一種含眼科用抗增殖性藥物的海藻酸鈉微膠珠和凸膜及製備方法
2023-10-04 16:08:54 1
專利名稱：一種含眼科用抗增殖性藥物的海藻酸鈉微膠珠和凸膜及製備方法
技術領域：
本發明涉及一種藥物組合物及其製備方法，特別涉及一種眼科藥物組合物及其製備方法，尤其是一種含眼科用抗增殖性藥物的海藻酸鈉微膠珠和凸膜免疫系統及製備方法。
背景技術：
外傷、眼內炎症，糖尿病視網膜病變等均可以導致眼內形成增殖膜，從而對視網膜形成牽引，致使視網膜脫離，即形成增殖性玻璃體視網膜病變(即PVR)，是造成玻璃體視網膜病變手術複雜化、術後視網膜脫離復發的重要原因。而視網膜色素上皮細胞的增殖是血眼屏障破壞，導致視網膜色素上皮細胞，膠質細胞、成纖維細胞遷移至視網膜表面及玻璃體腔內增殖而成。目前對於增殖性玻璃體視網膜病變的治療主要是手術治療，但是術後復發又是成為另外一個主要問題。因此，如何預防增殖性玻璃體視網膜的形成以及預防術後復發就顯得很重要。除了外科手術外，國內外眾多研究者在採用玻璃體腔中注射藥物治療PVR方面作了許多試驗，用在預防PVR的試驗性藥物有很多種，如環孢黴素A、5-氟尿嘧啶(也稱5-FU)、肝素、維甲酸(Retinoid Acid RA)等，其中維甲酸又稱維A酸、維生素A酸、維生素甲酸，它是感光細胞的中間代謝產物，也是維生素A在體內的自然衍生物，為黃色或淡橙色結晶狀粉末，維甲酸有全反式和13順式2種同分異構體，通常以全反式結構存在。通過動物試驗及細胞培養的試驗，證明全反式維甲酸可以在一定程度上抑制增殖性視網膜玻璃體病變的形成以及視網膜色素上皮細胞的增殖，雖然這些藥物證實能有效預防和治療PVR，但是因為藥物在玻璃體腔中的吸收過快而使臨床上的應用受到限制，因此尋找一種能安全使用的藥物緩釋系統顯得很有實用價值。
維甲酸作為公認的抗增殖性藥物，可以有效地防止增殖性玻璃體視網膜病變的發生和發展，可以預防白內障手術後的後發障的發生，可以抑制纖維細胞的增值。國內外文獻報導該藥物通過載體用於眼科有兩種基本方式，第一種方法是溶於眼內填充物如矽油中，這種方法一方面應用比較局限，只有在需要注人矽油的患者之中才能應用；另外，矽油本身有一定的副作用，如矽油乳化等，而且矽油的性狀也不利於藥物的充分擴散。第二種方法是用於多聚化合物-緩釋載體中，目前，國內外用的載體主要是乳酸-羥基乙酸共聚物，這種方法在國外早有研究，因為該劑型製作工藝複雜，並且產生異物反應，消毒也不方便，所以一直沒有用於臨床。
青光眼是眼科疾病中的常見病，多發病，目前對於青光眼的治療主要採用藥物保守和手術治療兩種方法。藥物治療過程中眼壓容易波動，並且終生用藥，患者負擔重。手術治療可以把患者從終生點藥中解脫出來，並且成功的手術在術後眼壓可以維持穩定，但是目前青光眼手術效果不好，其主要原因是鞏膜瓣的粘連使得房水外濾受限，眼壓不能得到有效的陣低。為提高青光眼的手術效果，以往有很多研究，其中較多的是在術中於鞏膜下用環孢黴素A，以期降低鞏膜瓣粘連的形成，雖然有成功的報告，但是一次短暫的用藥，效果不會持久，本發明的目的在於尋找一種合適的藥物新劑型應用於臨床，通過該緩釋系統的建立，創建一種新型的安全，有效，長效的應用劑型。
