可用作抗增殖劑的新苯並咪唑衍生物的製作方法

2023-10-04 15:54:54

專利名稱：可用作抗增殖劑的新苯並咪唑衍生物的製作方法
背景技術：
本發明涉及可用於治療哺乳動物異常細胞生長(如癌症)的新苯並咪唑衍生物。本發明還涉及使用此類化合物治療在哺乳動物(尤其人)異常細胞生長的方法，和涉及含有此類化合物的藥物組合物。
已知的是，由於細胞的DNA的一部分轉變成致癌基因(即經活化後導致形成惡性腫瘤細胞的基因)而使細胞變成癌細胞。許多致癌基因編碼蛋白質，這些蛋白質是能夠引起細胞轉化的異常的酪氨酸激酶。作為可替代的選擇，正常原癌基因酪氨酸激酶的過分表達也導致增殖紊亂，有時候導致惡性的表現型。
受體酪氨酸激酶是跨越細胞膜並具有生長因子如表皮生長因子的細胞外結合域，跨膜的域，及用作磷酸化蛋白質中特異性酪氨酸殘基的激酶和因此影響細胞增殖的細胞內部分的一種酶。其它受體酪氨酸激酶包括c-erbB-2、c-met、tie-2、PDGFr、FGFr和VEGFR。已知的是，此類激酶常常在常見的人體癌症如乳腺癌，胃腸癌如結腸、直腸或胃癌，白血病，卵巢、支氣管或胰腺癌異常表達。也已經揭示，具有酪氨酸激酶活性的表皮生長因子受體(EGFR)在許多人體癌症中發生突變和/或過分表達，如腦，肺，鱗狀上皮細胞，膀胱，胃，乳房，頭和預，食道，婦科和甲狀腺的腫瘤。
因此，已經認識到，受體酪氨酸激酶的抑制劑可用作哺乳動物癌細胞的生長的選擇性抑制劑。例如，制表菌素(erbstatin)，一種酪氨酸激酶抑制劑，會選擇性地減弱了表達表皮生長因子受體酪氨酸激酶(EGFR)的所移植的人乳腺癌在無胸腺裸鼠體內的生長，但對不表達EGF受體的其它癌的生長沒有影響。因此，本發明的化合物，它是某些受體酪氨酸激酶(尤其PDGFr)的選擇性抑制劑，可用於治療在哺乳動物體內的異常細胞生長，尤其癌症。
各種其它化合物，如苯乙烯衍生物，也顯示具有酪氨酸激酶抑制性質。新近，五篇歐洲專利出版物，即EP0566226A1(1993年10月20日出版)，EP0602851A1(1994年6月22)，EP0635507A1(1995年1月25日出版)，EP0635498A1(1995年1月25日出版)，和EP0520722A1(1992年12月30日出版)，涉及某些雙環衍生物，尤其喹唑林衍生物，具有來源於它們的酪氨酸激酶抑制性質的抗癌性質。同時，世界專利申請WO92/20642(1992年11月26日出版)，涉及某些雙-單環和雙環芳基和雜芳基化合物，作為可用於抑制異常細胞增殖的酪氨酸激酶抑制劑。世界專利申請WO96/16960(1996年6月6日出版)，WO96/09294(1996年3月6日出版)，WO97/30034(1997年8月21日出版)，WO98/02434(1998年1月22日出版)，WO98/02437(1998年1月22日出版)，和WO98/02438(199年1月22日出版)，也涉及取代的雙環雜芳族衍生物，作為可用於同樣目的的酪氨酸激酶抑制劑。還參見WO 99/16755，J.Med.Chem.1998，41，5457-5465和J.Med.Chem.1999，42，2373-2382。
發明概述本發明涉及式1的化合物 或其藥學上可接受的鹽、前藥、水合物或溶劑合物，其中各個R1、R2和R3獨立地選自H、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、滷素、氰基、CF3、二氟甲氧基、三氟甲氧基、OC1-C6烷基、OC3-C6環烷基和NR7R8；
其中R4為-(CR5R6)nH或-(CR5R6)m(4-10元雜環)，其中n為1-5的整數，其中m為0-5的整數，其中該4-10元雜環在為芳族時任選被1-3個R1取代基取代，其中該4-10元雜環在為非芳族時任選在任何位置被1-3個R7取代基取代，並任選在不與雜原子相鄰或直接連接的任何位置被1-3個R9取代基取代；其中各個R5和R6獨立地選自H或C1-C6烷基，其中各個R7和R8獨立地選自H、C1-C6烷基和C3-C6環烷基；和其中各個R9獨立地選自滷素、氰基、CF3、二氟甲氧基、三氟甲氧基、OC1-C6烷基、OC3-C6環烷基和NR7R8。
在本發明的一個實施方案中，各個R1、R2和R3獨立地選自H、C1-C6烷基和C3-C6環烷基、滷素和氰基。
在本發明的一個實施方案中，R4為-(CR5R6)mH。
在本發明的另一個實施方案中，R4為-(CR5R6)m(4-10元雜環)，其中m為0-5的整數，且其中該4-10元雜環基任選被1-3個R1取代基取代。
在本發明的另一個實施方案中，R4為-(CH2)m(4-10元雜環)，其中m為0-3的整數，且其中該4-10元雜環基任選被1-3個R1取代基取代。
本發明還涉及式1的化合物，其中R4為-(CH2)m(4-10元雜環)，其中m為0-3的整數，且其中該4-10元雜環基任選被1-2個R1取代基取代。
本發明還涉及式1的化合物，其中R4為-(CH2)m(4-10元雜環)，其中m為0-2的整數，且其中該4-10元雜環基任選被1個R1取代基取代。
本發明還涉及式1的化合物，其中R4為-(CH2)m(4-10元雜環)，其中m為1，且其中該4-10元雜環基任選被1個R1取代基取代。
本發明還涉及式1的化合物，其中R4為-(CH2)m(4-8元雜環)，其中m為1，且其中該4-8元雜環基任選被1個R1取代基取代。
本發明還涉及式1的化合物，其中R4為-(CH2)m(4-6元雜環)，其中m為1，且其中該4-6元雜環基任選被1個R1取代基取代。
在一個優選的實施方案中，本發明涉及式1的化合物，其中R4為-(CH2)m(6元雜環)，其中m為1，且其中該6元雜環基任選被1個R1取代基取代。
在一個更優選的實施方案中，本發明涉及式1的化合物，其中R4為-(CH2)m(5元雜環)，其中m為1，且其中該5元雜環基任選被1個R1取代基取代。
在一個最優選的實施方案中，本發明涉及式1的化合物，其中R4為-(CH2)m(4元雜環)，其中m為1，且其中該4元雜環基任選被1個R1取代基取代。
在本發明的另一個實施方案中，R4為-(CR5R6)m(4-10元雜環)，其中m為0-5的整數，且其中該4-10元雜環基任選在任何位置被1-3個R7取代基取代，並任選在不與雜原子相鄰或直接連接的任何位置被1-3個R9取代基取代。
在本發明的另一個實施方案中，R4為-(CH2)m(4-10元雜環)，其中m為0-3的整數，且其中該4-10元雜環基任選在任何位置被1-3個R7取代基取代，並任選在不與雜原子相鄰或直接連接的任何位置被1-3個R9取代基取代。
本發明還涉及式1的化合物，其中R4為-(CH2)m(4-10元雜環)，其中m為0-3的整數，且其中該4-10元雜環基任選在任何位置被1-2個R7取代基取代，並任選在不與雜原子相鄰或直接連接的任何位置被1-2個R9取代基取代。
本發明還涉及式1的化合物，其中R4為-(CH2)m(4-10元雜環)，其中m為0-2的整數，且其中該4-10元雜環基任選在任何位置被1個R7取代基取代，並任選在不與雜原子相鄰或直接連接的任何位置被1個R9取代基取代。
本發明還涉及式1的化合物，其中R4為-(CH2)m(4-10元雜環)，其中m為1，且其中該4-10元雜環基任選在任何位置被1個R7取代基取代，並任選在不與雜原子相鄰或直接連接的任何位置被1個R9取代基取代。
本發明還涉及式1的化合物，其中R4為-(CH2)m(4-8元雜環)，其中m為1，且其中該4-8元雜環基任選在任何位置被1個R7取代基取代，並任選在不與雜原子相鄰或直接連接的任何位置被1個R9取代基取代。
本發明還涉及式1的化合物，其中R4為-(CH2)m(4-6元雜環)，其中m為1，且其中該4-6元雜環基任選在任何位置被1個R7取代基取代，並任選在不與雜原子相鄰或直接連接的任何位置被1個R9取代基取代。
在一個優選的實施方案中，本發明涉及式1的化合物，其中R4為-(CH2)m(6元雜環)，其中m為1，且其中該6元雜環基任選在任何位置被1個R7取代基取代，並任選在不與雜原子相鄰或直接連接的任何位置被1個R9取代基取代。
在一個更優選的實施方案中，本發明涉及式1的化合物，其中R4為-(CH2)m(5元雜環)，其中m為1，且其中該5元雜環基任選在任何位置被1個R7取代基取代，並任選在不與雜原子相鄰或直接連接的任何位置被1個R9取代基取代。
在一個最優選的實施方案中，本發明涉及式1的化合物，其中R4是-(CH2)m(4元雜環)，其中m為1，且其中該4元雜環基任選在任何位置被1個R7取代基取代，並任選在不與雜原子相鄰或直接連接的任何位置被1個R9取代基取代。
在一個優選的實施方案中，本發明涉及式1的化合物，其中該4-10元雜環選自吡咯烷基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、嗎啉代(morpholino)和氧雜環丁烷基。
