製備棒酸鹽類及其酯類的改進方法

2023-10-27 09:56:52 2

專利名稱：製備棒酸鹽類及其酯類的改進方法
背景技術：
及領域本發明涉及棒酸的胺鹽製備方法及將其轉化為藥學可接受的棒酸鹼金屬鹽類和棒酸酯類，特別是棒酸鉀的方法。
棒酸及其鹼金屬鹽和酯類均是β-內醯胺酶抑制劑，能夠增強青黴素類和頭孢菌素類的有效性。
通常，棒酸是由產棒酸微生物，例如鏈黴菌屬(Streptomyces)的菌株中諸如帶小棒鏈黴菌(Streptomyces clavuligerus)，通過發酵製備。正如英國專利GB 1508977所公開，所得液體培養液通常要經過常規的純化和濃縮處理。描述的去除生物質的技術為培養液過濾，其任選地在加入絮凝劑或水可溶性溶劑後，使用滾動篩(歐洲專利0387 178)、旋轉鼓過濾或膜過濾(歐洲專利0 748 387)。也可以使用離心法分離生物質。經過濾後，就可以使用例如吸附技術純化，濾過液可經反滲透或蒸發濃縮，然後在低pH條件下，使用例如萃取柱或離心式萃取器，將其萃取進入有機溶劑中。也可以使用完整的培養液萃取(WO 98/21212)。接下來，任選在純化步驟後一般實施胺結晶。隨後可以進行重結晶；最後，結晶製備出藥學可接受的棒酸鹽，如棒酸鉀。已有描述使用反萃取技術的方法(WO 96/22296)。
歐洲專利申請EP-A-26044公開了在棒酸製備中，使用棒酸叔丁胺鹽作為有用中間體。在專利文獻EP-A-387178、EP-A-562583、WO93/25557、WO 94/22873、WO 96/20199和WO 96/26944中，公開了其它一些棒酸胺鹽類。
當胺與棒酸接觸形成棒酸胺時，大多數回收棒酸的過程要承受結晶行為不夠理想之苦。在通常應用的溶劑溶液中，物質會粘附在壁上而損失收率。所以在結晶前或結晶過程中，常常加入防止胺結晶趨向於粘附壁上的水可溶性有機溶劑(即共溶劑)，如酮或醇。這方面在國際專利申請，例如WO 93/25557、WO 96/20199、WO 96/26944、WO96/33197和WO 98/21212中，已有描述。
但是，使用共溶劑的缺點是所得母液由溶劑混合物組成。為了再循環溶劑就需要額外的分離步驟。在形成共沸混合物的情況下，分離將特別困難。由於使用了共溶劑，原料費用也增加了。
本發明的目的是，在製備棒酸及其藥學可接受的鹽如棒酸鉀時，目標物質的收率和純度都要高，同時使用最少量溶劑。令人意外的是，將棒酸溶液與胺的加入順序顛倒過來後，即向胺溶液中加入棒酸溶液，而不是通常將胺溶液加入到棒酸溶液或者棒酸溶液與胺溶液一起加入到結晶容器中，為確保恰當結晶而加入的共溶劑的量就可以顯著減少或避免使用。在加入過程中，通過使用溫度曲線、可變的反應物加入速度和/或可變的反應物比例，可進一步改善結晶。由於共溶劑的使用已經減至最小甚至完全避免，使該方法更為經濟而有吸引力。以前還沒有對該方法的描述。
本發明的又一個實施方案是同時和分開加入處於一種溶劑中的棒酸溶液和胺，胺任選溶於溶劑，優選溶於相同的溶劑，任選含少量共溶劑。任選地，在開始加入前，可將少量溶劑、共溶劑、處於溶劑中的棒酸溶液、胺，或者這些溶液的組合置於結晶容器。棒酸加入量與胺加入量的比例也可以隨時間變化。例如，相對於棒酸濃度，胺濃度可以及時以可能會提高結晶質量的方式增加。
無論是棒酸溶液加入到胺，還是這兩種反應物同時加入到結晶容器，在這兩種情況下，任選地共溶劑可以加入到一種或者這兩種反應物溶液中。當然，在所有這兩種情況下，也在本專利的範圍內，除了反應物外該共溶劑作為第三物流加入，任選地也可在共溶劑已經加入到兩種反應物中的一種或兩種情況中應用。
經攪拌且控制溫度處於-50℃至+50℃之間，並且更具體地在0℃至40℃時，發生結晶。作出溫度曲線也是可能的，也就是，例如在加入棒酸的過程中或同時加入棒酸和胺溶液的過程中，溫度較高(T=20-40℃)，接著在晶體開始形成後或者在晶體老化的過程中直接冷卻(T=0-10℃)。這樣可以提高晶體的質量。加入的時期可在2-120分鐘之間變化，優選30-60分鐘之間。