氟嘧啶類是首先用於實驗性抑制玻璃體視網膜瘢痕形成的抗代謝藥物族，系因其注入玻璃體腔後，具有抑制細胞增生的能力，高濃度下較少出現毒性反應。5-氟尿嘧啶(5-Fluorouracil，5-FU)單次注入兔非玻璃體切割眼內1mg，或連續注入玻璃體切割眼內0.5mg，不發生視網膜形態學及電生理的改變。用上述注藥法對實驗模型眼注入藥物後，牽拉性視網膜脫離的發生率降低近50％。其衍生物5-FUR(Fluoropyri-midineribonucleoside)具有抗人成纖維細胞和色素上皮細胞收縮的作用，而5-氟尿嘧啶則無此作用，但5-FUR的毒性與其抗收縮作用相平行。其臨床使用受限的原因在於迅速從眼內清除。因此，近年來一些學者對其進行給藥途徑的探索，如玻璃體內植入藥物緩釋膠囊等，以減少藥物毒性和併發症，並長期維持低的治療濃度。已有設計以可生物降解的聚合物為載體使用該藥，既可達到足夠長的治療時間、藥物濃度較穩定、操作方便等要求，又不需手術取出。
目前國內外還沒有將海藻酸鈉作為藥物載體用於眼科的先例，該發明藥物載體為天然提取物，其成分是天然的多糖，材料性穩定，無毒，無副作用，安全可靠，製作工藝簡單，用他替代高分子聚合物，直接用於眼內和眼外，能克服以上用藥的缺點，有望成為臨床用藥，並有廣闊的發展前景。
發明內容
本發明的目的之一在於提供一種生物相容性好，免疫隔離效果好，並且製作工藝簡單，便於消毒，同時可減少藥物異物反應的含眼科用抗增殖性藥物組合物。
本發明的另一目的是提供上述含眼科用抗增殖性藥物組合物的製備方法。
本發明的目的是通過以下技術方案達到的一種含眼科用抗增殖性藥物組合物，其特徵在於包括藥物載體海藻酸鈉和藥物活性組份含眼科用抗增殖性藥物，所述海藻酸鈉包裹所述含眼科用抗增殖性藥物，所述海藻酸鈉與所述含眼科用抗增殖性藥物的重量比為2∶1～12∶1；優選3∶1～7∶1。
所述含眼科用抗增殖性藥物組合物的劑型可以是含眼科用抗增殖性藥物的海藻酸鈉微膠珠；也可以是含眼科用抗增殖性藥物的海藻酸鈉凸膜。
一種含眼科用抗增殖性藥物組合物的製備方法，其步驟如下(1)將上述比例的眼科用抗增殖性藥物稱重，一邊研磨，一邊滴加溶劑；得眼科藥物溶液或懸濁液；(2)將上述比例的海藻酸鈉稱重，用鹽水溶解，得海藻酸鈉溶液；(3)將氯化鈣、氯化鋇或氯化鎂稱重，配製成1～10％濃度的溶液，得固化液；(4)將上述眼科用抗增殖性藥物溶液或懸濁液和海藻酸鈉溶液混合後，再與固化液混合，得眼科用抗增殖性藥物組合物。
所述步驟(4)中所述眼科用抗增殖性藥物溶液或懸濁液和海藻酸鈉溶液混合後，通過高壓靜電多頭微球液滴發生裝置與所述固化液混合固化成圓形或類圓形的微膠珠，得眼科用抗增殖性藥物的海藻酸鈉微膠珠。
所述高壓靜電多頭微球液滴發生裝置包括一靜電發生裝置，所述靜電發生裝置上有正負兩極，正極與微量注射裝置的針頭相連，負極與浸在所述固化液中的不鏽鋼鋼絲相連接，注射裝置內裝有眼科用抗增殖性藥物和海藻酸鈉的混合溶液，滴入所述固化液中形成微球，所得含眼科用抗增殖性藥物的海藻酸鈉微球沉降到至下部。
