在80℃到100℃左右攪拌回流加熱，10到16小時。
b)同時，將式(Ⅲ)所示化合物在四氫呋喃中與鹼，如氫化鈉、碳酸鉀和碳酸鈣在0℃至50℃之間反應2至4小時;
c)將步驟(a)中的反應物加至步驟(b)的反應物中所得混合物回流加熱8至14小時，就可得到所需的式(Ⅰ)所示的化合物。
步驟(A)中所用的式(Ⅱ)所示的化合物作為一種起始物質是本發明人首次製備得到的，這些化合物在南朝鮮專利申請No.91-25883中被公開。
步驟(B)
在上式中，對A，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8和x的規定如上所述。
按照步驟B，式(Ⅰ)所示的2-羥基喹啉類化合物可以按以下方法製備。
現有技術(Cf.P.D.Fernandes，International Telesymposium on Quinolone，J.R.Prous Science，Barcelona，Spain，1-134，1989)中已知的式(Ⅳ)所示的化合物經由類似於上述步驟(A)的方法處理即可得到式(Ⅴ)所示的化合物，式(Ⅴ)所示的化合物在有合適的鹼存在的情況下，再與式(Ⅵ)所示的2，8-重氮雙環[4.3.0]壬-5-烯化合物在60℃至100℃的條件下反應6至14小時，即可得到所需的式(Ⅰ)所示的化合物。
步驟(B)中所用的鹼包括有機鹼例如吡啶和二異丙基乙胺;無機鹼如碳酸鉀和碳酸鈣;金屬氧化物如氧化鋁。
這些反應步驟如在極性溶劑如乙腈、吡啶、或二甲亞碸中進行則更適當。
步驟(B)中所用的式(Ⅵ)所示的化合物由本發明人首次製備得到，這些化合物在南朝鮮專利申請No.92-13212中被公開。
式(Ⅵ)所示的化合物的旋光異構體按以下方法可以分離開。
化合物(Ⅵ)與N-甲苯磺醯基-L-腈氨醯基氯化物在-20℃至30℃下反應即可得到化合物(Ⅶ)，反應介質可以是有機溶劑如二氯甲烷或氯仿;也可以是水和上述有機溶劑的混合物。且須有鹼存在，可以是有機鹼如三乙胺、DBU和DBN，也可以是無機鹼如碳酸氫鈉和碳酸鈉。化合物(Ⅶ)也可以由化合物(Ⅵ)同N-保護的L-腈氨酸反應得到，反應溶劑可以是DMF，DMSO，乙腈或者氯仿，反應需要有機鹼存在如三乙胺、DBU或DBN和二環己基碳二亞胺。化合物(Ⅶ)經過色譜柱和酸催化水解就可得到化合物(Ⅰa)和化合物(Ⅰa′)，反應的過程表如下所示
在上面的方程式中，對R5，R6，R7和R8的規定如上所述，R表示胺保護基團如甲苯磺醯或者t-丁氧羰基。
下述的實施例將進一步解釋本發明，並不限制此發明的範圍。
實施例11-環丙基-3-(二乙氧羰基)乙醯基-6，8-二氯-7-[(2，8-重氮雙環[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-4-氧-1，4-二羥基喹啉氫氯化物的製備。
第一步將480mg丙二酸二乙酯溶於10ml THF中，再加入120mg 60%的NaH，此混合物在室溫下反應3小時(反應混合物A)。將385mg 1-環丙基-6，8-二氯-7-[(N-t-丁氧羰基-2，8-重氮雙環[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-4-氧-1，4-二羥基喹啉-3-羧酸和324mg CDI溶解於10ml氯仿中，此混合物攪拌回流加熱12小時，減壓濃縮蒸去溶劑，所得殘留物溶於THF中(反應混合物B)。將反應混合物B加至A中，回流攪拌12小時，使溶劑減壓蒸發，殘餘物溶於20ml水中，先用乙酸中和後再用乙酸乙酯(3×20ml)抽提，濾液用無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸去溶劑，殘留物用色譜柱(CHCl3∶MeOH＝900∶80)純化，可得到1-環丙基-3-(二乙氧羰基)乙醯基-6，8-二氟-7-[(2，8-重氮雙環[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-4-氧-1，4-二羥基喹啉。