根據本發明的另一個方面，可以有利地利用加入速度曲線，即在晶體最初形成前速度緩慢，此後可增加加入速度。例如，在大約前50％加入時間內，只加入1％-10％的體積，而在後50％加入時間內將其餘體積加入。這樣，避免了團塊的形成。此外，在加入棒酸溶液之前，可以向容器中先加入形成晶種的物質。溶劑中棒酸的濃度變化範圍可以在10-100克/升，優選在15-50g/l之間。相對於棒酸而言，胺的總摩爾過量數應該在1.2至2.4之間。
優選地有機溶劑包括脂族羧酸酯或基本上水不混溶性脂族酮，例如乙酸酯類乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丙酯，或者乙酸丁酯，或者丁酮、甲基異丁基酮，或者正丁醇。合適的共溶劑為醇類，例如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇和異丁醇，及酮類，例如丙酮、丙酮(propanone)等，都是。
合適的胺類為，例如N,N,N,N，-四甲基乙二胺、1,3-雙-(二甲氨基)-2-丙醇、N,N』-二異丙基乙二胺、叔丁胺、叔辛胺、二苯甲基胺和雙(2-(二甲氨基)乙基)醚。
任選地，在胺結晶之前或之後應用純化步驟，例如吸附。
本發明方法的另一個優點是該方法的經濟性提高，包括母液的回收，母液可再次引入到例如萃取階段中使用。任選地，於再次引入之前純化母液，例如通過吸附或蒸發。在使用少量共溶劑(與溶劑形成共沸混合物)的情況下，可以先棄去共沸混合物，然後溶劑再使用，亦可以在後續結晶中再使用該共沸混合物。優選地，再循環溶劑之前回收溶劑中存在的胺與棒酸。這可通過例如，在高或低pH條件下用水萃取、離子交換或者結晶完成。因而，根據本發明，製備藥學可接受的棒酸鹽或其酯的可能方法是產棒酸微生物發酵，接著任選在加入水可溶性溶劑或絮凝劑後使用(膜)過濾分離生物質。這時，任選地濾過液可通過例如反滲透或蒸發濃縮。隨後，在低pH下萃取棒酸至有機溶劑中。生物質去除及萃取同時進行的另一種可能性是將完全培養液酸化後萃取。
經萃取後，對溶液的純化可以採用例如吸附和炭處理。優選地，萃取液可在純化前或後，例如通過蒸發被濃縮。如上所述，這時會發生胺結晶，接著通過酸化將其轉化為純化的棒酸，或者通過加入相應的鹽或酯將其轉化為藥學可接受的棒酸鹽或酯。優選地，在該最後結晶之前，可實施棒酸胺重結晶。最後，將純化的棒酸或藥學可接受的棒酸酯或鹽從溶液中分離出來。
以下幾個實施例將進一步說明本發明。
500毫升炭處理溶液加入到350毫升含11.2克雙(2-(二甲氨基)乙基)醚的乙酸乙酯溶液中。在T=0℃攪拌1小時。過濾分離晶體並用400毫升乙酸乙酯洗。在氮氣氛室溫條件下乾燥溼餅體積後，得32.2克產物，純度為90.5％。通過重結晶純化雙(2-(二甲氨基)乙基)醚棒酸鹽20克上述結晶溶於140毫升含乙醇(87％)和水(13％)的混合物中。溫度在0-2℃下加入2克Norit SX Ultra，攪拌溶液15分鐘。過濾後，濾餅用50毫升乙醇-水混合物洗兩次。在30分鐘內濾過液加入1500毫升丙酮，並且在溫度為10℃攪拌溶液1小時。過濾分離晶體濾餅用50毫升丙酮洗兩次。在氮氣氛室溫條件下乾燥晶體後，得15.73克產物，純度為96.3％。用重結晶的雙(2-(二甲氨基)乙基)醚棒酸鹽結晶棒酸鉀上述晶體15克在溫度為10℃懸浮於375毫升丙酮與3.75毫升水中。接著，在大約25分鐘內，加入220毫升0.34 M、溶於丙酮的2-乙基己酸鉀溶液。懸浮液在溫度為10℃攪拌1小時，然後過濾分離晶體。濾餅用3倍於濾餅體積的丙酮洗。接著，在氮氣氛室溫條件下乾燥晶體。如此，得到棒酸鉀12.32克，純度為96.4％。實施例2在不同溫度條件下從棒酸的乙酸乙酯溶液中結晶雙(2-(二甲氨基)乙基)醚棒酸鹽以下實驗在氮氣氛下進行。700毫升體積乙酸乙酯溶液其中大約含棒酸60克/升，在溫度0-2℃、2小時內與106克Norit SX Ultra混合。