苯甲醯氨類組蛋白去乙醯化酶抑制劑的製作方法
2023-10-05 15:55:34 3
專利名稱：苯甲醯氨類組蛋白去乙醯化酶抑制劑的製作方法
技術領域：
本發明屬於藥物化學領域，具體涉及一種具有治療作用的全新小分子化合物，及其合成和在治療疾病方面的臨床應用。
背景技術：
在真核細胞中，DNA被摺疊在染色質結構中，而染色質的基本結構單位是核小體。 每個核小體由大約146bp的DNA纏繞著一個八倍體的組蛋白核(包括兩套H2A，H2B, H3和 H4)組成，這種摺疊纏繞的方式可以控制DNA的暴露水平，從而控制基因的選擇性的表達。 組蛋白去乙醯酶(HDAC)和組蛋白乙醯化酶(HAT)就是這樣一對調節基因表達的必需酶。通過HAT，乙醯基從乙醯輔酶A被轉移到組蛋白尤其是H3和H4的N端尾部賴氨酸的ε -氨基基團上(Biochem J，2003，370 :737)，使得組蛋白的正電荷減少，染色質的結構變松，從而基因被活化，而HDAC的功能和HAT相反，使得基因被抑制。正常情況下，HDAC和HAT能夠達到精確的平衡，使得基因在任何階段被正確的表達和抑制。然而當HDAC過度表達時，會導致特定基因的不正常抑制，使得基因表達異常，導致多種疾病，如腫瘤、內分泌紊亂、自身免疫系統疾病、神經系統疾病、急性早幼粒細胞白血病等(Nature Reviews Genetics 10， 32-42 ；Cell Res, 2007，17 195)。基礎研究表明組蛋白乙醯化與染色體重建以及基因調控之間存在著非常密切的關係。很多轉錄激活物複合體都有內在的組蛋白乙醯化酶活性，相反，轉錄抑制複合物則具有將蛋白乙醯化酶募集到目標基因啟動子的活性(Bioassays 1998,20 615) 0同時研究表明乙醯化對於P53活化是必須的(Cell 2008，133 :612)，這也是抑制HDAC的水平能夠抑制細胞增殖和分化的原因之一。通過抑制HDAC，阻礙組蛋白的去乙醯化，使得組蛋白的高度乙醯化，染色體處於鬆散狀態，促進轉錄因子和DNA結合，使得某些被抑制的重要基因得以轉錄和表達，從而促進細胞分化，以及誘導細胞凋亡。目前，有多個HDAC抑制劑上市和處於臨床研究階段。如SAHA(vorinostat)於2006 年底被美國FDA批准以皮膚T淋巴細胞瘤(CTCL)為適應症而上市，romicbpsin於2009年 11月被FDA批准同樣用於治療皮膚T淋巴細胞瘤，這些藥物的臨床用於也說明了 HDAC作為新穎藥物靶標用於與增殖和分化相關的疾病得到了進一步的驗證。此外，還有20多個HDAC 的抑制劑在臨床的不同階段，分別應用於多種適應症。目前已發現的組蛋白去乙醯酶抑制劑主要有以下幾種類型，分別為短鏈脂肪酸、 羥肟酸、環肽及苯醯胺衍生物(Current Opinion in Oncology 2008，20 :639-649)。已經上市的SAHA為羥肟酸類，而romid印sin為環肽類。苯醯胺類化合物儘管沒有上市，但該類化合物與羥肟酸、環肽相比，依然具有很多優勢，如比羥肟酸相比，其毒副作用更低，與環肽類抑制劑相比，具有更高的穩定性。因此，這類化合物具有很好的開發前景。
發明內容