將此化合物加至5ml 10%HCl-甲醇溶液中，室溫下攪拌4小時，再用5ml乙醚研製，得到的固體先過濾再真空乾燥可得到344mg所需化合物。(得率61%)1H-NMR(DMSO-d6，δ)1.21(4H，m)，1.32(6H，t)，2.06(1H，m)，2.32(1H，m)，2.95(1H，m)，3.25(1H，m)，3.60(1H，m)，3.85(1H，m)，4.00～4.08(7H，m)，5.81(1H，s)，6.21(1H，s)，7.80(1H，d)，8.23(2H，br s)，8.74(1H，s)第二步(1)製備1-環丙基-3-(二乙氧羰基)乙醯基-6，7，8-三氟-4-氧-1，4-二羥基喹啉將1-環丙基-6，7，8-三氟-4-氧-1，4-二羥基喹啉-3-羧酸和648mg CDI加入20ml THF中，所得混合物攪拌回流加熱24小時(溶液A)。將240mg 60% NaH加入480mg丙二酸二乙酯與5ml THF的混合物中，得到的混合液常溫攪拌4小時，再加入溶液A，所得混合物攪拌回流加熱14小時，將反應混合物冷卻，減壓蒸去溶劑，殘留物用矽膠色譜柱(己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)純化後就可得到所需化合物。
(2)製備1-環丙基-3-(二乙氧羰基)乙醯基-6，8-二氟-7-[(2，8-重氮雙環[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-4-氧-1，4-二羥基喹啉在步驟(1)所得化合物的溶液中加入310mg氧化鋁，138mg 2，8-重氮雙環[4.3.0]壬-5-烯和10ml乙腈。所得混合物在60℃下攪拌10小時，反應混合物真空濃縮，殘留物懸浮於甲醇中，室溫攪拌10分鐘，將所得混合物過濾，再減壓抽濾，即可得到所需化合物。
第三步將1-環丙基-3-二乙氧羰基-6，7，8-三氟-4-氧-1，4-二羥基喹啉，154mg 2，8-重氮雙環[4.3.0]壬-5-烯-3-甲基和200mg重氮雙環[5.4.0]十一碳烯(DBU)溶解於10ml乙腈中，攪拌回流加熱10小時，減壓蒸去溶劑，在殘留物中加入乙醚，將所得混合物放入冰箱14小時直至產生固體，將此固體過濾並減壓乾燥即可得到所需化合物。
實施例29-氟-10-[(2，8-重氮雙環[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-2，3-二氫-3-(S)-甲基-6-二乙氧羰基)乙醯基-7-氧-7H-吡啶[1，2，3-脫][1，4]苯並噁嗪鹽酸化物的製備396mg丙二酸二甲酯和383mg 9-氟-10-[(2，8-重氮雙環[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-2，3-二氫-3-(S)-甲基-7-氧-7H-吡啶[1，2，3-脫][1，4]苯並噁嗪-6-羧酸按實施例1所述的類似方法處理，就可得到304mg所需的化合物(得率57%)。
1H-NMR(CDCl，δ)1.34(6H，t)，1.62(3H，d)，2.11(1H，m)，2.32(1H，m)，2.95(1H，m)，3.27(1H，dxd)，3.40～3.90(5H，m)，4.0(2H，m)，4.25-4.80(4H，m)，5.75(1H，s)，6.01(1H，s)，7.72(1H，d)，8.70(1H，s).
