一種手性聯萘二酚的製備方法
2023-10-05 20:54:59
專利名稱：一種手性聯萘二酚的製備方法
技術領域：
本發明涉及一類具有旋光活性的有機化合物製備方法，詳細地說，涉及一種手性聯萘二酚的製備方法。
背景技術：
光學純的1，1』-聯二萘及其類似物是不對稱合成反應中重要的助劑，催化劑配體，廣泛用於不對稱環加成、醇醛縮合、還原等重要有機合成反應中。這類化合物的製備和應用一直是有機合成化學一個很活躍的研究領域。
目前拆分外消旋的1，1』-聯二萘酚[602-09-5]及其衍生物的手段包括1)利用BINOL的官能團特性，通過成酯，成醚或者與手性胺作用，形成非對映異構體，通過結晶的手段達到拆分的目的。
2)利用光學純的主體化合物與其對映選擇性地生成包結晶體，同樣根據溶解度的不同，達到分離的目的。
3)利用酶催化水解其酯類衍生物，得到光學活性的BINOL。
上述方法中，方法1在絕對無水條件下進行，手性源和有機鹼價格昂貴，還需使用LiAlH4，操作繁瑣，成本高。
上述方法2被認為是最為實用的手段，但仍存在兩個弊端拆分試劑使用量大，成本高，拆分化合物的種類較少。
上述方法3的酶動力學拆分同樣存在以上操作繁瑣，成本高且反應時間需數小時至數天等問題。
Ottorino De Lucchi等用L-(-)-氯甲酸薄荷醇酯在無氧無水條件下，以苯做溶劑進行拆分，衍生物用正己烷重結晶，固體用四氫鋁鋰還原得(R)-聯二萘酚，收率86.6％(純)，母液蒸發，四氫鋁鋰還原得(S)-異構體，收率91.6％(90％ee)。此方法優點在於收率高和純度好，缺點是衍生化和去衍生化均在嚴格的無水無氧條件下進行，而且所用的拆分劑純度很高，價格昂貴。
發明內容
本發明的目的在於提供一種方便和實用的手性聯萘二酚的製備方法。
本發明對外消旋的1，1』-聯二萘酚的拆分是通過相轉移的方法，用L-(-)-氯甲酸薄荷醇酯做拆分劑，生成非對映體衍生物，通過重結晶的方法分開，衍生物分別在水-醇或酮條件下，用強鹼(NaOH，KOH)水解，蒸走有機溶劑，石油醚萃取，中和水層，乙醚萃取，乾燥，脫溶劑，得到相應的手性聯二萘酚；其反應路線如下式所示 上述通過氯甲酸薄荷醇酯拆分外消旋聯二萘酚的方法中，其主要步驟為a)將外消旋聯萘二酚溶於1-15％的氫氧化鈉或氫氧化鉀溶液中，其中，鹼溶液的加入量為聯萘二酚的1.5-2.0當量，冷卻至室溫；b)加入相轉移催化劑和有機溶劑，其中，相轉移催化劑的加入量為聯萘二酚的10-50％當量，有機溶劑加入量為5-10毫升/每克聯萘二酚，攪拌；
c)加入拆分劑氯甲酸薄荷醇酯，該拆分劑的加入量為聯萘二酚的1.2-2.0當量，反應3-15分鐘，靜止分層，水相用有機溶劑萃取數次，合併有機相；d)去除有機溶劑，生成非對映體衍生物，用己烷或石油醚分步重結晶對該衍生物進行拆分，其中，己烷或石油醚的加入量為20-60毫升/每克聯萘二酚；e)取步驟d產物，氬氣氣氛下，加入水溶性醇溶液和氫氧化鈉或氫氧化鉀，其中醇的加入量為25-50毫升/每克聯萘二酚，鹼的加入量是步驟d產物的5-10當量，回流1-3小時，用乙醚或石油醚提取，水相酸化至pH＝5-7，甲醇重結晶，得手性聯萘二酚；上述相轉移催化劑為四丁基溴化銨等季銨鹽、雙十八烷基二甲基氯化銨或十六烷基三甲基氯化銨；上述有機溶劑為二氯甲烷、氯仿、甲苯、二甲苯和二氯甲烷中的一種或兩種以上混合溶劑。
所述重結晶用的石油醚為60-90℃。
步驟e中所用的醇溶液可以是水溶性醇和水組成的溶液，其中醇和水的體積比為2∶0-1。
本發明的優點在於用相轉移的方法避免了傳統的無水無氧操作，用廉價的試劑和易操作的方法，方便地達到了拆分外消旋聯二萘酚的目的，純度和收率達到用L-(-)-氯甲酸薄荷醇酯做拆分劑時無水無氧操作條件相近結果R-異構體83.1％，＞99％ee[文獻86.6％，100％ee]，S-異構體收率83.2％，91％ee[文獻91.6％，90％ee]。