在一個實施方案，本發明涉及式1的化合物，其中R1選自H、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、滷素和氰基。
在一個實施方案中，本發涉及式1的化合物，其中R1基團為C1-C6烷基，其選自甲基、丁基、乙基、丙基和戊基。
在本發明的另一個實施方案中，C1-C6烷基選自甲基、丁基、乙基和丙基。
在一個優選的實施方案中，R1基團為C1-C6烷基，其選自甲基、丁基和乙基。
在一個更優選的實施方案中，R1基團為甲基。
在本發明的另一個實施方案中，式1的化合物的各個R5和R6獨立地選自甲基、乙基、丙基和丁基。
在一個優選的實施方案中，各個R5和R6獨立地選自甲基和乙基。
在一個更優選的實施方案中，各個R5和R6為甲基。
在本發明的另一個特定的實施方案中，R4為-(CR5R6)m(4-8元雜環)，其中m為0-3的整數，且其中該4-8元雜環基任選被1-3個R1取代基取代。
在本發明的另一個特定的實施方案中，R4為-(CR5R6)m(4-6元雜環)，其中m為0-3的整數，且其中該4-10元雜環基任選被1-3個R1取代基取代。
在本發明的另一個特定的實施方案中，R4為-(CR5R6)m(6元雜環)，其中m為0-3的整數，且其中該6元雜環基任選被1-3個R1取代基取代。
在本發明的另一個特定的實施方案中，R4為-(CR5R6)m(5元雜環)，其中m為0-2的整數，且其中該5元雜環基任選被1-3個R1取代基取代。
在本發明的另一個特定的實施方案中，R4為-(CR5R6)m(4元雜環)，其中m為0-2的整數，且其中該4元雜環基任選被1-3個R1取代基取代。
在本發明的另一個特定的實施方案中，R4的雜環基含有1-4個各自選自O、S、N的雜原子，條件是該4-10元雜環不包含二個相鄰的O或S原子。
在本發明的另一個特定的實施方案中，R4的雜環基包含1-4個O原子，條件是該環不包含2個相鄰的O原子。
在本發明的另一個特定的實施方案中，R4的雜環基包含1-2個O原子，條件是該環不含二個相鄰的O原子。
在本發明的另一個特定的實施方案中，R4的雜環基包含1個O原子。
在本發明的另一個特定的實施方案中，R4的雜環基包含1-4個N原子。
在本發明的另一個特定的實施方案中，R4的雜環基包含1-2個N原子。
在本發明的另一個特定的實施方案中，R4的雜環基包含1個N原子。
在本發明的另一個特定的實施方案中，R4為-(CR5R6)m(4-10元非芳香雜環)，其中m為0-1的整數，且其中該4-10元雜環基任選被1-3個R7取代基取代。
在本發明的另一個特定的實施方案中，R4為-(CR5R6)m(4-8元非芳香雜環)，其中m為0-1的整數，且其中該4-8元非芳香雜環基任選被1-3個R7取代基取代。
在本發明的另一個特定的實施方案中，R4為-(CR5R6)m(4-6元非芳香雜環)，其中m為0-1的整數，且其中該4-6元非芳香雜環基任選被1-3個R7取代基取代。
在本發明的另一個特定的實施方案中，R4為-(CR5R6)m(6元非芳香雜環)，其中m為0-1的整數，且其中該6元非芳香雜環基任選被1-3個R7取代基取代。
在本發明的另一個特定的實施方案中，R4為-(CR5R6)m(5元非芳香雜環)，其中m為0-1的整數，且其中該5元非芳香雜環基任選被1-3個R7取代基取代。
在本發明的另一個特定的實施方案中，R4為-(CR5R6)m(4元非芳香雜環)，其中m為0-1的整數，且其中該4元非芳香雜環基任選被1-3個R7取代基取代。
在本發明的另一個特定的實施方案中，該4-10元雜環選自吖丁啶基、噻唑基、喹啉基、吡咯烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、哌啶子基、嗎啉代(morpholino)、硫代嗎啉代(thiomorpholino)、哌嗪基、高哌嗪基(homopiperazinyl)、氧雜環丁基、高哌啶基(homopiperidinyl)、吲哚啉基、二噁烷基、3-氮雜二環[3.1.0]己基、3-氮雜二環[4.1.0]庚基、氮雜二環[2.2.2]己基和3H-吲哚基。
在本發明的另一個特定的實施方案中，該4-10元雜環選自吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、異噁唑基、噻唑基、噁唑基、異噻唑基、吡咯基、喹啉基、異喹啉基、吲哚基、苯並咪唑基、苯並呋喃基、噌啉基、吲唑基、吲哚嗪基、酞嗪基、噠嗪基、三嗪基、異吲哚基、蝶啶基、嘌呤基、噁二唑基、噻二唑基、呋咱基、苯並呋咱基、苯並噻吩基、苯並噻唑基、苯並噁唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基和呋喃並吡啶基。
在本發明的另一個特定的實施方案中，該4-10元雜環選自吡咯烷基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、哌啶子基、嗎啉代、哌嗪基、高哌嗪基、吖丁啶基、氧雜環丁基、高哌啶基、3-氮雜二環[3.1.0]己基、3-氮雜二環[4.1.0]庚基、氮雜二環[2.2.2]己基、3H-吲哚基和喹嗪基。
在本發明的另一個特定的實施方案中，該4-10元雜環選自吡咯烷基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、嗎啉代和氧雜環丁烷基。
在本發明的另一個特定的實施方案中，該4-10元雜環選自四氫呋喃基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、嗎啉代和氧雜環丁基。
在本發明的另一個特定的實施方案中，該4-10元雜環選自四氫呋喃基、嗎啉代、氧雜環丁基和4H-吡喃基。
優選的化合物包括選自以下的化合物1-{2-[5-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-苯並咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-基胺；(±)-1-{-2-[5-(四氫呋喃-3-基氧)-苯並咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-基胺；
1-{2-[5-(3-甲基-氧雜環丁烷-3-基甲氧基)-苯並咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-基胺；1-[2-(5-異丁氧基-苯並咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-基胺；1-{2-[5-(四氫-吡喃-4-基氧基)-苯並咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-基胺；和前述化合物的藥學上可接受的鹽、前藥、水合物和溶劑合物。
在一個優選的實施方案中，所述化合物選自1-{2-[5-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-苯並咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-基胺；(+)-1-{2-[5-(四氫呋喃-3-基氧基)-苯並咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-基胺；(-)-1-{2-[5-(四氫呋喃-3-基氧基)-苯並咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-基胺；和前述化合物的藥學上可接受的鹽、前藥、水合物和溶劑合物。
在另一個優選的實施方案中，所述化合物選自1-{2-[5-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-苯並咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-基胺；和前述化合物的藥學上可接受的鹽、前藥、水合物和溶劑合物。
在另一個優選的實施方案中，所述化合物選自1-{2-[5-(3-甲基-氧雜環丁-3-基甲氧基)-苯並咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-基胺；和前述化合物的藥學上可接受的鹽、前藥、水合物和溶劑合物。
在另一個優選的實施方案中，所述化合物選自1-[2-(5-異丁氧基-苯並咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-基胺；和前述化合物的藥學上可接受的鹽、前藥、水合物和溶劑合物。