實施例31-環丙基-3-(二甲氧羰基)乙醯基-5-氨基-6，8-二氟-7-[(+)-2，8-重氮雙環[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-4-氧-1，4-二羥基喹啉鹽酸化物的製備
420mg丙二酸二甲酯和399mg 1-環丙基-5-氨基-6，8-二氟-7-[(+)-2，8-重氮雙環[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-4-氧-1，4-二羥基喹啉-3-羧酸按實施例1中所述類似的方法處理可得到420mg所需化合物(得率76.6%)1H-NMR(CDCl3，δ)1.20(4H，m)，1.94(1H，m)，2.40(1H，m)，2.90(1H，m)，3.20(1H，m)，3.80(6H，s)，3.90～4.30(6H，m)，5.60(1H，s)，5.80(1H，br s)，8.80(1H，s)，9.80(1H，br s)，10.45(1H，br s).
實施例41-環丙基-6-氟-8-甲氧基-3-(二甲氧羰基)乙醯基-7-[(2，8-重氮雙環[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-4-氧-1，4-二羥基喹啉鹽酸化物的製備400mg丙二酸二甲酯和397mg 1-環丙基-6-氟-8-甲氧基-7-[(2，8-重氮雙環-[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-4-氧-1，4-二羥基喹啉-3-羧酸按實施例1中所述的類似方法可以製備得到373mg所需化合物(得率68.1%)。
1H-NMR(CDCl3，δ)0.8～1.33(4H，m)，1.94(1H，m)，2.40(1H，m)，2.90(1H，m)，3.15(1H，m)，3.63(3H，s)，3.73(1H，m)，3.80(6H，s)，3.93(1H，m)，4.20(2H，m)，4.60(1H，m)，5.67(1H，s)，5.93(1H，br s)，7.78(1H，d)，8.68(1H，s)，9.95(1H，br s)，10.55(1H，br s).
實施例51-環丙基-6-氟-8-氯-3-(二甲氧羰基)-乙醯基-7-[(2，8-重氮雙環[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-4-氧-1，4-二羥基喹啉鹽酸化物的製備660mg丙二酸二甲酯和400mg 1-環丙基-6-氟-8-氯-7-[(2，8-重氮雙環[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-4-氧-1，4-二羥基喹啉-3-羧酸按實施例1中所述的類似方法可以製備得到360mg所需化合物(得率65.5%)。
1H-NMR(CDCl3，δ)0.8～1.40(4H，m)，2.05(1H，m)，2.40(1H，m)，2.90(1H，m)，3.15(1H，m)，3.70(6H，s)，3.90～4.40(6H，m)，5.58(1H，s)，5.90(1H，br s)，7.82(1H，d)，8.76(1H，s)，9.82(1H，br s)，10.5(1H，br s).
實施例69-氟-10-[(2，8-重氮雙環[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-2，3-二氫-3-(S)-甲基-6-(二甲氧羰基)乙醯基-7-氧-7H-吡啶[1，2，3-脫][1，4]苯並噁嗪鹽酸化物的製備400mg丙二酸二甲酯和383mg 9-氟-10-[(2，8-重氮雙環[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-2，3-二氫-3-(S)-甲基-7-氧-7H-吡啶[1，2，3-脫][1，4]苯並噁嗪-6-羧酸按實施例1所述的類似方法處理可以得到392mg所需化合物(得率73.5%)1H-NMR(CDCl3，δ)1.60(3H，m)，2.10～2.50(2H，d)，2.85(1H，m)，3.18(1H，m)，3.80(6H，s)，3.90～4.70(1H，s)，5.88(1H，br s)，7.60(1H，dxd)，8.55(1H，s)，9.73(1H，br s)，10.45(1H，br s).