本發明操作簡單，方法經濟而且手性源易得，拆分試劑容易製備，價格便宜，實現了對外消旋體的聯二萘酚高效率光學拆分。
本發明首次用相轉移的方法實現了對外消旋聯二萘酚的拆分；用普通的鹼(NaOH、KOH)水解替代了昂貴的四氫鋁鋰還原脫除薄荷醇酯的過程，收率和純度與文獻方法1相近。與文獻技術相比，本發明具有的優點1)文獻技術的衍生化和還原反應都是在無水無氧條件下進行的，而本發明是在有水存在下進行的，容易操作。
2)本發明用廉價的無機鹼(NaOH、KOH)代替了文獻技術中昂貴的四氫鋁鋰和有機鹼。
3)本發明反應速度快，只需幾分鐘反應完成。
4)本發明不必採用純的L-(-)-氯甲酸薄荷醇酯拆分劑，而製備純的L-(-)-氯甲酸薄荷醇酯是一件很困難的事。
具體實施例方式
實施例一在攪拌下，將外消旋1，1′-聯萘-2，2′-二酚1.00克溶於10毫升6％的氫氧化鈉溶液中，冷卻至室溫，往其中加入0.20克四丁基溴化銨和10.0毫升二氯甲烷，快速攪拌，加入氯甲酸薄荷醇酯1.04毫升(80.9％，1.39當量)，保持室溫反應8分鐘，靜置，分出有機層，水層用二氯甲烷萃取，合併有機層，3×10毫升水洗，無水硫酸鈉乾燥，旋轉蒸發脫去溶劑，得粘稠液體，用少量二氯甲烷溶解，過一短柱，矽膠為固定相，長5釐米，10％乙醚/石油醚淋洗，脫去溶劑，用30毫升己烷重結晶。得化合物1.03克(90.5％收率)，熔點195-198℃[a]25D＝-134.9，紅外[KBr，cm-1]2958(w)，2935(m)，1756(s)，1223(s)，1251(s)，962(s)。母液蒸乾，得化合物b 0.98克，收率86.3％，熔點60-65℃，[a]25D＝-12.5，紅外[KBr，cm-1]2958(w)，2935(m)，1756(s)，1223(s)，1251(s)，962(s)。
取衍生化得到的化合物1.00g，在氬氣保護下，加入70毫升水，100毫升乙醇，20.0克氫氧化鈉，回流1小時30分鐘，稍冷卻，旋轉蒸發脫走乙醇，水層用石油醚(60-90℃)2×70毫升萃取，然後用鹽酸中和至弱酸性，有大量白色沉澱生成，2×50毫升乙醚提取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，脫去乙醚，石油醚和二氯甲烷重結晶(9∶1)，得無色晶體R異構體0.42克，收率95.4％，熔點210-211℃，[a]25D＝+34.6(c＝1.0，THF)，＞99％ee，及純的薄荷醇0.45克(收率98％)。同樣方法得另一S異構體，收率96.4％，熔點209-210℃，[a]25D＝-30.2，91％ee，純的薄荷醇0.40g，回收率97.6％。
實施例二在攪拌下，將外消旋1，1′-聯萘-2，2′-二酚2.00克溶於15毫升10％的氫氧化鉀溶液中，冷卻至室溫，往其中加入0.30克四丁基溴化銨和15.0毫升甲苯，快速攪拌，加入氯甲酸薄荷醇酯2.1毫升(80.9％，1.4當量)，保持室溫反應16分鐘，靜置，分出有機層，水層用二氯甲烷3×10毫升萃取，合併有機層，3×10毫升水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋轉蒸發脫去溶劑，得粘稠液體，30毫升60-90℃石油醚重結晶，母液濃縮，過一短柱，矽膠為固定相，長5釐米，10％乙醚/石油醚淋洗，脫去溶劑，用30毫升石油醚重結晶，合併晶體，60毫升60-90℃石油醚重結晶，得無色晶體，2.1g(92.2％收率)，熔點196-198℃[a]D＝-134.9，紅外[KBr，cm-1]2958(w)，2935(m)，1756(s)，1223(s)，1251(s)，962(s)。母液蒸乾，得化合物1.96克，收率86.3％，熔點60-65℃，[a]25D＝-12.5，紅外[KBr，cm-1]2958(w)，2935(m)，1756(s)，1223(s)，1251(s)，962(s)。