在另一個優選的實施方案中，所述化合物選自1-{2-[5-(四氫-吡喃-4-基氧基)-苯並咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-基胺；和前述化合物的藥學上可接受的鹽、前藥、水合物和溶劑合物。
在一個優選的實施方案中，本發明的化合物為任何上述化合物的苯磺酸鹽。
本發明還涉及一種治療哺乳動物異常細胞生長的方法，所述方法包括給該哺乳動物施用一定量的式1的化合物，該量可有效地治療異常細胞生長。
在本發明的一個優選的實施方案中，該異常細胞生長為癌症。
在本發明的一個優選的實施方案中，該癌症選自肺癌、骨癌、胰腺癌、胃、皮膚癌、頭部或頸部癌症、皮膚或眼內黑素瘤、子宮癌、卵巢癌、婦科、直腸癌、肛門區癌症、胃癌、結腸癌、乳腺癌、子宮癌、輸卵管癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、陰道癌、外陰癌、何杰金氏病、食道癌、小腸癌、內分泌系統癌、甲狀腺癌、甲狀旁腺癌、腎上腺癌、軟組織肉瘤、尿道癌、陰莖癌、鱗狀上皮細胞、前列腺癌、慢性或急性白血病、淋巴細胞淋巴瘤、膀胱癌、腎或輸尿管癌、腎細胞癌、腎盂癌、中樞神經系統(CNS)瘤、原發性CNS淋巴瘤、脊軸腫瘤(spinal axis tumors)、腦、垂體腺瘤或者上述癌症的一種或幾種的組合。
在本發明的一個優選的實施方案中，所述的癌選自腦、鱗狀上皮細胞、膀胱、胃、胰腺、乳腺、頭、頸、食道、前列腺、結腸直腸、肺、直腸、腎、卵巢、婦產科和甲狀腺癌。
在本發明的一個優選的實施方案中，所述的癌選自前列腺、乳腺、肺、結腸和卵巢癌。
在本發明的另一個優選的實施方案中，所述癌選自前列腺、乳腺和肺癌。
在一個更優選的實施方案中，所述乳腺癌為轉移性乳腺癌。
在一個更優選的實施方案中，所述肺癌為非小細胞肺癌。
在本發明的另一個實施方案中，所述異常細胞生長為非癌的。
在本發明的一個實施方案中，所述非癌症性異常細胞生長為皮膚或前列腺良性增生。
本發明還涉及治療哺乳動物血管發生、再狹窄、動脈粥樣硬化或血管生成的方法，所述方法包括對該哺乳動物施用有效治療血管發生、再狹窄、動脈粥樣硬化或血管生成的治療有效量的式1的化合物或其藥學可接受鹽、前藥或水合物。
本發明的一個優選的實施方案涉及一種治療與血管發生或血管生成有關的疾病的方法。
本發明的一個實施方案涉及一種治療哺乳動物過度增殖性疾病(hyperproliferative disorder)的方法，所述方法包括對該哺乳動物施用治療有效量的式1的化合物或其藥學可接受鹽、前藥或水合物以及選自以下的抗腫瘤藥有絲分裂抑制劑、烷基化劑、抗代謝物、嵌入抗生素(intercalating antibiotics)、生長因子抑制劑、細胞周期抑制劑、酶、拓撲異構酶抑制劑、生物反應修飾劑、抗激素、血管生成抑制劑和抗雄激素。
本發明還涉及一種用於治療哺乳動物異常細胞生長的藥物組合物，所述組合物包含有效治療異常細胞生長的量的式1的化合物和藥學上可接受的載體。
在本發明的一個實施方案中，式1的藥物組合物用於治療異常細胞生長，例如癌症。
本發明還涉及一種式1的化合物 或其藥學上可接受的鹽、前藥、水合物或溶劑合物的製備方法，其中各個R1、R2和R3獨立地選自H、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、滷素、氰基、CF3、二氟甲氧基、三氟甲氧基、OC1-C6烷基、OC3-C6環烷基和NR7R8；其中R4為-(CR5R6)nH或-(CR5R6)m(4-10元雜環)，其中n為1-5的整數，其中m為0-5的整數，其中該4-10元雜環在為芳族時任選被1-3個R1取代基取代，其中該4-10元雜環在為非芳族時任選在任何位置被1-3個R7取代基取代，並任選在不與雜原子相鄰或直接連接的任何位置被1-3個R9取代基取代；其中各個R5和R6獨立地選自H或C1-C6烷基，其中各個R7和R8獨立地選自H、C1-C6烷基和C3-C6環烷基；和其中各個R9獨立地選自滷素、氰基、CF3、二氟甲氧基、三氟甲氧基、OC1-C6烷基、OC3-C6環烷基和NR7R8，所述方法包括用酸處理式2的化合物 得到式1的化合物。
本發明還涉及一種用於治療哺乳動物過度增殖性疾病的藥物組合物，所述組合物包含治療有效量的式1的化合物或者其藥學上可接受的鹽、前藥或水合物以及藥學上可接受的載體。在一個實施方案中，該藥物組合物用於治療癌症，例如腦、肺、鱗狀細胞、膀胱、胃、胰腺、乳腺、頭、頸、腎、腎臟、卵巢、前列腺、結腸直腸、食道、睪丸、婦科或甲狀腺癌。在另一個實施方案中，該藥物組合物用於治療非癌症性過度增殖性疾病，例如皮膚的良性增生(例如牛皮癬)、再狹窄或前列腺疾病(例如良性前列腺肥大(BPH))。
本發明還涉及用於治療哺乳動物胰腺炎或腎病(包括增殖性腎小球性腎炎和糖尿病誘導的腎病)的藥物組合物，所述組合物包含治療有效量的式1的化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥或水合物以及藥學上可接受的載體。
本發明還涉及用於防止哺乳動物胚細胞植入的藥物組合物，所述組合物包含治療有效量的式1的化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥或水合物以及藥學上可接受的載體。
本發明還涉及一種治療哺乳動物的與血管發生、再狹窄、動脈粥樣硬化或血管生成的藥物組合物，所述組合物包含治療有效量的式1的化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥或水合物以及藥學上可接受的載體。在一個實施方案中，該藥物組合物用於治療選自以下的疾病腫瘤血管生成、慢性炎性疾病如類風溼性關節炎、動脈粥樣硬化、皮膚病如牛皮癬、excema和硬皮病、糖尿病、糖尿病性視網膜病變、早產兒視網膜病變、與年齡相關黃斑變性、血管瘤、神經膠質瘤、黑素瘤、卡波西肉瘤以及卵巢、乳腺、肺、胰腺、前列腺、結腸和表皮的癌症。
本發明還涉及一種治療哺乳動物的過度增殖性疾病的方法，所述方法包括給該哺乳動物施用治療有效量的式1的化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥或水合物。在一個實施方案中，該方法涉及治療癌，例如腦、肺、鱗狀上皮細胞、膀胱、胃、胰腺、乳腺、頭、頸、腎、腎臟、卵巢、前列腺、結腸直腸、食道、睪丸、婦科或甲狀腺癌。在另一個實施方案中，該方法涉及治療非癌症性過度增殖性疾病，例如皮膚的良性增生(例如牛皮癬)、再狹窄或前列腺疾病(例如良性前列腺肥大(BPH))。
本發明還涉及一種治療哺乳動物的過度增殖性疾病的方法，所述方法包括給該哺乳動物施用治療有效量的式1的化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥或水合物以及治療有效量的選自以下的抗腫瘤藥有絲分裂抑制劑、烷基化劑、抗代謝物、嵌合抗生素、生長因子抑制劑、細胞周期抑制劑、酶、拓撲異構酶抑制劑、生物反應修飾劑、抗激素、血管生成抑制劑和抗雄激素。
本發明還涉及一種治療哺乳動物的胰腺炎或腎病的方法，所述方法包括給該哺乳動物施用治療有效量的式1的化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥或水合物。
本發明還涉及一種防止哺乳動物胚細胞植入(blastocyteimplantation)的方法，所述方法包括給該哺乳動物施用治療有效量的式1的化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥或水合物。
本發明還涉及一種治療哺乳動物的與血管發生或血管生成有關的疾病的方法，所述方法包括給該哺乳動物施用有效量的式1的化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥或水合物。在一個實施方案中，該方法用於治療選自以下的疾病腫瘤血管生成、慢性炎性疾病如類風溼性關節炎、動脈粥樣硬化、皮膚疾病如牛皮癬、excema和硬皮病、糖尿病、糖尿病性視網膜病變、早產兒視網膜病變、與年齡相關黃斑變性、血管瘤、神經膠質瘤、黑素瘤、卡波西肉瘤以及卵巢、乳腺、肺、胰腺、前列腺、結腸和表皮的癌症。
可以根據本發明的方法用式1的化合物和該化合物的藥學上可接受的鹽、前藥和水合物的患者包括，例如，被診斷為患有下列疾病的患者牛皮癬，再狹窄，動脈粥樣硬化，BPH、肺癌、骨癌、CMML、胰腺癌、皮膚癌、頭和預的癌症、皮膚上或眼內的黑素瘤、子宮癌，卵巢癌、直腸癌、肛區的癌症、胃癌、結腸癌、乳腺癌、睪丸癌、婦科腫瘤(例如子宮的肉瘤、輸卵管的癌症、子宮內膜的癌症、宮頸的癌症、陰道癌或外陰癌)、何杰金氏病、食道癌、小腸癌、內分泌系統的癌症(例如甲狀腺、甲狀旁腺或腎上腺的癌症)、軟組織的肉瘤、尿道癌、陰莖癌、前列腺癌、慢性或急性白血病、兒童期的實體腫瘤、淋巴細胞性淋巴瘤、膀胱癌、腎或輸尿管的癌症(例如腎細胞癌、腎孟的癌症)或中樞神經系統的腫瘤(例如原發性CNS淋巴瘤、脊軸腫瘤、腦幹神經膠質瘤或垂體腺瘤)。