實施例71-環丙基-3-(二乙氧羰基)乙醯基-6-氟-8-氯-7-[(2，8-重氮雙環[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-4-氧-1，4-二羥基喹啉鹽酸化物的製備480mg丙二酸二甲酯和401.5mg 1-環丙基-6-氟-8-氯-7-[(2，8-重氮雙環[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-4-氧-1，4-二羥基喹啉-3-羧酸按實施例1所述的類似方法可以得到377mg所需化合物(得率65%)。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)1.20(4H，m)，1.34(6H，t)，2.00(1H，m)，2.28(1H，m)，2.95(1H，m)，3.24(1H，m)，3.60(1H，m)，3.85(1H，m)，4.00-4.10(7H，m)，5.81(1H，s)，5.88(1H，s)，7.82(1H，d)，8.70(1H，s)
實施例81-環丙基-3-(二乙氧羰基)乙醯基-6-氟-8-甲氧基-7-[(2，8-重氮雙環[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-4-氧-1，4-二羥基喹啉鹽酸化物的製備480mg丙二酸二甲酯和397mg 1-環丙基-6-氟-8-甲氧基-7-[(2，8-重氮雙環[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-4-氧-1，4-二羥基喹啉-3-羧酸按實施例1中所述的類似方法可以得到339mg所需化合物(得率59%)1H-NMR(DMSO-d6，δ)1.10～1.35(10H，m)，2.10(1H，m)，2.35(1H，m)，2.97(1H，m)，3.29(1H，m)，3.52(1H，m)，3.60(3H，s)，3.8～4.1(7H，m)，5.78(1H，s)，6.12(1H，s)，7.85(1H，d)，8.81(1H，s)下列化合物及其它們的旋光異構體和藥用鹽類可以按上述步驟製備1-甲基-3-硝基乙醯基-6-氟-7-[(2，8-重氮雙環[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-4-氧-1，4-二羥基喹啉;
1-環丙基-3-硝基乙醯基-6-氟-7-[(2，8-重氮雙環[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-4-氧-1，4-二羥基喹啉;
1-環丙基-3-硝基乙醯基-6-氟-7-[(2，8-重氮雙環[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-4-氧-1，4-二氫-1，8-二氮雜萘;
1-(2，4-二氟)苯基-3-硝基乙醯基-6-氟-7-[(2，8-重氮雙環[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-4-氧-1，4-二氫-1，8-二氮雜萘;
1-環丙基-3-硝基乙醯基-5，8-二氯-6-氟-7-[(2，8-重氮雙環[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-4-氧-1，4-二羥基喹啉;
1-環丙基-3-硝基乙醯基-6，8-二氟-7-[(2，8-重氮雙環[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-4-氧-1，4-二羥基喹啉;
1-環丙基-3-硝基乙醯基-6-氟-8-氯-7-[(2，8-重氮雙環[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-4-氧-1，4-二羥基喹啉;
9-氟-10-[(2，8-重氮雙環[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-2，3-二氫-3-甲基-6-硝基乙醯基-7-氧-7H-吡啶[1，2，3-脫][1，4]苯並噁嗪;
1-環丙基-3-硝基乙醯基-5-氨基-6，8-二氟-7-[(2，8-重氮雙環[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-4-氧-1，4-二羥基喹啉;
1-環丙基-3-硝基乙醯基-6-氟-8-甲氧基-7-[(2，8-重氮雙不[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-4-氧-1，4-二羥基喹啉;
1-環丙基-3-硝基乙醯基-5-甲基-6-氟-7-[(2，8-重氮雙環[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-4-氧-1，4-二羥基喹啉;