取得到的化合物0.98克，在氬氣保護下，100毫升乙醇，20.0克氫氧化鈉，回流2小時，稍冷卻，旋轉蒸發脫走乙醇，加入60毫升水，用石油醚2×70毫升萃取，然後用鹽酸中和至PH＝5-7，有大量白色沉澱生成，50毫升乙酸乙酯提取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，脫去乙酸乙酯，得S構型聯二萘酚0.364克，熔點209-210℃，[a]25D＝-30.2，91％ee，收率96.4％，純的薄荷醇0.40克，回收率97.6％；同樣方法得R異構體收率95.4％，熔點210-211℃，[a]25D＝+34.6(c＝1.0，THF)，＞99％ee，及純的薄荷醇0.45g(收率98％)。
本發明所採用的拆分劑氯甲酸酯薄荷醇酯可以是已有的產品，也可以按下述方法進行製備及含量測定製備500毫升圓底燒瓶，機器攪拌並氬氣保護下，加入固體光氣22.0克，無水甲苯200毫升和薄荷醇32.0克，冷卻到-5～10℃，滴加乾燥三乙胺32.0毫升，0℃反應18小時，過濾，水洗兩次，無水硫酸鎂乾燥，過濾，脫去溶劑，減壓蒸餾，收集70-72℃/2mmHg產品，稱重，得產品氯甲酸薄荷醇酯40.0克，收率89.3％測定稱取兩份上述氯甲酸薄荷醇酯粗品各0.3563g，一份做空白，另一份加入20毫升水，0.3毫升吡啶，室溫下，攪拌反應10分鐘，分別加入20毫升6M硝酸，鐵銨礬指示劑3.0毫升，20.0毫升約0.1M的硝酸銀溶液，用硫氰酸銨0.1022M滴定至淺紅色，30秒鐘不變，即為終點；空白消耗18.05毫升硫氰酸銨，加入吡啶反應的樣品消耗5.15毫升。
權利要求
1.一種手性聯萘二酚的製備方法，其主要步驟為a)將外消旋聯萘二酚溶於1-15％的氫氧化鈉或氫氧化鉀溶液中，其中，鹼溶液的加入量為聯萘二酚的1.5-2.0當量，冷卻至室溫；b)加入相轉移催化劑和有機溶劑，其中，相轉移催化劑的加入量為聯萘二酚的0.1-0.5當量，有機溶劑加入量為5-10毫升/每克聯萘二酚，攪拌；c)加入拆分劑氯甲酸薄荷醇酯，該拆分劑的加入量為聯萘二酚的1.2-2.0當量，反應3-15分鐘，靜止分層，水相用有機溶劑萃取數次，合併有機相；d)去除有機溶劑，生成非對映體衍生物，用己烷或石油醚分步重結晶對該衍生物進行拆分，其中，己烷或石油醚的加入量為20-60毫升/每克聯萘二酚；e)取步驟d產物，氬氣氣氛下，加入水溶性醇溶液和氫氧化鈉或氫氧化鉀，其中醇的加入量為25-50毫升/每克聯萘二酚，鹼的加入量是步驟d產物的5-10當量，回流1-3小時，用乙醚或石油醚提取，水相酸化至pH＝5-7，甲醇重結晶，得手性聯萘二酚；上述相轉移催化劑為四丁基溴化銨等季銨鹽、雙十八烷基二甲基氯化銨或十六烷基三甲基氯化銨；上述有機溶劑為二氯甲烷、氯仿、甲苯、二甲苯和二氯甲烷中的一種或兩種以上混合溶劑。
2.如權利要求1所述的製備方法，其特徵在於，所述重結晶用的石油醚為60-90℃。
3.如權利要求1所述的製備方法，其特徵在於，步驟e中所用的醇溶液為水溶性醇和水組成的溶液，其中醇和水的體積比為2∶0-1。
全文摘要
一種手性聯萘二酚的製備方法，用L－(－)－氯甲酸薄荷醇酯做拆分劑，生成非對映體衍生物，通過重結晶的方法分開，衍生物分別在水－醇或酮條件下，用強鹼(NaOH，KOH)水解，蒸走有機溶劑，石油醚萃取，中和水層，乙醚萃取，乾燥，脫溶劑，得到相應的手性聯二萘酚。
文檔編號C07C39/00GK1580022SQ0312743
公開日2005年2月16日 申請日期2003年8月6日 優先權日2003年8月6日
發明者萬伯順, 李志安, 梁鑫淼, 吳凡 申請人:中國科學院大連化學物理研究所