這發明還涉及用於抑制哺乳動物體內異常細胞生長的藥物組合物，它包括一定量的式1的化合物或其藥學上可接受的鹽類或溶劑合物或前藥，連同一定量的化學治療劑，其中該化合物、鹽、溶劑合物或前藥與化學治療劑兩者的量一起可有效地抑制異常細胞生長。許多化學治療劑是目前在本領域中已知的。在一個實施方案中，該化學治療劑選自有絲分裂抑制劑、烷基化劑、抗代謝物、嵌入抗生素、生長因子抑制劑、細胞周期抑制劑、酶、拓撲異構酶抑制劑、生物反應修飾劑、抗激素如抗雄激素。
本發明進一步涉及抑制哺乳動物的異常細胞生長或治療過度增殖性紊亂的方法，該方法包括給該哺乳動物施用一定量的式1的化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物或前藥，與放射治療聯合應用，其中該用量的化合物、鹽、溶劑合物或前藥與放射治療聯合可有效地抑制異常細胞生長或治療哺乳動物體內的過度增殖性紊亂。進行放射治療的技術是本領域中已知的，這些技術能夠用於這裡所述的聯合治療。本發明的化合物在這一聯合治療中的施用能夠按照這裡所述來定。
我們相信，式1的化合物能夠導致異常細胞對用於殺死此類細胞和/或抑制此類細胞生長之目的的放射治療更敏感。因此，本發明進一步涉及使哺乳動物體內的異常細胞對放射治療敏感的方法，該方法包括給該哺乳動物施用一定量的式1的化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥或溶劑合物，該量可有效地使異常細胞對放射治療敏感。在這一方法中的化合物、鹽或溶劑合物的量能夠根據這裡所述確定這些化合物的有效量的方法來決定。
本發明還涉及用於抑制哺乳動物體內異常細胞生長的方法和藥物組合物，包含一定量的式1的化合物、其藥學上可接受的鹽或溶劑合物、其前藥，或其同位素標記衍生物，和一定量的選自抗血管生成劑、信號轉導抑制劑和抗增殖劑中的一種或多種物質抗血管生成劑，例如MM-2(基質-金屬蛋白酶2)抑制劑、MMP-9(基質-金屬蛋白酶9)抑制劑和COX-II(環加氧酶II)抑制劑，能夠與這裡所述的式1的化合物和藥物組合物聯合應用。有用的COX-II抑制劑的例子包括CELEBREXTM(alecoxib)、伐地昔布和羅非西布。有用的基質金屬蛋白酶抑制劑的例子被描述在WO96/33172(1996年10月24日出版)、WO96/27583(1996年3月7日出版)、歐洲專利申請NO.97304971.1(1997年7月8日提出申請)、歐洲專利申請NO.99308617.2(1999年10月29日申請)、WO98/07697(1998年2月26日出版)、WO98/03516(1998年1月29日出版)、WO98/34918(1998年8月13日出版)、WO98/34915(1998年8月13日)、WO98/33768(1998年8月6日出版)、WO98/30566(1998年7月16日出版)、歐洲專利出版物606,046(1994年7月13日出版)、歐洲專利出版物931,788(1999年7月28日出版)、WO90/05719(1990年5月31日出版)、WO99/52910(199年10月21日)、WO99/52889(199年10月21日出版)、WO99/29667(1999年6月17日出版)、PCT國際申請NO.PCT/IB98/01113(1998年7月21日申請)、歐洲專利申NO.99302232.1(1999年3月25目申請)、英國專利申請專9912961.1(1999年6月3目申請)、美國臨時申請NO.60/148,464(1999年8月12目申請)、美國專利5,863,949(1999年1月26日公開)、美國專利5,861,510(1999年1月19日公開)、和歐洲專利出版物780,386(1997年6月25日出版)，它們全部以它們整個內容引入本文供參考。優選的MMP-2和MMP-9抑制劑是對抑制MMP-1言很少有或沒有活性的那些。更優選的是相對於其它基質-金屬蛋白酶(即MMP-1、MMP-3、MMP-4、MMP-5、MMP-6、MMP-7、MMP-8、MMP-10、MMP-11、MMP-12和MMP-13)選擇性地抑制MMP-2和/或MMP-9的那些。
用於本發明的某些特定的MMP抑制劑的實例為AG-3340、RO32-3555、RS 13-0830和以下清單所述的化合物3-[[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺醯基]-(1-羥基氨基甲醯基-環戊基)-氨基]-丙酸；3-外-3-[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺醯基氨基]-8-氧雜-二環[3.2.1]辛烷-3-羧酸羥基醯胺；(2R，3R)1-[4-(2-氯-4-氟-苄氧基)-苯磺醯基]-3-羥基-3-甲基-哌啶-2-羧酸羥基醯胺；4-[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺醯基氨基]-四氫-吡喃-4-羧酸羥基醯胺；3-[[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺醯基]-(1-羥基氨基甲醯基-環丁基)-氨基]-丙酸；4-[4-(4-氯-苯氧基)-苯磺醯基氨基]-四氫-吡喃-4-羧酸羥基醯胺；(R)3-[4-(4-氯-苯氧基)-苯磺醯基氨基]-四氫-吡喃-3-羧酸羥基醯胺；(2R，3R)1-[4-(4-氟-2-甲基-苄氧基)-苯磺醯基]-3-羥基-3-甲基-哌啶-2-羧酸羥基醯胺；3-[[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺醯基]-(1-羥基氨基甲醯基-1-甲基-乙基)-氨基]-丙酸；3-[[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺醯基]-(4-羥基氨基甲醯基-四氫-吡喃-4-基)-氨基]-丙酸；3-外-3-[4-(4-氯-苯氧基)-苯磺醯基氨基]-8-氧雜-二環[3.2.1]辛烷-3-羧酸羥基醯胺；3-內-3-[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺醯基氨基]-8-氧雜-二環[3.2.1]辛烷-3-羧酸羥基醯胺；和(R)3-[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺醯基氨基]-四氫呋喃-3-羧酸羥基醯胺；以及該化合物的藥學上可接受的鹽和溶劑合物。
其它抗血管生成劑，包括其它COX-II抑制劑和其它MMP抑制劑，也可以用於本發明。
式1的化合物也能夠與下述化合物一起使用信號轉導抑制劑，如能夠抑制EGFR(表皮生長因子受體)應答的試劑，如EGFR抗體，EGF抗體，和屬於EGFR抑制劑的分子；VEGF(血管內皮生長因於)抑制劑，如VEGF受體和能夠抑制VEGF的分子；和erbB2受體抑制劑，如結合於erbB2受體上的有機分子或抗體，例如HERCEPTINTM(Genentech，Inc.of South San Francisco，California，USA)。
EGFR抑制劑描述在，例如WO95/19970(1995年7月27日出版)，WO98/14451(1998年4月9日出版)，WO98/02434(1998年1月22日出版)，和美國專利5,749,498(1998年5月5日公開)，而且此類物質可用於這裡所述的本發明中。EGFR-抑制劑包括但不限於單克隆抗體C225、抗EGFR 22Mab(ImClone Systems Incorporated of New York，美國紐約州)和ABX-EGF(Abgenix抗體)化合物ZD-1839(AstraZeneca)，BIBX-1382(Boehringer Ingelheim)，MDX-447(Medarex Inc.of Annandale，美國新澤西州)，和OLX-103(Merck Co.ofWhitehouse Station，美國新澤西州)，VRCTC-310(Ventech Research)和EGF融合毒素(Seragen Inc.of HoPkinton，麻薩諸塞州)。這些和其它EGFR-抑制劑可用於本發明。