1-環丙基-3-硝基乙醯基-6-氟-8-甲氧基-7-[(2，8-重氮雙環[4.3.0]壬-5-烯-3-甲基)-8-基]-4-氧-1，4-二羥基喹啉;
1-環丙基-3-硝基乙醯基-6-氟-7-[(2，8-重氮雙環[4.3.0]壬-5-烯-5-甲基)-8-基]-8-甲氧基-4-氧-1，4-二羥基喹啉;
1-環丙基-3-硝基乙醯基-6，8-二氟-7-[(2，8-重氮雙環[4.3.0]壬-5-烯-2-甲基)-8-基]-4-氧-1，4-二羥基喹啉。
體外抑菌活性試驗本發明的化合物的抑菌活性如表1所示。利用Muller-Hintor瓊脂培養基和瓊脂培養基的二倍稀釋法(Hoechst 345)可以測出抑菌活性。試驗菌株使用的是Hoechst標準菌株，將具有107CFU/ml的菌株接種於培養基中，在37℃中溫育18小時後可觀察到菌株生長，抑制物是Ciprofloxacin。
表1中Strain菌株 Substance藥物Example實施例Streptococcus pyogenes生膿鏈球菌Streptococcus faeciurn產糞鏈球菌Staphylococcus aureus金黃色葡萄球菌Escherichia coli大腸桿菌Pseudomonas aeruginosa銅綠色假單胞菌Klebsiella aerogenes產氣克利伯氏菌Enterobacter cloacae陰溝腸道菌Salmonella typhimarium傷寒沙門氏菌
權利要求
1.式(Ⅰ)表述的化合物及其旋光異構體和藥用鹽類
其中A表示氮或者
；Y表示氫、滷素、較低級的烷基或烷氧基，Y也可以與R1一起形成-CH2CH2CH2-，-CH2CH2CH(CH3)-，-OCH2CH2-，-OCH2CH(CH3)-，-SCH2CH2-或-SCH2CH(CH3)-結構；R1如上規定，也可表示為含1至3個碳原子的直鏈或環狀低級烷基，此烷基可被一個滷素原子或一個苯基所取代，而苯基也可被一個或兩個滷素原子所取代。R2和R3可以相同，也可以不同，單獨表示氫、硝基、甲酯基(CH3OOC-)和乙酯基(C2H5OOC-)。R4表示氫、低級烷基、低級烷氧基或者是一個氨基保護基團。R5、R6、R7和R8可相同也可不同，各自表示氫、低級烷基，並可被氨基、羥基或滷素任意取代。X表示氫、滷素、氨素或低級烷基。
2.權利要求1的化合物及其旋光異構體和藥用鹽類，其中式(Ⅰ)的化合物是下列化合物中的一種;1-環丙基-3-(二乙氧羰基)乙醯基-6，8-二氟-7-[(2，8-重氮雙環[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-4-氧-1，4-二羥基喹啉;9-氟-10-[(2，8-重氮雙環[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-2，3-二氫-3-(S)-甲基-6-(二乙氧羰基)乙醯基-7-氧-7-H-吡啶[1，2，3-脫][1，4]苯並噁嗪;1-環丙基-3-(二甲氧羰基)乙醯基-5-氨基-6，8-二氟-7-[((+)-2，8-重氮雙環[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-4-氧-1，4-二羥基喹啉;1-環丙基-6-氟-8-甲氧基-3-(二甲氧羰基)乙醯基-7-[(2，8-重氮雙環[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-4-氧-1，4-二羥基喹啉;1-環丙基-6-氟-8-氯-3-(二甲氧羰基)乙醯基-7-[(2，8-重氮雙環[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-4-氧-1，4-二羥基喹啉;9-氟-10-[(2，8-重氮雙環[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-2，3-二氫-3-(S)-甲基-6-(二甲氧羰基)乙醯基-7-氧-7H-吡啶[1，2，3-脫][1，4]苯並噁嗪;1-環丙基-3-(二乙氧羰基)乙醯基-6-氟-8-氯-7-[(2，8-重氮雙環[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-4-氧-1，4-二羥基喹啉;1-環丙基-3-(二乙氧羰基)乙醯基-6-氟-8-甲氧基-7-[(2，8-重氮雙環[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-4-氧-1，4-二羥基喹啉;1-乙基-3-硝基乙醯基-6-氟-7-[(2，8-重氮雙環[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