本發明的目的是提供一類具有HDAC抑制活性的小分子有機化合物或其藥學上可接受的鹽，即苯醯氨類化合物，生物測試的結果表明該類化合物對於HDAC有較好的體外抑制活性，同時對於腫瘤細胞株也表現一定的抗增殖活性。本發明的另一目的是提供一種上述化合物的製備方法。本發明還有一個目的是提供一種上述化合物的應用，尤其是在預防、延緩或治療由於HDAC參與介導的疾病，特別是分化與增殖相關的疾病，如癌症和牛皮癬的臨床應用。本發明的目的可以通過以下措施達到一種苯甲醯氨類組蛋白去乙醯化酶抑制劑，該抑制劑為具有式(I)所示結構的化合物，及其立體異構體、對映異構體、非對映異構體、水合物或其鹽，
權利要求
1. 一種苯甲醯氨類組蛋白去乙醯化酶抑制劑，其特徵在於該抑制劑為具有式(I)所示結構的化合物，及其立體異構體、對映異構體、非對映異構體、水合物或其鹽，
2.根據權利要求1所述的苯甲醯氨類組蛋白去乙醯化酶抑制劑，其特徵在於該抑制劑為具有式(II)所示結構的化合物，及其立體異構體、對映異構體、非對映異構體、水合物或其鹽，
3.根據權利要求1所述的苯甲醯氨類組蛋白去乙醯化酶抑制劑，其特徵在於該抑制劑為具有式(III)所示結構的化合物，及其立體異構體、對映異構體、非對映異構體、水合物或其鹽，
4.根據權利要求2所述的苯甲醯氨類組蛋白去乙醯化酶抑制劑，其特徵在於所述R1 為醯基或磺醯基。
5.根據權利要求2所述的苯甲醯氨類組蛋白去乙醯化酶抑制劑，其特徵在於所述B為含有0 3個取代基的苯環或含有0 3個取代基的吡啶環，其取代基是滷素、氨基、羥基、硝基、氰基、取代或未取代的C1 C4的烷基、取代或未取代的C1 C4的烷氧基、取代或未取代的C1 C4的烷氨基、取代或未取代的C1 C4的氨烷基、取代或未取代的C2 C4的烷基醯基、取代或未取代的C2 C4的烷基醯氨基、取代或未取代的C2 C4的烷基氨醯基、 取代或未取代的C2 C4的烷基羧基或取代或未取代的C2 C4的烷氨基羰基；其中所述的C1 C4的烷基、C1 C4的烷氧基、C1 C4的烷氨基、C1 C4的氨烷基、 C2 C4的烷基醯基、C2 C4的烷基醯氨基、C2 C4的烷基氨醯基、C2 C4的烷基羧基或 C2 C4的烷氨基羰基的取代基選自如下基團中的一種或幾種商素、C1 C4的烷基、C1 C4的全氟烷基、羥基、C1 C4的烷氧基、氨基、C1 C4的烷基氨基、C1 C4的氨基烷基。
6.根據權利要求5所述的苯甲醯氨類組蛋白去乙醯化酶抑制劑，其特徵在於所述B 為含有ο 3個取代基的苯環或含有0 3個取代基的吡啶環，所述取代基為滷素、氨基、 C1 C4的烷基、C1 C4的烷氧基或C1 C4的全氟烷基。
7.根據權利要求6所述的苯甲醯氨類組蛋白去乙醯化酶抑制劑，其特徵在於所述B 為苯基、吡啶基、甲氧苯基、三氟甲基苯基、氨基苯基、甲苯基、氯代吡啶基或氨基吡啶基。
8.根據權利要求3所述的苯甲醯氨類組蛋白去乙醯化酶抑制劑，其特徵在於所述A 環芳雜環為五元單環或九元稠環；所述雜原子為N原子；所述芳雜環的取代基為滷素、氨基、羥基、硝基、氰基、C1 C4的烷基、C1 C4的烷氧基、C1 C4的烷氨基、C1 C4的氨烷基、C2 C4的烷基醯基、烷基醯氨基、C2 C4的烷基氨醯基、C2 C4的烷基羧基或C2 C4 的烷氨基羰基。
9.根據權利要求8所述的苯甲醯氨類組蛋白去乙醯化酶抑制劑，其特徵在於所述A 環為咪唑、吡唑、苯並咪唑或苯並吡唑。
10.根據權利要求3所述的苯甲醯氨類組蛋白去乙醯化酶抑制劑，其特徵在於所述B 為氫、滷素、含有0 3個取代基的苯環、含有0 3個取代基的芳雜環或含有0 3個取代基的C1 C4的烷基，所述取代基是滷素、氨基、氰基、q C4的烷基或C1 C4的烷氧基。