VEGF抑制劑，例如SU-5416和SU-6668(Sugen Inc.of SouthSanFrancico，Cahfornia.，USA)，也能夠與本發明的化合物聯合使用。VEGF抑制劑描述在，例如WO99/24440(1999年5月20日出版)，PCT國際申請PCT/IB99/00797(1999年5月3日申請)，WO95/21613(1995年8月17日出版)，WO99/61422(1999年12月2日出版)，美國專利5,834,504(1998年11月10日公開)，WO98/50356(1998年11月12日出版)，美國專利5,883,113(1999年3月16日公開)，美國專利5,886,020(1999年3月23H公開)，美國專利5,792,783(1998年8月11日公開)，WO99/10349(1999年3月4日出版)，WO97/32856(1997年9月12日出版)，WO97/22596(1997年6月26日出版)，WO98/54093(1998年12月3日出版)，WO98/02438(1998年1月22日)，WO99/16755(1999年4月8日出版)，和WO98/02437(1998年1月22日出版)，它們全部以它們的整個內容引入本文供參考。用於本發明中的一些特定的VEGF抑制劑的其它例子是IM862(Cytan In.of Kirkland，美國華盛頓州)；Genentech，Inc.of South San Francisco，California的IMC-ICll Imclone抗體，抗VEGF單克隆抗體；和angiozyme，來源於Ribozyme(Boulder，科羅拉多州)和Chiron(Emeryville，加利福尼亞州)的合成核糖酶。這些和其它VEGF抑制劑能夠用於這裡所述的本發明中。
而且，ErbB2受體抑制劑，如GW-282974(Glaxo wellcome plc)和單克隆抗體AR-209(Aronex Pharmaceuticals Inc.of TheWoodlands，美國德克薩斯州)和2B-1(Chiron)，能夠與本發明的化合物聯合使用，例如在WO98/02434(1998年1月22日出版)，WO99/35146(1999年7月15日出版)，WO99/35132(1999年7月15日出版)，WO98/02437(1998年1月22日出版)，WO97/13760(1997年4月17日出版)，WO95/19970(1995年7月27日出版)，美國專利5,587,458(1996年12月24日公開)，和美國專利5,877,305(1999年3月2日公開)中指出的那些，它們全部以整個內容引入本文供參考。可用於本發明中的ErbB2受體抑制劑也描述在美國臨時申請No.60/117,341(1999年1月27日申請)和美國臨時申請NO.60/117,346(1999年1月27日中請)，它們兩者以整個內容引入本文供參考。根據本發明，在上述PCT申請、US專利和US臨時申請中描述的erbB2受體抑制劑化合物和物質，以及會抑制erB2受體的其它化合物和物質，能夠與本發明的化合物一起使用。
本發明的化合物也能夠與用於治療異常細胞生長或癌症的其它試劑一起使用，包括但不限於能夠增強抗癌免疫應答的試劑，如CTLA4(細胞毒性淋巴細胞抗原4)抗體，和能夠阻斷CTLA4的其它試劑；以及抗增殖劑如法呢基蛋白質轉移酶抑制劑，和αvβ3抑制劑，如αvβ3抗體vitaxin和αvβ5抑制劑等等。能夠用於本發明中的特定的CTLA4抗體包括在US臨時申請60/113,647(1998年12月23日申請)中描述的那些，它以其全部內容引入本文供參考，然而其它CTLA4抗體也能夠用於本發明中。
式1的化合物及其藥學上可接受的鹽、前藥和溶劑合物各自獨立地也能夠進一步用於緩解與以上所列疾病相關的症狀以及與異常細胞生長有關的症狀的減輕性新輔助/輔助治療。這樣的治療能夠是單一治療或能夠與化學治療和/或免疫治療相結合。
本發明還涉及製備式1的化合物的方法。
術語「異常細胞生長」和「過度增殖性疾病」可在本申請中互換使用。
這裡使用的「異常細胞生長」，除非另有說明，否則是指獨立於正常調節機制(例如接觸抑制的損失)的細胞生長。這包括下述的異常生長(1)因表達突變的酪氨酸激酶或受體酪氨酸激酶的過分表達而增殖的腫瘤細胞(腫瘤)；(2)其中有異常的酪氨酸激酶活化發生的其它增殖性疾病的良性和惡性細胞；(4)因受體酪氨酸激酶而增殖的任何腫瘤；(5)因異常的絲氨酸/蘇氨酸激酶活化而增殖的任何腫瘤；和(6)其中有異常的絲氨酸/蘇氨酸激酶活化發生的其它增殖性疾病的良性和惡性細胞。
這裡使用的術語「治療」，除非另有說明，否則指反轉、減輕、抑制此類術語所適用的病症或疾病，或此類病症或疾病的一種或多種症狀或預防該病症或疾病或其一種或多種症狀。這裡使用的術語「治療(名詞)」，除非另有說明，否則指治療的行為，該「治療」與上面的定義相同。
術語「Me」指甲基，「Et」指乙基，而「Ac」指乙醯基。
這裡使用的術語「滷素」，除非另有說明，否則指氟、氯、溴或碘。優選的滷素基因是氯、氯和溴。
這裡使用的術語「烷基」，除非另有說明，否則包括具有直鏈、支鏈或環狀結構部分(包括稠合的和橋接的雙環和螺環結構部分)，或前述結構部分之組合的飽和一價烴基。對於具有環狀的結構部分的烷基，該基團必須具有至少三個碳原子。
這裡使用的術語「環烷基」，除非另有說明，否則包括環狀烷基結構部分，其中烷基與上面的定義相同。術語「環烷基」的使用不應該認為將術語「烷基」限定為非環狀部分。
這裡使用的術語「鏈烯基」，除非另有說明，否則包括具有至少一個碳-碳雙鍵的烷基結構部分，其中烷基與以上定義相同，並包括該鏈烯基部分的E和Z異構體。
這裡使用的術語「炔基」，除非另有說明，否則包括具有至少一個碳-碳叄鍵的烷基結構部分，其中烷基與以上定義相同。
這裡使用的術語「烷氧基」，除非另有說明，否則包括O-烷基，其中烷基與以上定義相同。
這裡使用的術語「芳基」，除非另有說明，否則包括通過除去一個氫從芳族烴衍生的有機基團，如苯基或萘基。
這裡使用的術語「4-10元雜環」，除非另有說明，否則包括含有1-4個各自選自O、S和N的雜原子的芳族和非芳族雜環基團，其中各雜環基因在其環體系中具有4-10個原子，前提條件是該基團的環不含兩個相鄰的O或S原子。非芳族雜環基因包括在它們的環體系中僅有4個原子的基團，但芳族雜環基團必須在它們的環體系中具有至少5個原子。雜環基團包括苯並稠合的環體系。4元雜環的例子是氮雜環丁烷基(衍生於氮雜環丁烷)。5元雜環基團的例子是噻唑基，而10元雜環基團的例子是喹啉基。
非芳族雜環基困的例子是吡咯烷基、四氫呋喃基、二氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫吡喃基、二氫吡喃基、四氫噻喃基、哌啶子基、嗎啉代、硫代嗎啉代(thiomorpholino)、噻噁烷基、哌嗪基、高哌嗪基、氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、硫雜環丁烷基、高哌啶基、氧雜環庚烷基、硫雜環庚烷基、oxazepinyl、diazepinyl、thiazepinyl、1，2，3，6-四氫吡啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、二氫吲哚基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二噁烷基、1，3-二氧雜戊環基、吡唑林基、dithianyl、dithidanyl、二氫吡喃基、二氫噻吩基、二氫呋喃基、吡唑烷基咪唑啉基、咪唑烷基、3-氮雜雙環[3.1.0]己烷基、3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷基、氮雜雙環[2.2.2]己烷基、3H-吲哚基和喹嗪基。
芳族雜環基團的例子是吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、異噁唑基、噻唑基、噁唑基、異噻唑基、吡咯基、喹啉基、異喹啉基、吲哚基、苯並咪唑基、苯並呋喃基、噌啉基、吲唑基、吲哚嗪基、2，3-二氮雜萘基、噠嗪基、三嗪基、異吲哚基、蝶啶基、嘌呤基、噁二唑基、噻二唑基、呋咱基、苯並呋咱基、苯並噻吩基、苯並噻唑基、苯並噁唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基和呋喃並吡啶基。螺環結構部分也包括在這一定義範圍內，其中包括1-氧雜-6-氮雜-螺[2.5]辛-6-基。從以上列出的基團中衍生的前述基團可以是C-連接或N-連接的，如果這是可能的。例如，從吡咯衍生的基因可以是吡咯-1-基(N-連接的)或吡咯-3-基(C-連接的)。此外，從咪唑衍生的基團可以是咪唑-1-基(N-連接的)或咪唑-3-基(C-連接的)。其中兩個環上碳原子被氧代(＝O)取代的雜環基團的例子是1，1-二氧代-硫代嗎啉基。