溶液過濾並用265毫升乙酸乙酯洗。洗滌溶液加入濾過液，所得溶液含棒酸40克/升。該溶液分為5份，每份100毫升。每份在大約20分鐘內加入含2.25克2-(二甲氨基)乙基)醚的70毫升乙酸乙酯中。各份溶液分別以溫度-40℃、-20℃、0℃、20℃和40℃攪拌1小時。過濾分離晶體並用大約100毫升乙酸乙酯洗。在氮氣氛室溫條件下乾燥溼餅。產物量分別為7.83克、7.97克、7.79克、7.64克和7.44克，純度分別為86.7％、86.3％、87.7％、87.7％和89.6％。
權利要求
1．一種製備棒酸的胺鹽的方法，其是通過●產棒酸微生物的發酵；●用水不混溶性有機溶劑萃取含棒酸的發酵培養液，得到萃取液；●任選地採用吸附純化；●將棒酸轉化為其胺鹽；●從溶液中分離棒酸的胺鹽；其特徵在於把含棒酸萃取液加入到任選地溶於水不混溶性有機溶劑的胺中，二物流之一或全部任選地含有與溶劑可混溶的小體積共溶劑，或者將含棒酸萃取液與任選地溶於水不混溶性有機溶劑的胺同時加入結晶容器中製備棒酸的胺鹽，二物流之一或全部任選地含有與溶劑可混溶的小體積共溶劑。
2．根據權利要求1所述的方法，其特徵在於在將含棒酸萃取溶液和任選地胺加入結晶容器的過程中，從20-40℃變化溫度，一旦形成的晶體老化，將溫度降低到0-10℃。
3．根據權利要求1或2所述的方法，其特徵在於開始時將含棒酸萃取液緩慢加入和任選地將胺緩慢加入到結晶容器，直到最初結晶形成，隨後增加加入速度。
4．根據權利要求1、2或3中任一項所述的方法，其特徵在於，在起初同時加入棒酸和胺時，相比於較高的棒酸量而言較低量的胺在加入過程中相比於棒酸而言胺的量變為較高的量。
5．根據權利要求1-4中任一項所述的方法，其中作為胺，可應用N,N,N』,N』-四甲基乙二胺、1,3-雙-(二甲氨基)-2-丙醇、N,N』-二異丙基乙二胺、叔丁胺、叔辛胺、二苯甲基胺和雙(2-(二甲氨基)乙基)醚中的任何一種。
6．根據權利要求1-5中任一項所述的方法，其中，優選地使用過濾或離心，任選地一經在發酵培養液中加入絮凝劑，在萃取前從含棒酸發酵培養液中除去固體。
7．根據權利要求1-6中任一項所述的方法，其中醇或酮作為共溶劑。
8．根據權利要求7所述的方法，其中，已使用甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、異丁醇、丙酮或丙酮。
9．根據權利要求1-8中任一項所述的方法，其特徵在於，用乙酸酯萃取含棒酸培養液。
10．根據權利要求9所述的方法，其中，胺被溶於相同的乙酸酯。
11．根據權利要求9或10所述的方法，其中，乙酸酯優選為乙酸乙酯。
12．一種製備分離的棒酸或藥學可接受的棒酸鹽或酯的方法，其是通過任選地重結晶後，通過酸化轉化根據權利要求1-11中任一項的方法所形成的棒酸胺溶液為純化的棒酸，或者是通過加入相應的鹽或酯來源將所述棒酸胺轉化為藥學可接受的棒酸鹽或酯，接著分離形成的棒酸或藥學可接受的棒酸鹽或酯。
13．一種根據權利要求12製備棒酸鉀的方法，其特徵為將溶於乙酸乙酯的棒酸萃取溶液與溶於乙酸乙酯的胺同時加入結晶容器中，所述胺優選雙(2-(二甲氨基)乙基)醚或二苯甲基胺，乙酸乙酯中任選地含有這樣體積的乙醇，其中V己醇/V乙酸乙酯低於0.15％，任選地重結晶，並將所述胺的棒酸鹽用乙基己酸鉀轉化為棒酸鉀。
全文摘要
提供了生產棒酸的胺鹽及其轉化為藥學可接受的鹽或酯的方法。在棒酸的胺鹽結晶過程中,將含有棒酸的溶液(任選地與共溶劑)加入到胺中,或者這二種反應物一起加入到結晶容器中。也提供了用於本結晶方法的溫度曲線(隨時間降低)、加入速度曲線(隨時間增加)以及胺/棒酸比例曲線(隨時間增加)。
文檔編號C07D503/00GK1312814SQ99809491
公開日2001年9月12日 申請日期1999年7月13日 優先權日1998年7月16日
發明者A·G·萊福茨, P·T·柯克霍夫 申請人:Dsm公司