11.根據權利要求10所述的苯甲醯氨類組蛋白去乙醯化酶抑制劑，其特徵在於所述 B為氫、滷素、C1 C4的烷基或含有0 3個取代基的苯環，所述取代基是滷素、氨基、氰基或C1-C4的烷基。
12.根據權利要求1或2所述的苯甲醯氨類組蛋白去乙醯化酶抑制劑，其特徵在於該化合物選自N-(2-氨基苯基)-ζ1-(2--(4-氨基苯甲醯氨基)-乙醯基)苯甲醯胺；N-(2-氨基苯基)-ζ1-(2--苯甲醯氨基-乙醯基)苯甲醯胺；N-(2-氨基苯基)-ζ1-(2-(吡啶-3-甲醯氨基)_乙醯基)苯甲醯胺；N-(2-氨基苯基)-ζ1-(2-(3-甲氧基苯甲醯氨基)_乙醯基)苯甲醯胺；N-(2-氨基苯基)-ζ1-(2--(3-三氟甲基苯甲醯氨基)-乙醯基)苯甲醯胺；N-(2-氨基苯基)-ζ1-(2--(4-三氟甲基苯甲醯氨基)-乙醯基)苯甲醯胺；N-(2-氨基苯基)-ζ1-(2--(3-氨基苯甲醯氨基)-乙醯基)苯甲醯胺；N-(2-氨基苯基)-ζ1-(2-(4-甲基苯磺醯氨基)_乙醯基)苯甲醯胺；N-(2-氨基苯基)-ζ1-(2--(2-氨基吡啶-4-甲醯氨基)_乙醯基)苯甲醯胺。
13.根據權利要求1或3所述的苯甲醯氨類組蛋白去乙醯化酶抑制劑，其特徵在於化合物選自N- (2-氨基苯基)-4- (2- (5-甲基-3-氮雜卩引哚-1基)-乙醯基)苯甲醯胺； N-(2-氨基苯基)-4-(2-(2-苯基咪唑-1基)-乙醯基)苯甲醯胺； N-(2-氨基苯基)-4-(2-(2-異丙基咪唑-1基)-乙醯基)苯甲醯胺； N-(2-氨基苯基)-4-(2-(咪唑-1基)-乙醯基)苯甲醯胺； N-(2-氨基苯基)-4-(2-(2-氯-3-氮雜噴哚-1基)-乙醯基)苯甲醯胺； N-(2-氨基苯基)-4-(2-(3-氮雜噴哚-1基)-乙醯基)苯甲醯胺； N-(2-氨基苯基)-4-(2-(3-對氟苯基批唑-1基)-乙醯基)苯甲醯胺； 4-(2-(2-氯批唳-3-磺醯胺基)乙醯基)-N-(2-氨基苯基)苯甲醯胺； N-(2-氨基苯基)-4-(2-(4-氨基苯磺醯胺基)乙醯基)-苯甲醯胺。
14. 一種式(IV)結構的化合物的製備方法，其特徵在於採用4-(2-氨基乙醯 基)-N- (2-硝基苯基)-苯甲醯胺進行合成，其反應路線如下
15. 一種式(V)結構的化合物的製備方法，其特徵在於採用4- -滷代乙醯基)-N- (2-硝基苯基)-苯甲醯胺進行合成，其反應路線如下化合物選自
16.權利要求1所述的苯甲醯氨類組蛋白去乙醯化酶抑制劑在製備治療與細胞分化或增殖相關疾病的藥物方面的應用。
17.權利要求1所述的苯甲醯氨類組蛋白去乙醯化酶抑制劑在製備治療牛皮蘚、血癌或實體瘤藥物方面的應用。
18.一種藥用組合物，其特徵在於該組合物以權利要求1所述的苯甲醯氨類組蛋白去乙醯化酶抑制劑為主要活性成分，與藥學上允許的輔料組成。
全文摘要
本發明公開了一種苯甲醯氨類組蛋白去乙醯化酶抑制劑，該抑制劑為具有式(I)所示結構的化合物，及其立體異構體、對映異構體、非對映異構體、水合物或其鹽。生物測試的結果表明該類化合物對於HDAC有較好的體外抑制活性，同時對於腫瘤細胞株也表現一定的抗增殖活性。
文檔編號A61K31/167GK102249958SQ201110132750
公開日2011年11月23日 申請日期2011年5月20日 優先權日2010年11月29日
發明者吳剛, 施敏鋒, 鄭毅, 陸愛軍, 駱宏鵬 申請人:江蘇先聲藥物研究有限公司