一種理化性質穩定的(r)-2-[[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺醯...的製作方法
2023-10-04 15:52:14 3
一種理化性質穩定的(r)-2-[[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺醯 ...的製作方法
【專利摘要】本發明屬於醫藥【技術領域】，主要涉及一種理化性質穩定的(R)-2-[[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺醯基]-1H-苯並咪唑化合物。本發明涉及具有抗潰瘍作用的光學活性亞碸化合物極其製備方法，通過本發明的實施，其穩定性顯著提高，與在先技術方法得到的化合物相比，具有特別良好的保存穩定性和物理屬性。本發明晶體製備方法得到的化合物顯示出優異的抗潰瘍活性、胃酸分泌抑制作用、黏膜保護作用、抗幽門螺旋桿菌作用等。
【專利說明】—種理化性質穩定的(R)-2-[[[3-甲基-4-(2, 2, 2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺醯基]-1 H-苯並咪唑
【技術領域】
[0001]本發明屬於醫藥【技術領域】，具體涉及一種適用於工業化生產的、理化性質穩定的(R) -2- [ [ [3-甲基-4- (2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺醯基]-1H-苯並咪唑。
【背景技術】
[0002]本發明所述的(R)-2_[[[3-甲基-4-(2，2，2_三氟乙氧基)-2_吡啶基]甲基]亞磺醯基]-1H-苯並咪唑，即為右旋蘭索拉唑，CAS: 138530-94-6。武田公司原研右旋蘭索拉唑，其外觀為白色或類白色。
[0003]專利文獻CN1478086提供了右旋蘭索拉唑的結晶方法:一種製備(R)_2_[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺醯基]-1H-苯並咪唑或(S)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2吡啶基]甲基]亞磺醯基]-1H-苯並咪唑晶體的方法，包括在約(TC~約35°C溫度下，從包含約0.lg/mL~約0.5g/mL的(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺醯基]-1H苯並咪唑或⑶-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2吡啶基]甲基]亞磺醯基]-1H-苯並咪唑的C1-4烷基乙酸酯溶液中結晶。
[0004]當前的右旋蘭索拉唑，在其結晶過程中，往往存在結晶外觀顏色不符合規定，常溫放置的不穩定的問題，這都是藥品安全性的重要隱患。
【發明內容】
[0005]本發明的目的在於提供一種理化性質穩定的(R)-2_[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2_吡啶基]甲基]亞磺醯基]-1H-苯並咪唑(即右旋蘭索拉唑)，其X-射線粉末衍射圖在反射角 2 Θ 約為 7.55±0.2，13.04±0.2，13.55±0.2，15.14±0.2，15.43±0.2，20.01±0.2,20.95±0.2,21.45±0.2,21.68±0.2,22.54±0.2,22.78±0.2,24.04±0.2，26.09±0.2,28.60±0.2,31.15±0.2,36.19±0.2 處有特徵吸收峰。
[0006]上述的化合物，具有與附圖1類似圖譜。
[0007]上述的化合物，具有與附圖2類似圖譜。
[0008]本發明的目的在於提供一種上述化合物的製備方法，於在約0°C~約65°C溫度下，從包含約0.05g/mL~約0.5g/mL的(R) -2- [[ [3-甲基-4- (2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺醯基]-1H苯並咪唑的甲基異丁基酮溶液中結晶得到。
[0009]本發明的目的在於提供一種上述化合物的製備方法，在於在約0°C~約65°C溫度下，從包含約0.05g/mL~約0.5g/mL的(R) -2- [[ [3-甲基-4- (2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺醯基]-1H苯並咪唑的甲基異丁基酮溶液中，滴加C5_8烷烴或C5_6醚或石油醚結晶得到。
[0010]上述方法中所述c5_8烷烴選自戊烷、己烷、庚烷或辛烷中的一種或多種。
[0011]上述方法中所述c5_6醚為異丙醚或甲基叔丁基醚。
[0012]本發明的目的在於提供一種理化性質穩定的(R)-2_[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2_吡啶基]甲基]亞磺醯基]-1H-苯並咪唑，於在約0°C~約65°C溫度下，從包含約0.05g/mL~約0.5g/mL的(R)-2-[[[3-甲基-4-(2, 2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺醯基]-1H苯並咪唑的甲基異丁基酮溶液中結晶得到。
[0013]本發明的目的還在於提供一種理化性質穩定的(R)-2_[[[3-甲基-4_(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺醯基]-1H-苯並咪唑，該化合物是在於在約0°C~約65°C溫度下，從包含約0.05g/mL~約0.5g/mL的(R)_2_[[[3-甲基_4_ (2，2，2-三氟乙氧基)-2_吡啶基]甲基]亞磺醯基]-1H苯並咪唑的甲基異丁基酮溶液中，滴加C5_8烷烴或C5_6醚或石油醚結晶得到。
[0014]上述化合物中所述C5_8烷烴選自戊烷、己烷、庚烷或辛烷中的一種或多種。
