一種β甲基碳青黴烯類抗生素中間體的製備方法
2023-10-06 00:05:04 1
專利名稱：一種β甲基碳青黴烯類抗生素中間體的製備方法
技術領域：
本發明涉及一種β甲基碳青黴烯類抗生素的合成方法，尤其涉及一種β甲基碳 青黴烯類抗生素中間體的合成方法。
背景技術：
碳青黴烯類抗生素是一種新型的全合成β -內醯胺類抗生素，對革蘭氏陽性菌和 陰性菌、需氧菌、厭氧菌都有很強的抗菌活性。自1976年發現硫黴素以來，碳青黴烯類抗生 素的研究有了很大的發展。特別是1β甲基碳青黴烯類抗生素具有良好的化學穩定性、對 β -內醯胺酶及腎脫氫肽-I酶穩定，是目前治療重症及多重耐藥菌感染的首選藥物之一， 在臨床得到了越來越廣泛的用用。目前已經商品化的1 β甲基碳青黴烯類抗生素有美羅培南、比阿培南、多尼培南 和厄他培南。美羅培南是第一個應用於臨床的1β -甲基碳青黴烯類抗生素。以化合物III為原料合成化合物I，目前專利文獻所公開報導的合成方法均需要 經過兩步第一步是先進行脫保護(反應式中由化合物III合成化合物II)，對反應液進行 後處理，純化(通常是結晶或者用柱層析純化)；第二部是進行重氮化(反應式中由化合物 II合成化合物I)，對反應液進行後處理，純化(通常是結晶或者用柱層析純化)。反應式如 下 如此的分步操作費工費時、佔用設備、降低了產品的最終收率，生產成本提高，同 時也不可避免的多產生廢水、廢渣、廢氣等「三廢」帶來環境汙染。本申請人在CN200610057578. 6、CN200610083362. 7中公開了採用一鍋煮的方法
進行上述反應，含中間產品的溶液無需進行後處理、分離、也不需進行純化即進行下一步反 應，大大降低了生產成本和三廢汙染。但由於脫保護反應是在酸性條件下進行，而酸性條件 對後續重氮化是不利的，因此III-II的反應溶液必須進行較繁瑣的後處理，才能進行下步 發應。因而原工藝效率還不夠高。
發明內容
針對現有技術中存在的不足，本發明提供了一種β甲基碳青黴烯類抗生素中間 體的製備方法，其核心在於先進行重氮化反應，然後脫保護。該製備方法可有效地簡化工藝 操作。在本發明中，為了敘述方便，分子式為I的化合物簡稱「化合物I」或者「式(I)化 合物」，對其它化合物描述類同。在本發明中，各縮寫表示如下ΡΝΒ表示對硝基苯甲基；TBDMS表示叔丁基二甲基
3矽烷基；TLC表示薄層色譜；HPLC表示高效液相色譜。本發明所提供的製備方法可包括以下步驟1)將式(III)化合物在重氮化試劑的作用下進行反應，得到包含式(IV)化合物的 反應液；2)將式(IV)化合物脫保護基，得到包含式(I)化合物的溶液，反應路線如下 在本發明的優選實施方式中，本發明的方法可包括以下步驟(1)在惰性氣體保護下，將有機溶劑和化合物III (或者是含有化合物III的溶 液)加入到反應器中，加入重氮化試劑和有機鹼，控制好反應溫度，TLC或者HPLC監控反 應；(2)反應完畢，無需進行任何後處理，加入一定量的醇，加入酸液，控制酸加入時反 應體系的溫度，酸加畢後控制好溫度反應，TLC或者HPLC監控反應；(3)反應完畢，分別以水或者鹽水，鹼水等多次洗滌反應液，棄水相；(4)結晶有機相濃縮，加入結晶溶劑，在一定溫度下攪拌結晶，過濾，乾燥既得目 標產品化合物I。在上述步驟(1)中，惰性氣體通常為氬氣或氮氣。在上述步驟(1)中，有機溶劑是指乙腈、四氫呋喃、二甲基甲醯胺、二乙基甲醯胺、 二氧六環、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯，甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、丙酮、丁 酮等的一種或多種，優選乙腈、四氫呋喃、二甲基甲醯胺、二乙基甲醯胺、二氧六環、乙酸乙 酯、丙酮。