所得微膠珠的粒徑範圍為50～300μm。
所述步驟(4)中所述眼科用抗增殖性藥物溶液或懸濁液和海藻酸鈉溶液混合後，倒入表面有不規則或規則凸稜的模板中，再倒入所述固化液，得含眼科用抗增殖性藥物的海藻酸鈉凸膜。
所述含眼科用抗增殖性藥物的海藻酸鈉凸膜的厚度為0.05～3.0mm；優選0.5～1.5mm。
所述眼科用抗增殖性藥物可以是維甲酸、環孢黴素A、5-氟尿嘧啶或肝素。
所述海藻酸鈉與所述眼科用抗增殖性藥物的重量比為2∶1～12∶1；優選3∶1～7∶1。
海藻酸鈉作為載體包裹眼科用抗增殖性藥物，有更好的生物相容性，同時有很好的免疫隔離效果，簡化藥物的製作工藝，便於消毒，同時可發減少藥物的異物反應。海藻酸鈉是一種天然的提取物，成分為多糖，生物相容性更好，異物反應更小，有許多研究用其包裹細胞等生物活性物質，取得較好的成績。同時該複合物可以對空氣，水分，光線起一定的隔離作用，可以提高藥物的穩定性，防止空氣，水分，光線等因素引起藥物活性的改變。海藻酸鈉包裹藥物後製成微膠珠，凸膜等劑型，可以廣泛用於眼內和眼外，微膠珠的眼內應用方面，一可以用於玻璃體腔中防止增殖性玻璃體視網膜病變的發生和發展，二可以用於前房以預防白內障術後的後發障的發生，做成凸膜可以直接用於青光眼手術以減少術中斑痕的形成。
本發明可以減少多聚化合物在眼內的不良反應，藥物包裹系統製作工藝簡單，原料為天然提取物，具有很好的生物相容性，藥物的副作用達到最小，藥物隨載體的崩解而釋放，使藥效能維持30～40天左右，產品作成球狀可以用於眼內注射，這種藥物免疫隔離系統可以減少藥物的不良反映，徽膠珠可以生物降解，而且可以使藥物持續釋放，達到延期治療的效果，無需再次手術取出載體，做成的微膠珠可以用於眼內注射，在糖尿病視網膜病變、眼外傷等容易產生增殖性玻璃體視網膜病變的情況下，可以預防增殖性病變的發生和發展，在玻璃體手術中可以減少增殖病變的發生，用於白內障手術可以有效預防後發障的發生，做成膜狀可以用於青光眼手術，一方面使青光眼通道維持通暢，另一方面可以使藥物長期作用，達到時效較長的抗瘢痕形成的功能，改善青光眼手術效果。所以該製劑在眼科有廣泛的應用前景。
海藻酸鈉生物相容性較好，無毒性，可以作為生物載體，用其包裹環孢黴素A製成海藻酸鈉環孢黴素A青光眼手術專用凸膜，該凸膜相當於一個藥物緩釋系統，在手術過程中將其植入鞏膜瓣下，在手術後的近2個月中，藥物持續釋放，抑制鞏膜瓣瘢痕的形成，改善手術效果，提高手術的成功率。
下面通過實施例對本發明作進一步說明，但不意味著對本發明保護範圍的限制。
具體實施例方式
實施例1含維甲酸的海藻酸鈉微膠珠的製備1、包裹前的準備工作①玻璃器皿的處理將清洗乾淨的玻璃器皿涼幹，放在高溫烤箱內在300攝氏度下烘烤3小時(除菌去熱源)；②海藻酸鈉溶液的製備稱取200克市售海藻酸鈉，置於玻璃器皿內，一邊攪拌，一邊加入鹽水，直至海藻酸鈉全部溶解，得海藻酸鈉溶液，滅菌；③眼科用藥維甲酸藥液的配製稱取100克市售維甲酸，置於上述玻璃器皿內，一邊研磨，一邊滴加酒精，得維甲酸懸濁液；④配製1％的氯化鈣溶液；⑤將上述維甲酸溶液和海藻酸鈉溶液混合；在無菌環境下，將步驟③所得維甲酸懸濁液直接加入到海藻酸鈉溶液中，研磨製備成均勻混懸液；⑥在無菌條件下用一次性無菌注射器吸取上述混懸液，通過高壓靜電多頭微球液滴發生裝置滴入上述氯化鈣溶液中，所得含維甲酸的海藻酸鈉微膠珠沉入容器下面。微膠珠的粒徑為80～200μm。