這裡使用的短語「藥學上可接受的鹽」，除非另有說明，否則包括在式1的化合物中可能存在的酸性或鹼性基團的鹽。屬於鹼性的式1的化合物能夠與各種無機和有機酸形成許多種鹽。能夠用於製備式1的此類鹼性化合物的藥學上可接受的酸加成鹽的酸是形成非毒性酸加成鹽的那些，所述非毒性酸加成鹽即含有藥學上可接受的陰離子的鹽類，如乙酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、硼酸鹽、溴化物、乙二胺四乙酸鈣、右旋樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、氯化物、clavulanate、檸檬酸鹽、二鹽酸鹽、乙二胺四乙酸鹽、edislyate、estolate、esylate、乙基琥珀酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、穀氨酸鹽、乙醇醯基對氨苯基胂酸鹽、己基間苯二酚鹽、哈胺、氫溴化物、氫氯化物、碘化物、isothionate、乳酸鹽、乳糖醛酸鹽、月桂酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、粘液酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、雙羥萘酸鹽(embonate)、棕櫚酸鹽、泛酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、多聚半乳糖醛酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、鹼式醋酸鹽、琥珀酸鹽、丹寧酸鹽、酒石酸鹽、8-氯茶鹼鹽、甲苯磺酸鹽和戊酸鹽。由於本發明的單種化合物可包括一個以上的酸性或鹼性部分，本發明的化合物可在單種化合物中包括單、二或三鹽。
屬於酸性的本發明的那些化合物能夠與各種藥學上可接受的陽離子一起形成鹼鹽。此類鹽的例子包括本發明化合物的鹼金屬或鹼土金屬鹽，特別是鈣、鎂、鈉和鉀鹽。
本發明在其範圍內包括以上式1的化合物的前藥。一般地，這種前藥是式1的化合物的功能衍生物，其可以在體內容易地轉化成所需的式1的化合物。用於選擇和製備適宜前藥衍生物的常規方法例如在″Design of prodrug″，ed.H.Bundgaard，Elsevier，1985中作了描述。
前藥可以是生物活性物質(「母體藥物」或「母體分子」)的藥理學上非活性衍生物，其要求在體內轉化以釋放活性藥物，並改善母體藥物分子的遞送性能。例如，體內轉化可以是某些代謝過程，例如羧酸、磷酸或硫酸酯的化學或酶水解，或者易受影響的官能團的還原或氧化。
根據本發明的化合物具有一個或多個不對稱中心，並因此可以作為對映異構體和非對映異構體存在。應該理解，所有所述化合物的這些異構體和混合物包括在本發明的範圍內。
在式1的化合物中，當使用術語如(CR4R5)m或(CR4R5)t時，R4和R5可以隨高於1的m或t的各自重複而發生變化。例如，當m或t是2時，術語(CR4R5)m或(CR4R5)t可等於-CH2CH2-或-CH(CH3)C(CH2CH3)(CH2CH2CH3)-，或任何數目的落在R4和R5的定義範圍內的類似部分。
某些式1的某些化合物可具有不對稱中心，因此以不同的對映異構體形式存在。式1的化合物的全部光學異構體和立體異構體，和它們的混合物，被認為是在本發明的範圍內。對於式1的化合物，本發明包括使用外消旋體、一種或多種對映異構體形式、一種或多種非對映異構體形式或它們的混合物。式1的化合物也可作為互變異構體存在。本發明涉及所有此類互變異構體和其混合物的使用。
本發明還包括同位素標記化合物，它等同於在式1中列出的那些，只是一個或多個原子被原子質量或原子質量數不同於自然界中常見的原子質量或原子質量數的原子所替代。能夠引入到本發明的化合物的同位素的例子分別包括氫、碳、氮、氧、磷、氮和氯的同位素，例如分別為2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。含有上述同位素和/或其它原子的其它同位素的本發明的化合物、它的前藥以及該化合物或前藥的藥學上可接受的鹽都是在本發明的範圍內。本發明的某些同位素標記的化合物，例如在其中引入放射性同位素如3H和14C的那些，可用於藥物和/或底物組織分布試驗。氘化的，即3H和碳-14，即14C同位素由於這些化合物的容易製備和可檢測性是特別優選的。此外，被重同位素如氘(即2H)取代能夠獲得由於更大的代謝穩定性帶來的治療優點，例如體內半衰期增加或減少了劑量需求，因此在一些情況下是優選的。本發明的式1的同位素標記化合物和它的前藥一般能夠通過進行在「方案」和/或在下面的實施例和製備例中公開的程序，將容易獲取的同位素標記試劑替代非同位素標記試劑來製備。
本發明還包括含有式1的化合物的前藥的藥物組合物以及通過施用式1的化合物的前藥來治療增殖病症或異常細胞生長的方法。具有游離氨基、醯氨基、羥基或羧基的式1的化合物能夠轉化成前藥。前藥包括其中胺基酸殘基，或兩個或多個(例如2、3或4個)胺基酸殘基的多肽鏈經過醯胺或酯健以共價鍵形式連接於式1的化合物的游離氨基、羥基或羧酸基上的那些化合物。胺基酸殘基包括但不限於通常由三個字母符號表示的20個天然胺基酸，以及包括4-羥基脯氨酸、羥基賴氨酸、demosine、isodemosine、3-甲基組氨酸、正纈氨酸、β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、瓜氨酸高半胱氨酸、高絲氨酸、鳥氨酸和甲硫氨酸碸。其它類型的前藥也包括在內。例如游離羧基能夠衍生為醯胺或烷基酯類。游離羥基可以使用基團來衍生，該基團包括但不限於半琥珀酸酯、磷酸酯、二甲基氨基乙酸酯和磷醯氧基甲氧基羰基，如在Advanced Drug Delivery Reviews，1996，19，115中所述。羥基和氨基的氨基甲酸酯前藥也包括在內，羥基的碳酸酯前藥、磺酸酯和硫酸酯都如此。也包括羥基衍生為(醯氧基)甲基和(醯氧基)乙基醚，其中醯基可以是烷基酯，任選被包括但不限於醚、胺和羧酸官能團的基團取代，或其中醯基是如上所述的胺基酸酯。這一類型的前藥被描述在J.Med.Chem.1996，39，10中。游離胺類也能夠衍生為醯胺、磺醯胺或磷醯胺。所有這些前藥部分可引入包括但不限於醚、胺和羧酸官能團的基團。
方案1 發明詳述可提及的用於製備本發明化合物的一般合成方法被提供在美國專利5,990,146(1999年11月23日公開)(Warner-Lambert Co.)和PCT出版申請號WO99/16755(1999年4月8日出版)(Merck Co)和WO 01/40217(2001年7月1日公開)(Pfizer，INC.)中。前述專利和專利申請以它們的全部內容被引入供參考。
本發明的化合物可以可替代地根據方案1由2-氯-8-苄氧基喹啉(I)和適宜的2-氨基-硝基苯(J)採用方案1所列的方法製備。取代基R1、R2、R3和R4如發明概述中關於式1的化合物的定義。I和J的鈀催化的氨基化提供喹啉K。將硝基還原並通過催化氫化除去苄基得到苯並咪唑L，然後可以將其轉化成對應的三氟甲磺酸酯M。用胺N進行第二次鈀催化的氨化得到哌啶基喹啉O，然後除去叔丁氧基羰基得到目標產物1。
本發明化合物可以具有不對稱碳原子。可以根據它們的物理化學差別，通過本領域技術人員已知的方法，例如色譜法或分步結晶法，將非對映異構體混合物分離成它們的單個的非對映異構體。對映異構體可以通過以下方法製備通過與適宜的光學活性化合物(例如醇)反應將對映異構體混合物轉化成非對映異構體混合物，將該非對映異構體分離並將各個單個的非對映異構體轉化(例如水解)成對應的純對映異構體。所有這些異構體，包括非對映異構體混合物和純對映異構體被認為是本發明的部分。
式1的化合物為鹼性，並能夠與各種不同的無機和有機酸形成大量不同的鹽。雖然這些鹽對動物給藥來說必須是藥學上可接受的，實際上一般希望從反應混合物中分離式1的化合物為藥學上不可接受的鹽，然後簡單地用鹼試劑將後者轉化回遊離鹼化合物，隨後將後者游離鹼轉化成藥學上可接受的酸加成鹽。本發明的鹼化合物的酸加成鹽可以容易地通過用基本上等量的所選擇的無機或有機酸在水性溶劑介質或適宜的有機溶劑如甲醇或乙醇中處理鹼化合物來製備。在小心地蒸發溶劑後容易地獲得目標固體鹽。目標酸鹽還可以由在有機溶劑中的游離鹼溶液，通過往溶液中加入適宜的無機或有機酸來沉澱。
式1的化合物的活性可以由以下方法測定。
一般PGT激酶ELISA法使用以下試劑和儲備溶液三磷酸腺苷(ATP) Sigma，cat.#A-2383牛血清白蛋白(BSA)Sigma，cat.#A-3294Dulbecco′s PBS(dPBS)Gibco-BRL，cat.#14190-136
MaxiSorp板 Nunc，cat.#439454MgCl2Sigma，cat.#M-1028Poly-Glu-Tyr(PGT)Sigma，cat.#P-0275TMB Microwell底物Kirkegaard Perry，cat.#50-76-05Tween 20 Sigma，cat.#P-1379HRP-PY54抗體 OSI Pharmaceuticals，Inc.