在上述步驟(1)中，「含有化合物III的溶液」是指通過公開已知的合成方法獲得 的含有化合物III的溶液。在上述步驟(1)中，加入重氮化試劑和有機鹼是指重氮化試劑包括苯磺醯疊氮、 甲磺醯疊氮、甲苯磺醯疊氮、對羧基苯磺醯疊氮、十二烷基苯磺醯疊氮等，優選十二烷基苯 磺醯疊氮等；有機鹼是指三甲胺、二甲胺、三乙胺、二乙胺、三丁胺、二丁胺、三辛胺、二辛胺、 二正丙基乙胺、二異丙基乙胺、二異丙基胺、二正丙基胺、吡啶或吡啶環上有取代基的吡啶、 N-甲基哌啶、N-甲基嗎啉、苯胺、N-甲基苯胺、N，N-二甲基苯胺等的一種或多種，優選三乙 胺、二異丙基乙胺、二異丙基胺、三丁胺、2，5_ 二甲基吡啶、3，5_ 二甲基吡啶等。在上述步驟(1)中，重氮化試劑和有機鹼既可以單獨加入也可混合後加入。在上述步驟(1)中，反應溫度控制在-40 45°C，優選-20 25°C。在上述步驟(2)中，醇是指一到四個碳原子的醇，優選甲醇和乙醇。在上述步驟(2)中，酸液是指鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、三氟乙酸、對甲苯磺酸等 強酸的水溶液，濃度通常控制在0. 5 12mol. Γ1，酸的加入量控制脫保護反應能在10小時 內完成為佳；也可使用催化劑量的乙醯氯和丙醯氯代替酸液進行脫保護。
在上述步驟(2)中，制酸加入時反應體系的溫度應以不超過60°C為宜。在上述步驟(3)中，鹽水是指氯化鈉、氯化鉀、硫酸鈉、硫酸鉀等的水溶液，優選氯 化鈉水溶液。在上述步驟(3)中，鹼水是指碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、磷酸氫二鈉、 磷酸氫二鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀等的水溶液；濃度為1 20%。在上述步驟(4)中，結晶溶劑是指石油醚、乙醚、環己烷、環戊烷、正庚烷、正己烷 等極性較低的有機溶劑。在上述步驟(4)中，結晶溫度通常控制在-40 35°C，優選_40 25°C。本發明的優點在於1)整個工藝操作簡便、含中間產品(化合物IV)的溶液無需進行後處理、分離，也 不需進行純化即可進行下一步反應；2)與申請人之前的專利CN200610057578. 6、CN200610083362. 7中公開的方法相
比，工藝操作簡化，原料反應完全、產品收率高，同時也減少了 「三廢」帶來的環境汙染。在以下部分中通過多個優選實施例來闡述本發明的具體實施方式
，然而這些實施 例並不以任何方式來限制本發明的保護範圍。
具體實施例方式以下實施例中所用材料，如無特別說明，均為市售購買產品。實施例1在惰性氣體保護下，將400ml乙酸乙酯和60. Og化合物III (即(3S， 4R)-3_[(1R)-1-叔丁基二甲基矽氧乙基]-4_[(1R)-1-甲基-3-PNB氧羰基-2-酮基丙 基]-雜氮環丁 -2-酮，由專利ZL200610083362. 7公開的方法製備)的固體加入到反應 器中，加入64. Og十二烷基苯磺醯疊氮和15. Og的三乙胺，控制在-10°C左右反應，TLC或 者HPLC監控反應，反應完畢，將獲得的反應液中加入200ml的甲醇，加入120ml的濃鹽酸， 控溫在35°C以下反應，TLC或者HPLC監控反應，將獲得的反應液依次用400ml飽和鹽水、 400ml5%的碳酸鉀水溶液、400ml飽和鹽水反覆洗滌，棄水相，有機相中加入IOOg的無水硫 酸鈉脫水乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，濃縮液中加入150g石油醚，在35°C以下攪拌結晶，過 濾，濾餅乾燥，得46. 