[0015]上述化合物中所述C5_6醚為異丙醚或甲基叔丁基醚。
【專利附圖】
【附圖說明】
[0016]圖1化合物(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2_吡啶基]甲基]亞磺醯基]-1H-苯並咪唑的粉末X射線衍射圖。
[0017]圖2化合物(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2_吡啶基]甲基]亞磺醯基]-1H-苯並咪唑的DSC圖。
【具體實施方式】
[0018]以下結合具體實施例和實驗例對本發明作進一步的詳細說明，但不應被理解為對本發明保護範圍的限制。本發明中起始溶解溫度的區間為0-65°C之內均可實施。
[0019]實施例1
[0020](R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2_吡啶基]甲基]亞磺醯基]-1H-苯並咪唑(即右旋蘭索拉唑，100g，0.27mol)，在約60°C下溶解於甲基異丁基酮(400ml)中，溶液在與25°C下攪拌月6小時。分離出沉澱的晶體，用甲基異丁基酮-庚烷(甲基異丁基酮:庚烷=1:5，100ml)洗滌，乾燥，得到目標化合物(65g，產率65%)。產品外觀為白色。所得化合物(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺醯基]-1H-苯並咪唑晶體的粉末X射線衍射圖如附圖1。晶體的熔解起始溫度為137°C。
[0021]實施例2
[0022](R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2_吡啶基]甲基]亞磺醯基]-1H-苯並咪唑(100g，0.27mol)，溶解於甲基異丁基酮(2000ml)中，在外溫約60°C下，減壓濃縮至400ml。在約25°C下攪拌約5小時。分離出沉澱的晶體，乾燥，得到目標化合物(73g，產率73%)，產品外觀為白色。晶體的熔解起始溫度為137°C。
[0023]實施例3
[0024] (R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2_吡啶基]甲基]亞磺醯基]-1H-苯並咪唑(10g, 0.27mol),在約60°C下溶解於甲基異丁基酮(400ml)中。混合物在甲基異丁基酮中攪拌約5小時，確定晶體沉澱後，用約15分鐘滴加己烷(2000ml)。分離出沉澱的晶體，用甲基異丁基酮-己烷(甲基異丁基酮:己烷=1:5，100ml)洗滌，乾燥，得到目標化合物(93g，產率93%)，產品外觀為白色。晶體的熔解起始溫度為136°C。
[0025]實施例4~44、參照實施例3方法或專利文獻CN1478086實施。
[0026]各實施例產品及40°C下I個月穩定性數據見下表1。
[0027]表1右旋蘭索拉唑實施例產品及穩定性數據
[0028]
【權利要求】
1.一種理化性質穩定的(R)-2-[[[3-甲基_4_(2，2，2-二氟乙氧基)_2_吡唳基]甲基]亞磺醯基]-1H-苯並咪唑化合物，其特徵在於X-射線粉末衍射圖在反射角2 Θ約為7.55 ±0.2，13.04±0.2，13.55 ±0.2，15.14±0.2，15.43 ±0.2，20.01 ±0.2，20.95 ±0.2，21.45±0.2,21.68±0.2,22.54±0.2,22.78±0.2,24.04±0.2,26.09±0.2,28.60±0.2，31.15±0.2，36.19±0.2處有特徵吸收峰。
2.根據權利要求1所述的化合物，其特徵在於具有與附圖1類似圖譜。
3.根據權利要求1所述的化合物，其特徵在於具有與附圖2類似圖譜。
4.權利要求1-3任一所述化合物的製備方法，其特徵在於在約0°C~約65°C溫度下，從包含約0.05g/mL~約0.5g/mL的(R)_2_[[[3-甲基-4-(2, 2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺醯基]-1H苯並咪唑的甲基異丁基酮溶液中結晶得到。
5.權利要求1-3任一所述化合物的製備方法，其特徵在於在約0°C~約65°C溫度下，從包含約0.05g/mL~約0.5g/mL的(R) _2_[ [ [3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺醯基]-1H苯並咪唑的甲基異丁基酮溶液中，滴加C5_8烷烴或C5_6醚或石油醚結晶得到。
6.根據權利要求5所述方法，其特徵在於所述C5_8烷烴選自戊烷、己烷、庚烷或辛烷中的一種或多種。
7.根據權利要求5所述方法，其特徵在於所述C5_6醚為異丙醚或甲基叔丁基醚。
8.—種理化性質穩定的(R)-2-[[[3-甲基_4_(2，2，2-二氟乙氧基)_2_吡唳基]甲基]亞磺醯基]-1H-苯並咪唑，其特徵在於是於在約(TC~約65°C溫度下，從包含約0.05g/mL~約0.5g/mL的(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺醯基]-1H苯並咪唑的甲基異丁基酮溶液中結晶得到。
9.一種理化性質穩定的(R)-2-[[[3-甲基_4_(2，2，2-二氟乙氧基)_2_吡唳基]甲基]亞磺醯基]-1H-苯並咪唑，其特徵在於是在約0°C~約65°C溫度下，從包含約0.05g/mL~約0.5g/mL的(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺醯基]-1H苯並咪唑的甲基異丁基酮溶液中，滴加C5_8烷烴或C5_6醚或石油醚結晶得到。
【文檔編號】C07D401/12GK104177333SQ201310197211
【公開日】2014年12月3日 申請日期:2013年5月24日 優先權日:2013年5月24日
【發明者】汪東海, 萬華, 馮衛, 李 傑, 林凡程, 王海平 申請人:四川海思科製藥有限公司