可以將上述容器的上層溶液傾析，將下面的微膠珠放入真空乾燥，密閉保存，以備用。
也可以將上述容器的上層溶液傾析後，用水衝洗兩次，即時使用。
實施例2含維甲酸的海藻酸鈉凸膜的製備1、包裹前的準備工作①玻璃器皿的處理將清洗乾淨的玻璃器皿涼幹，放在高溫烤箱內在300攝氏度下烘烤3小時(除菌去熱源)；②海藻酸鈉溶液的製備稱取100克市售海藻酸鈉，置於玻璃器皿內，一邊攪拌，一邊加入鹽水，直至海藻酸鈉全部溶解，得海藻酸鈉溶液，滅菌；③維甲酸藥液的配製稱取200克市售維甲酸，置於上述玻璃器皿內，一邊研磨，一邊滴加酒精，得維甲酸懸濁液；④配製10％的氯化鎂溶液；⑤將上述維甲酸懸濁液和海藻酸鈉溶液混合；⑥在無菌條件下將上述混合液滴入表面有規則或不規則凸稜的模板上，再滴入氯化鎂溶液，製得含維甲酸的海藻酸鈉凸膜，膜厚1.8mm。
實施例3含環孢黴素A的海藻酸鈉微膠珠的製備1、包裹前的準備工作①玻璃器皿的處理將清洗乾淨的玻璃器皿涼幹，放在高溫烤箱內在300攝氏度下烘烤3小時(除菌去熱源)；②海藻酸鈉溶液的製備稱取300克市售海藻酸鈉，置於玻璃器皿內，一邊攪拌，一邊加入鹽水，直至海藻酸鈉全部溶解，得海藻酸鈉溶液，滅菌；③環孢黴素A藥液的配製稱取100克市售環孢黴素A，置於上述玻璃器皿內，一邊研磨，一邊滴加酒精，直到溶解為止；得環孢黴素A藥物溶液；④配製5％的氯化鋇溶液；⑤將上述環孢黴素A溶液和海藻酸鈉溶液混合，混合液；⑥在無菌條件下用一次性無菌注射器吸取上述混合液，通過高壓靜電多頭微球液滴發生裝置滴入上述氯化鋇溶液中，所得含環孢黴素A的海藻酸鈉微膠珠沉入容器下面。微膠珠的粒徑為80～150μm。
可以將上述容器的上層溶液傾析，將下面的微膠珠放入真空乾燥，密閉保存，以備用。
也可以將上述容器的上層溶液傾析後，用鹽水衝洗三次，即時使用。
實施例4含環孢黴素A的海藻酸鈉凸膜的製備1、包裹前的準備工作①玻璃器皿的處理將清洗乾淨的玻璃器皿涼幹，放在高溫烤箱內在300攝氏度下烘烤3小時(除菌去熱源)；②海藻酸鈉溶液的製備稱取700克市售海藻酸鈉，置於玻璃器皿內，一邊攪拌，一邊加入鹽水，直至海藻酸鈉全部溶解，得海藻酸鈉溶液；③環孢黴素A藥液的配製稱取100克市售環孢黴素A，置於上述玻璃器皿內，一邊研磨，一邊滴加酒精，直到溶解為止；得環孢黴素A藥物溶液；④配製6％的氯化鎂溶液；⑤將上述環孢黴素A溶液和海藻酸鈉溶液混合；⑥將上述混合液滴入表面有規則或不規則凸稜的模板上，再滴入氯化鎂溶液，製得含環孢黴素A的海藻酸鈉凸膜，膜厚3mm。