磷酸化緩衝液(PB)50mM HEPES，pH 7.3，125mM NaCl，24mM MgCl2；洗滌緩衝液(WB) dPBS+0.1％Tween 20(聚氧乙烯脫水山梨糖醇)；和阻斷緩衝液 3％BSA，0.05％Tween 20，在dPBS中分析程序(a)為了板包被，Nunc MaxiSorp孔板用100μl/孔的被稀釋在dPBS中(各種濃度)的Poly-Glu-Tyr(PGT)填充。孔板在37℃下培養一整夜。上層清液PGT然後被移出，孔板用洗滌緩衝液洗滌3X次。
(b)PDGF酶然後在PB中稀釋到合適的濃度，和每孔添加25μl的這一儲備溶液。
(c)三磷酸腺苷(ATP)然後(從20mM貯備液)用PB稀釋到合適的濃度(0.5nM-2μm)。通過向分析孔板的各孔中添加25μl ATP溶液，來開始磷酸化反應。培育繼續進行大約10分鐘，在室溫下振蕩。
(d)通過將反應混合物抽吸出來停止反應。孔板用WB洗滌4次。
(e)HRP-PY54抗體在阻斷緩衝液中稀釋至合適的濃度。然後每孔添加50μl的這一溶液，然後在室溫下培育25-35分鐘。含抗體的溶液被吸出，孔板再次用WB洗滌4次。
(f)通過測量在450nm下的吸光率來測定反應程度。首先，通過每孔添加50μl的TMB溶液來顯色，並讓反應一直進行到具有陽性信號的孔達到大約0.6-1.2OD450單位為止。並每孔添加50μl的0.09MH2SO4來停止顯色。背景對照物是沒有PGT的孔，但包括全部其它組分。如以上所述，優選的信號是在0.6-1.2OD單位的範圍內，基本上沒有背景。
本發明化合物抑制PDGF受體的體外活性可通過下面程序測定。
在測量化合物抑制外源底物如polyGluTyr(PGT，SigmaTM，41)的磷酸化的能力的試驗中，使用重組酶測量酪氨酸激酶活性的抑制。人PDGFβ受體(胺基酸559-1106)(Ishikawa，F.等人，Nature 338557-562，1989)的細胞質域通過使用杆狀病毒表達體系，在Sfg昆蟲細胞中表達為穀胱甘肽S-轉移酶(GST)-融合蛋白質。蛋白質然後通過使用穀胱甘肽瓊脂糖親和柱從這些細胞的溶胞產物中提純。
在包被有PGT底物(0.625μg PGT每孔)的96孔板中進行酶活性分析。在二甲亞碸(DMSO)中稀釋試驗化合物，然後加入到PGT孔板中以使DMSO在分析溶液中的最終濃度是1.6％(v/v)。在磷酸化緩衝液(50mM Hepes，pH7.3，125mM NaCl，24mM MgCl2)中稀釋重組酶。通過添加ATP達到10μM的最終濃度來引發反應。通過振蕩在室溫下培育10分鐘，吸出反應液，孔板用洗滌緩衝液(PBS-含有0.1％Tween-20)洗滌。通過與辣根過氧化酶(HRP)-綴合的PY-54抗體(Transduction Labs)培育，用TMB過氧化物酶(TMB為3，3′，5，5-四甲基聯苯胺)顯色，並在450nM下在BioradTMMicroplate讀數器上檢測，來定量分析磷酸化PGT的量。激酶酶活性被試驗化合物的抑制是作為減少的吸光率來檢測，為抑制信號50％(在分析的條件下)所需要的化合物的濃度是作為該試驗化合物的IC50值來報導的。
為了測量對於在細胞環境中存在的全長蛋白質，該化合物在抑制PDGFRβ酪氨酸激酶活性上的能力，可以使用已轉染了人PDGFRβ(Westermark，Bengt等人，PNAS87，pp128-132，1990)的豬主動脈內皮(PAE)細胞。接種細胞並使其貼合於在有10％FB(胎牛血清)的同一培養基(Ham′s F12)中的96孔平皿上達6-8小時。洗滌細胞，再加入血清消耗的培養基，培育一整夜。剛好在計量加入化合物之前，給細胞再加入血清消耗的培養基。將溶於DMSO中的試驗化合物稀釋至培養基(最終DMSO濃度0.5％(v/v))。在10分鐘培育結束之後，將PDGF-BB(100ng/ml最終)加入到培養基中以進行8分鐘培育。細胞用Hepes緩衝鹽水溶液(HBSS)洗滌並在50μl的HNTG緩衝液(20mMHepes，pH7.5，150mM NaCl，0.2％TritonTMX-100，10％甘油，加上0.2mM PMSF(苯基甲基磺酸氟)、1μg/ml抑胃肽、1μg/ml亮肽素、1μg/ml抑肽酶、2mM焦磷酸鈉、2mM原釩酸鈉)中進行細胞溶解，然後用50μl HG稀釋緩衝液(20mM Hepes，pH7.5，10％甘油，0.2mMPMSF(苯基甲基磺醯氟)、1μg/ml抑胃肽、1μg/ml亮肽素、1μg/ml抑酶肽、2mM焦磷酸鈉、2mM原釩酸鈉)稀釋。使用ELISA分析方法測量PDGFRβ的磷酸化程度。96孔的蛋白質A包被板用Superblock(Pierce)阻斷並包被0.5μg/孔的抗PDGFRβ P20抗體(Santa Cruz，目錄編號SC-339)。
在添加細胞的溶解產物之前，任何未結合的抗體都從孔板上洗掉。在溶解產物(50μl)用PDGFRβ抗體的2小時室溫培育之後，如上所述通過用HRP-綴合的PY-54抗體和TMB的顯色，來定量分析PDGFRβ締合的磷酸酪氨酸。相對於PDGF-BB刺激的對照物，在所使用的條件下該化合物抑制該PDGF-BB刺激的自磷酸化反應達50％的能力，作為試驗化合物的IC50值來報導。本發明的化合物，包括下面列舉的例子，使用前述程序，一般具有在下面範圍內的IC50值1-1000nM。
本發明化合物抑制KDR/VEGF受體的體外活性可通過下面程序測定。可在測量本發明的化合物抑制外源底物，polyGluTyr(PGT，SigmaTM，41)的磷酸化的能力的試驗中，使用重組酶測量該化合物抑制酪氨酸激酶活性的能力。KDR/VEGF受體的激酶區(胺基酸805-1350)通過使用杆狀病毒表達體系，在Sfg昆蟲細胞中被表達為穀胱甘肽S-轉移酶(GST)-融合蛋白質。蛋白質然後通過使用穀胱甘肽瓊脂糖親和層析柱從這些細胞的溶解產物中提純。在包被有PGT底物(0.625μg PTG/孔)的96孔板中進行酶活性分析。在二甲亞碸(DMSO)中稀釋試驗化合物，然後加入到PGT孔板中以使DMSO在分析溶液中的最終濃度是1.6％(v/v)。在磷酸化緩衝液(50mM Hepes，pH7.3，125mM NaCl，24mM MgCl2)中稀釋重組酶。通過添加ATP達到10μM的最終濃度來引發反應。通過振蕩在室溫下培育10分鐘，吸出反應液，孔板用洗滌緩衝液(PBS-含有0.1％Tween-20)洗滌。通過用辣根過氧化酶(HRP)-綴合的PY-54抗體(Transduction Labs)培育，用TMB過氧化物酶(TMB為3，3′，5，5-四甲基聯苯胺)顯色，並在450nM下在BioradTMMicroplate讀數器上檢測，來定量分析磷酸化PGT的量。激酶酶活性被試驗化合物的抑制是作為減少的吸光率來檢測，為抑制信號50％所需要的化合物的濃度是作為該試驗化合物的IC50值來報導的。