5g目標化合物(化合物I)。質量收率76. 00%。化合物I為已知物質並且該化合物在HPLC中的保留時間和1H NMR譜與現有文章 一致。實施例2在惰性氣體保護下，將含有60.0g化合物III的乙酸乙酯溶液(該溶液由專利 ZL200610083362. 7公開的方法製備)加入到反應器中，調整溶液體積至300ml左右，加入 67. Og十二烷基苯磺醯疊氮和20. Og的三乙胺，控制在-10°C左右反應，TLC或者HPLC監 控反應，反應完畢將獲得的反應液中加入150ml的甲醇，加入120ml的濃鹽酸，控溫在35°C 以下反應，TLC或者HPLC監控反應，反應完畢，將獲得的反應液依次用400ml飽和鹽水、 400ml5%的碳酸鉀水溶液、400ml飽和鹽水反覆洗滌，棄水相，有機相中加入IOOg的無水硫 酸鈉脫水乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，濃縮液中加入IOOg石油醚，在35°C以下攪拌結晶，過 濾，濾餅乾燥，得44. 5g目標化合物(化合物I)。質量收率74. 17%。
化合物I為已知物質並且該化合物在HPLC中的保留時間和1H NMR譜與現有文章一致。實施例3在惰性氣體保護下，將400ml乙酸乙酯和60. Og化合物III的固體加入到反應器 中，加入事先已經製備好的疊氮-鹼的混合液(64. Og十二烷基苯磺醯疊氮和17. Og的三 乙胺)，控制在-10°C左右反應，TLC或者HPLC監控反應，反應完畢，將獲得的反應液中加入 IOOml的甲醇，加入IOOml的濃鹽酸，控溫在35°C以下反應，TLC或者HPLC監控反應，反應完 畢將獲得的反應液依次用200ml飽和鹽水、200ml5%的碳酸鉀水溶液、200ml飽和鹽水反覆 洗滌，棄水相，有機相中加入50g的無水硫酸鈉脫水乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，濃縮液中加 入120g石油醚，在15°C以下攪拌結晶，過濾，濾餅乾燥，得46. 7g目標化合物(化合物I)。 質量收率77. 83%。化合物I為已知物質並且該化合物在HPLC中的保留時間和1H NMR譜與現有文章一致。實施例4在惰性氣體保護下，將400ml四氫呋喃和60. Og化合物III的固體加入到反應器 中，加入60. Og對羧基苯磺醯疊氮和15. Og的二甲胺，控制在0°C左右反應，TLC或者HPLC 監控反應，反應完畢，將獲得的反應液中加入200ml的甲醇，加入120ml的濃鹽酸，控溫在 350C以下反應，TLC或者HPLC監控反應，將獲得的反應液依次用400ml飽和鹽水、400ml5% 的碳酸鉀水溶液、400ml飽和鹽水反覆洗滌，棄水相，有機相中加入IOOg的無水硫酸鈉脫水 乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，濃縮液中加入150g石油醚，在35°C以下攪拌結晶，過濾，濾餅乾 燥，得46. 6g目標化合物(化合物I)。質量收率77. 67%。化合物I為已知物質並且該化合物在HPLC中的保留時間和1H NMR譜與現有文章一致。