實施例5含肝素的海藻酸鈉微膠珠的製備1、包裹前的準備工作①玻璃器皿的處理將清洗乾淨的玻璃器皿涼幹，放在高溫烤箱內在300攝氏度下烘烤3小時(除菌去熱源)；②海藻酸鈉溶液的製備稱取1千克市售海藻酸鈉，置於玻璃器皿內，一邊攪拌，一邊加入鹽水，直至海藻酸鈉全部溶解，滅菌，得海藻酸鈉溶液；③肝素藥液的配製稱取100克市售肝素，置於上述玻璃器皿內，一邊研磨，一邊滴加緩衝液，直到溶解為止；得肝素藥物溶液；④配製3％的氯化鈣溶液；⑤將上述肝素溶液和海藻酸鈉溶液混合；⑥在無菌條件下，用一次性無菌注射器吸取上述混合液，通過高壓靜電多頭微球液滴發生裝置滴入上述氯化鈣溶液中，所得含肝素的海藻酸鈉微膠珠沉入容器下面。微膠珠的平均粒徑為150μm。
可以將上述容器的上層溶液傾析，將下面的微膠珠真空乾燥，密閉保存，以備用。
實施例6含肝素的海藻酸鈉凸膜的製備1、包裹前的準備工作①玻璃器皿的處理將清洗乾淨的玻璃器皿涼幹，放在高溫烤箱內在300攝氏度下烘烤2小時(除菌去熱源)；②海藻酸鈉溶液的製備稱取700克市售海藻酸鈉，置於玻璃器皿內，一邊攪拌，一邊加入鹽水，直至海藻酸鈉全部溶解，滅菌，得海藻酸鈉溶液；③肝素藥液的配製稱取100克市售肝素，置於上述玻璃器皿內，一邊研磨，一邊滴加酒精，直到溶解為止；得肝素藥物溶液；④配製6％的氯化鎂溶液；⑤將上述肝素溶液和海藻酸鈉溶液混合；⑥在無菌條件下，將上述混合液滴入表面有規則或不規則凸稜的模板上，再滴入氯化鎂溶液，製得含肝素的海藻酸鈉凸膜，膜厚0.5mm。
實施例7含5-氟尿嘧啶的海藻酸鈉凸膜的製備1、包裹前的準備工作①玻璃器皿的處理將清洗乾淨的玻璃器皿涼幹，放在高溫烤箱內在300攝氏度下烘烤3小時(除菌去熱源)；②海藻酸鈉溶液的製備稱取1.2千克市售海藻酸鈉，置於玻璃器皿內，一邊攪拌，一邊加入鹽水，直至海藻酸鈉全部溶解，滅菌，得海藻酸鈉溶液；③5-氟尿嘧啶藥液的配製稱取100克市售5-氟尿嘧啶，置於上述玻璃器皿內，一邊研磨，一邊滴加酒精，得5-氟尿嘧啶藥物懸濁液；④配製7％的氯化鎂溶液；⑤將上述5-氟尿嘧啶懸濁液和海藻酸鈉溶液混合；
⑥在無菌條件下，將上述混合懸液滴入表面有規則或不規則凸稜的模板上，再滴入氯化鎂溶液，製得含5-氟尿嘧啶的海藻酸鈉凸膜，膜厚0.05mm。
實施例8含5-氟尿嘧啶的海藻酸鈉微膠珠的製備1、包裹前的準備工作①玻璃器皿的處理將清洗乾淨的玻璃器皿涼幹，放在高溫烤箱內在300攝氏度下烘烤4小時(除菌去熱源)；②海藻酸鈉溶液的製備稱取1.2千克市售海藻酸鈉，置於玻璃器皿內，一邊攪拌，一邊加入鹽水，直至海藻酸鈉全部溶解，得海藻酸鈉溶液；③5-氟尿嘧啶藥液的配製稱取100克市售5-氟尿嘧啶，置於上述玻璃器皿內，一邊研磨，一邊滴加酒精，得5-氟尿嘧啶藥物懸濁液；④配製1％的氯化鈣溶液；⑤將上述5-氟尿嘧啶懸濁液和海藻酸鈉溶液混合；⑥在無菌條件下，用一次性無菌注射器吸取上述混合液，通過高壓靜電多頭微球液滴發生裝置滴入上述氯化鈣溶液中，所得含5-氟尿嘧啶的海藻酸鈉微膠珠沉入容器下面。微膠珠的平均粒徑為300μm。
可以將上述容器的上層溶液傾析，將下面的微膠珠真空乾燥，密閉保存，以備用。
也可以將上述容器的上層溶液傾析後，用鹽水衝洗兩次，即時使用。