-4-氧-1，4-二羥基喹啉;1-環丙基-3-硝基乙醯基-6-氟-7-[(2，8-重氮雙環[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-4-氧-1，4-二羥基喹啉;1-環丙基-3-硝基乙醯基-6-氟-7-[2，8-重氮雙環[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-4-氧-1，4-二氫-1，8-二氮雜萘;1-(2，4-二氟)苯基-3-硝基乙醯基-6-氟-7-[(2，8-重氮雙環[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-4-氧-1，4-二氫-1，8-二氮雜萘;1-環丙基-3-硝基乙醯基-5，8-二氯-6-氟-7-[(2，8-重氮雙環[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-4-氧-1，4-二羥基喹啉;1-環丙基-3-硝基乙醯基-6，8-二氟-7-[(2，8-重氮雙環[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-4-氧-1，4-二羥基喹啉;1-環丙基-3-硝基乙醯基-6-氟-8-氯-7-[(2，8-重氮雙環[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-4-氧-1，4-二羥基喹啉;9-氟-10-[(2，8-重氮雙環[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-2，3-二氫-3-甲基-6-硝基乙醯基-7-氧-7H-吡啶[1，2，3-脫][1，4]苯並噁嗪;1-環丙基-3-硝基乙醯基-5-氨基-6，8-二氟-7-[(2，8-重氮雙環[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-4-氧-1，4-二羥基喹啉;1-環丙基-3-硝基乙醯基-6-氟-8-甲氧基-7-[(2，8-重氮雙環[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-4-氧-1，4-二羥基喹啉;1-環丙基-3-硝基乙醯基-5-甲基-6-氟-7-[(2，8-重氮雙環[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-4-氧-1，4-二羥基喹啉;1-環丙基-3-硝基乙醯基-6-氟-8-甲氧基-7-[(2，8-重氮雙環[4.3.0]壬-5-烯-3-甲基)-8-基]-4-氧-1，4-二羥基喹啉;1-環丙基-3-硝基乙醯基-6-氟-7-[(2，8-重氮雙環[4.3.0]壬-5-烯-5-甲基)-8-基]-8-甲氧基-4-氧-1，4-二羥基喹啉;1-環丙基-3-硝基乙醯基-6，8-二氟-7-[(2，8-重氮雙環[4.3.0]壬-5-烯-2-甲基)-8-基]-4-氧-1，4-二羥基喹啉。
3.製備式(Ⅰ)所示化合物及分離其旋光異構體和生成其鹽類的方法(a)將式(Ⅱ)所示化合物與活性劑如羰基二咪唑和硫代羰基二咪唑在溶劑中反應;(b)將式(Ⅲ)中所示化合物與鹼反應;和(c)將步驟(a)中所得反應混合物加入步驟(b)所得反應混合物中;
CH2R2R3(Ⅲ)式中對A，R1到R8和x的規定與權利要求1相同。
4.製備式(Ⅰ)所述化合物以及分離其旋光異構體和生成鹽類的方法包括(a)將式(Ⅳ)所示化合物與活性劑如羰基二咪唑或硫代羰基二咪唑在溶劑中反應;(b)將式(Ⅲ)所示化合物與鹼反應;(c)將步驟(a)中所得反應混合物加入步驟(b)所得反應混合物中即可得到式(Ⅴ)所示的化合物;(d)在鹼存在的條件下，將式(Ⅴ)所示化合物和式(Ⅵ)所示化合物在溶劑中反應;
式中，對A、R1至R8和x的定義如權利要求1中所述。
5.藥物組合物，包含有效量的式(Ⅰ)化合物及其旋光異構體和可藥用鹽類作為活性成分。
6.權利要求1中的式(Ⅰ)所示化合物及其旋光異構體和可藥用鹽類用作治療人體或動物體疾病的抗菌藥物。
7.用權利要求1中式(Ⅰ)所示化合物及其旋光異構體和可藥用鹽類製備抗菌藥物。
8.將權利要求5中所述的藥物組合物，給宿主以有效藥用劑量用服的治療細菌感染的方法。
9.式(Ⅴ)所示化合物
式中A，R1到R8和x與權利要求1中的規定相同。
全文摘要
本發明涉及新型的如式(I)所示的2-羥基喹啉類化合物及其它們的旋光異構體和可藥用的鹽類。式中對A，R
文檔編號C07D519/00GK1092069SQ9312148
公開日1994年9月14日 申請日期1993年12月29日 優先權日1992年12月29日
發明者金完柱, 樸泰鎬, 樸俊圭, 金文煥, 河在鬥, 尼爾·皮爾遜 申請人:韓國化學研究所, 史密斯克萊·比奇曼公司