實施例5在惰性氣體保護下，將400ml四氫呋喃和60. Og化合物III的固體加入到反應器 中，加入60. Og對羧基苯磺醯疊氮和15. Og的二異丙基乙胺，控制在-20°C左右反應，TLC或 者HPLC監控反應，反應完畢，將獲得的反應液中加入200ml的甲醇，加入120ml的濃鹽酸， 控溫在35°C以下反應，TLC或者HPLC監控反應，將獲得的反應液依次用400ml飽和鹽水、 400ml5%的碳酸鉀水溶液、400ml飽和鹽水反覆洗滌，棄水相，有機相中加入IOOg的無水硫 酸鈉脫水乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，濃縮液中加入150g石油醚，在0°C以下攪拌結晶，過 濾，濾餅乾燥，得46. 4g目標化合物(化合物I)。質量收率77. 33%。化合物I為已知物質並且該化合物在HPLC中的保留時間和1H NMR譜與現有文章 一致。實施例6在惰性氣體保護下，將400ml四氫呋喃和60. Og化合物III的固體加入到反應器 中，加入60. Og甲磺醯疊氮和15. Og的二丁胺，控制在_20°C左右反應，TLC或者HPLC監控 反應，反應完畢，將獲得的反應液中加入200ml的乙醇，加入120ml的氫溴酸，控溫在35°C以 下反應，TLC或者HPLC監控反應，將獲得的反應液依次用400ml飽和鹽水、400ml5%的碳酸 鉀水溶液、400ml飽和鹽水反覆洗滌，棄水相，有機相中加入IOOg的無水硫酸鈉脫水乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，濃縮液中加入150g石油醚，在0°C以下攪拌結晶，過濾，濾餅乾燥，得 46. 3g目標化合物(化合物I)。質量收率77. 17%。化合物I為已知物質並且該化合物在HPLC中的保留時間和1H NMR譜與現有文章一致。實施例7在惰性氣體保護下，將400ml乙酸乙酯和60. Og化合物III的固體加入到反應器 中，加入事先已經製備好的疊氮-鹼的混合液(64. Og十二烷基苯磺醯疊氮和17. Og的三 乙胺)，控制在-10°C左右反應，TLC或者HPLC監控反應，反應完畢，將獲得的反應液中加入 IOOml的甲醇，加入IOOml的濃鹽酸，控溫在0°C以下反應，TLC或者HPLC監控反應，反應完 畢將獲得的反應液依次用200ml飽和鹽水、200ml5%的碳酸鈉水溶液、200ml飽和鹽水反覆 洗滌，棄水相，有機相中加入50g的無水硫酸鈉脫水乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，濃縮液中加 入120g環己烷，在15°C以下攪拌結晶，過濾，濾餅乾燥，得46. 5g目標化合物(化合物I)。 質量收率77. 50%。化合物I為已知物質並且該化合物在HPLC中的保留時間和1H NMR譜與現有文章一致。比較實施例將400ml乙酸乙酯和60. Og化合物III的固體加入到反應器中，加入160g甲醇， 160g6N的鹽酸，控制在20°C左右反應，TLC或者HPLC監控反應，反應完畢，將獲得的反應液 中加入400ml的飽和鹽水洗滌三次，加入600ml的5%碳酸鉀洗滌三次，加入400ml的飽和 鹽水洗滌兩次，有機相加入60g無水硫酸鈉乾燥脫水，有機相減壓濃縮，加入150g的石油 醚結晶，過濾乾燥的中間體40克。將該晶體和200ml的乙腈加入到反應瓶中，加入40g對 十二烷基苯磺醯疊氮和12. 5g的三乙胺，控溫在0°C左右反應，TLC或者HPLC監控反應，反 應完畢將獲得的反應液依次用200ml飽和鹽水、200m5%的鹽酸溶液、200ml飽和鹽水反覆 洗滌，棄水相，有機相中加入50g的無水硫酸鈉脫水乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，濃縮液中加 入120g環己烷，在15°C以下攪拌結晶，過濾，濾餅乾燥，得39. 5g目標化合物(化合物I)。 質量收率65.8%。化合物I為已知物質並且該化合物在HPLC中的保留時間和1H NMR譜與現有文章一致。以上對本發明較佳實施例的描述並不限制本發明，本領域技術人員可以根據本發 明作出各種改變和變形，只要不脫離本發明的精神，均應屬於本發明所附權利要求的範疇。