權利要求
1.一種含眼科用抗增殖性藥物組合物，其特徵在於包括藥物載體海藻酸鈉和眼科用抗增殖性藥物，所述海藻酸鈉包裹所述眼科用抗增殖性藥物，所述海藻酸鈉與所述眼科用抗增殖性藥物的重量比為2∶1～10∶1。
2.根據權利要求1所述的含眼科用抗增殖性藥物組合物，其特徵在於所述海藻酸鈉與所述眼科用抗增殖性藥物的重量比為3∶1～7∶1。
3.根據權利要求1所述的眼科用抗增殖性藥物組合物，其特徵在於所述眼科用抗增殖性藥物組合物的劑型為含眼科用抗增殖性藥物的海藻酸鈉微膠珠。
4.根據權利要求1所述的眼科用抗增殖性藥物組合物，其特徵在於所述眼科用抗增殖性藥物組合物的劑型為含眼科用抗增殖性藥物的海藻酸鈉凸膜。
5.根據權利要求1所述的眼科用抗增殖性藥物組合物，其特徵在於所述眼科用抗增殖性藥物為維甲酸、環孢黴素A、5-氟尿嘧啶或肝素。
6.根據權利要求3所述的眼科用抗增殖性藥物組合物，其特徵在於所述微膠珠的粒徑範圍為50～300μm。
7.根據權利要求4所述的眼科用抗增殖性藥物組合物，其特徵在於所述含眼科用抗增殖性藥物的海藻酸鈉凸膜的厚度為0.5～3.0mm。
8.一種如權利要求1所述眼科用抗增殖性藥物組合物的製備方法，其步驟如下(1)將眼科用抗增殖性藥物接比例稱重，一邊研磨，一邊滴加溶劑，得眼科藥物溶液或懸濁液；(2)將海藻酸鈉按比例稱重，用鹽水溶解，得海藻酸鈉溶液；(3)將氯化鈣、氯化鋇或氯化鎂按比例稱重，配製成1～10％濃度的溶液，得固化液；(4)先將上述眼科用抗增殖性藥物溶液或懸濁液和海藻酸鈉溶液混合，再與固化液混合，得眼科用抗增殖性藥物組合物。
9.根據權利要求8所述的眼科用抗增殖性藥物組合物的製備方法，其特徵在於所述步驟(4)中所述眼科用抗增殖性藥物溶液或懸濁液和海藻酸鈉溶液混合後，通過高壓靜電多頭微球液滴發生裝置滴入上述固化液中，得含眼科用抗增殖性藥物的海藻酸鈉微膠珠。
10.根據權利要求8所述的眼科用抗增殖性藥物組合物的製備方法，其特徵在於所述步驟(4)中所述眼科用抗增殖性藥物溶液或懸濁液和海藻酸鈉溶液混合後，倒入表面有不規則或規則凸稜的模板中，再倒入所述固化液，得含眼科用抗增殖性藥物的海藻酸鈉凸膜。
全文摘要
本發明公開了一種含眼科用抗增殖性藥物的海藻酸鈉微膠珠和凸膜免疫系統及製備方法，其步驟包括依次製備眼科用抗增殖性藥物溶液、海藻酸鈉溶液和氯化鋇或氯化鎂溶液；將所得眼科用抗增殖性藥物溶液和海藻酸鈉溶液混合後，再與氯化鋇或氯化鎂溶液混合，得眼科用抗增殖性藥物的海藻酸鈉微膠珠和凸膜。本發明藥物包裹系統製作工藝簡單，原料為天然提取物，具有很好的生物相容性，藥物的副作用達到最小，藥物隨載體的崩解而釋放，使藥效能維持30～40天左右，產品做成球狀可以用於眼內注射，微膠珠可以生物降解，而且可以使藥物持續釋放，達到延期治療的效果。
文檔編號A61P27/02GK1640495SQ20041007446
公開日2005年7月20日 申請日期2004年9月16日 優先權日2004年1月18日
發明者王鳳翔, 李新建, 肖光禮, 洪宏 申請人:北京宏醫耀科技發展有限公司