權利要求
一種β甲基碳青黴烯類抗生素中間體的製備方法，包括以下步驟1)將式(III)化合物在重氮化試劑的作用下進行反應，得到包含式(IV)化合物的反應液；2)將式(IV)化合物脫保護基，得到包含式(I)化合物的溶液，反應路線如下FSA00000198846100011.tif
2.根據權利要求1所述的製備方法，其中，步驟1)是在惰性氣體保護下以及有機溶劑 和有機鹼存在下進行，所述有機溶劑為選自乙腈、四氫呋喃、二甲基甲醯胺、二乙基甲醯胺、 二氧六環、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯，甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、丙酮、以 及丁酮中的一種或多種，所述有機鹼為選自三甲胺、二甲胺、三乙胺、二乙胺、三丁胺、二丁 胺、三辛胺、二辛胺、二正丙基乙胺、二異丙基乙胺、二異丙基胺、二正丙基胺、吡啶或吡啶環 上有取代基的吡啶、N-甲基哌啶、N-甲基嗎啉、苯胺、N-甲基苯胺、以及N，N-二甲基苯胺中 的一種或多種。
3.根據權利要求1或2所述的製備方法，其中，在步驟1)中，在惰性氣體保護下，將式 (III)化合物或者包含式(III)化合物的溶液在重氮化試劑的作用下進行反應。
4.根據權利要求1或2所述的製備方法，其中，在步驟1)中，所述重氮化試劑為選自苯磺醯疊氮、甲磺醯疊氮、甲苯磺醯疊氮、對羧基苯磺醯疊氮、以及十二烷基苯磺醯疊氮中的 一種或多種。
5.根據權利要求1所述的製備方法，其中，在步驟1)後，進一步包括獲得式(IV)化合 物結晶的步驟。
6.根據權利要求1所述的製備方法，其中，步驟2)的反應在醇存在下進行，採用酸溶液 或者醯氯化合物溶液對式(IV)化合物脫保護基。
7.根據權利要求1所述的製備方法，其中，在步驟1)中，反應溫度控制在-40 45°C。
8.根據權利要求1所述的製備方法，其中，在步驟2)中，反應溫度控制在不超過60°C。
9.根據權利要求1所述的製備方法，其中，進一步包括獲得式(I)化合物結晶的步驟。
10.根據權利要求9所述的製備方法，其中，洗滌包含式(I)化合物的反應液，棄水相， 有機相濃縮，加入結晶溶劑，攪拌結晶，過濾，乾燥，得到式(I)化合物結晶。
全文摘要
本發明提供了一種β-甲基碳青黴烯類抗生素中間體的製備方法。步驟為(1)在惰性氣體保護下，將有機溶劑和化合物III(或者是含有化合物III的溶液)加入到反應器中，加入重氮化試劑和有機鹼，控制好反應溫度，TLC或者HPLC監控反應；(2)反應完畢，無需進行任何後處理，加入一定量的醇，加入酸液，控制酸加入時反應體系的溫度，酸加畢後控制好溫度反應，TLC或者HPLC監控反應；(3)反應完畢，分別以水或者鹽水，鹼水等多次洗滌反應液，棄水相，結晶，得到目標產品化合物I。本發明的操作簡便、含中間產品(化合物IV)的溶液無需進行後處理、分離、也不需進行純化即可進行下一步反應，原料反應完全、雜質少、產品收率高。
文檔編號C07D205/08GK101891666SQ201010232089
公開日2010年11月24日 申請日期2010年7月20日 優先權日2010年7月20日
發明者任鵬, 劉逢凱, 譚漢梯, 趙鵬 申請人:深圳市海濱製藥有限公司