為了測量對於在細胞環境中存在的全長蛋白質，該化合物在抑制KDR酪氨酸激酶活性上的能力，可以使用已轉染了人KDR(Waltenberger等人，J.BIOL.Chem.26926988，1994)的豬主動脈內皮(PAE)細胞。接種細胞並使其貼合於在有10％FBS(胎牛血清)的同一培養基(Ham′s F12)中的96孔平皿上。洗滌細胞，再加入含有0.1％(v/v)牛血清白蛋白(BSA)的血清消耗的培養基，培育24小時。剛好在計量加入化合物之前，給細胞再加入血清消耗的培養基(不含BSA)。將溶於DMSO中的試驗化合物稀釋至培養基(最終DMSO濃度0.5％(v/v))。在2小時培育結束之後，將VEGF165(50ng/ml最終)加入到培養基中以進行8分鐘培育。洗滌細胞，並在HNTG緩衝液(20mM Hepes，pH7.5，150mM NaCl，0.2％ TritonTMX-100，10％甘油，0.2mM PMSF(苯基甲基磺酸氟)、1μg/ml抑胃肽、1μg/ml亮肽素、1μg/ml抑肽酶、2mM焦磷酸鈉、2mM原釩酸鈉)中進行細胞溶解。使用ELISA分析方法測量KDR的磷酸化程度。用1μg/孔的山羊抗兔抗體包被96孔的板。未結合的抗體從孔板上洗掉，剩餘位置用Superblock緩衝液(Pierce)封閉，然後加入抗-flk-1C-20抗體(0.5μg/板，Santa Cruz)。在添加細胞的溶解產物之前，任何未結合的抗體都從孔板上洗掉。在有flk-1抗體的溶解產物的2小時培育之後，按如上所述，通過用HRP綴合的PY-54抗體和TMB顯色來定量分析KDR締合的磷酸酪氨酸。相對於VEGF刺激的對照物，該化合物抑制該VEGF刺激的自磷酸化反應達50％的能力，作為試驗化合物的IC50值來報導。
使用可商購的低溫保存的胞質溶膠(Tissue TransformationTechnologies，20mg/ml蛋白，Lot #HHC-0255)進行人肝臟胞質溶膠孵育。將人肝臟胞質溶膠緩慢融解，在100mM磷酸鉀緩衝液(pH7.4)中稀釋至最終濃度為3.1mg/mL，並溫熱至37℃。加入溶於甲醇的化合物原液開始孵育。將總甲醇濃度保持處在或低於1％。反應開始後，將孵育物緩慢混合，收集0min等分試樣，並用等體積的包含內標的乙腈終止反應。然後在5、10、15和30分鐘時間點進行收集，並以相同的方式終止反應。將樣品離心，並通過HPLC/MS/MS用分析物的峰區反應與內標的峰區反應的比率來分析上清液。對數據進行線性回歸擬合，並由該曲線的斜率來計算半衰期。使用擬合數據的半衰期進行剩餘百分率計數。引入對照孵育以監測日間變化和非胞質溶膠介導的損失。本發明化合物在上述的人肝胞質溶膠試驗中是穩定的。
本發明化合物(下文稱作「活性化合物」)的給藥能夠利用可將化合物遞送到作用部位的任何方法來進行。這些方法包括口服途徑、十二指腸內途徑、非腸道注射給藥(包括靜脈內、皮下、肌內、血管內或輸液)、眼內、腹膜內、囊泡內、陰道內、局部和直腸給藥。
所施用的化合物的量將取決於被治療的受試者、病症或症狀的嚴重程度、給藥速率、化合物的傾向和開處方醫師的斟酌。然而，在單個或分開劑量中，有效劑量是在大約0.001-大約100mg/kg體重/天，優選大約1-大約35ms/kg/天的範圍內。對於70kg體重的人，這等於大約0.05-大約7g/天，優選大約0.2-大約2.5g/天。在一些情況下，低於上述範圍的下限的劑量水平就足夠了，而在其它情況下可以使用更大的劑量但不會引起任何有害的副作用，只要該更大的劑量首先分成幾個小劑量以供一整天給藥就行。
活性物質可以作為唯一的治療手段來使用或可包括一種或多種其它的抗腫瘤物質，例如選自以下的那些有絲分裂抑制劑，例如長春鹼；烷基化劑，例如順鉑、卡鉑和環磷醯胺；抗代謝物，例如5-氟尿嘧啶、胞嘧啶、阿糖胞苷和羥基脲，或例如在歐洲專利申請NO.239362中公開的優選的抗代謝物中的一種如N-5-[N-(3，4-二氫-2-甲基-4-氧代喹唑林-6-基甲基)-N-甲基氨基]-2-噻吩甲醯基)-L-穀氨酸；生長因子抑制劑；細胞周期抑制劑；嵌入抗生素，例如阿黴素和博來黴素；酶，例如幹擾素；和抗激素，例如抗雌性激素試劑如NolvadexTM(他莫昔芬)或例如抗雄性激素試劑如CasodexTM(4』-氰基-3-(4-氟苯基磺醯基)-2-羥基-2-甲基-3』-(三氟甲基)丙醯苯胺)。這樣的聯合治療可利用治療的獨立組分的同時、順序或單獨的給藥來實現。
藥物組合物例如可以是適合於口服的劑型，如片劑、膠囊劑、丸劑、粉劑、緩釋配製劑、溶液、懸浮液，適合於非腸道注射的劑型如無菌溶液、懸浮液或乳液，適合於局部給藥的劑型如軟膏或霜劑或適合於直腸給藥的劑型如栓劑。藥物組合物可以是適合以精確劑量單次給藥的單位劑型。藥物組合物將包括普通的藥物載體或賦形劑和作為活性成分的根據本發明的化合物。另外，它可包括其它藥用或藥物試劑、載體、助劑等。
舉例性質的腸胃外給藥的劑型包括活性物質在無菌水溶液中的溶液或懸浮液，例如丙二醇或葡萄糖的水溶液。如果需要，這樣的劑型能夠合適地加以緩衝。
合適的藥物載體包括惰性稀釋劑或填料、水和各種的有機溶劑。如果需要，藥物組合物可含有附加的成分，如香料、粘合劑、賦形劑等。因此對於口服，含有各種賦形劑(如檸檬酸)的片劑可以與各種崩解劑如澱粉、藻酸和某些複合矽酸鹽和與粘合劑如蔗糖、明膠和阿拉伯樹膠一起使用。另外，潤滑劑如硬脂酸鎂、月桂基硫酸鈉和滑石常常用於製片劑的目的。類似類型的固體組合物也可用於軟和硬的填充型明膠膠囊劑中。優選的材料因此包括乳糖或乳糖和高分子量聚乙二醇。當水懸浮液或酏劑希望用於口服時，其中的活性化合物可與各種甜味劑或香味劑、著色劑或染料和如果需要的話，乳化劑或懸浮劑，連同稀釋劑如水、乙醇、丙二醇、甘油或它們的組合相結合使用。
製備具有特定量的活性化合物的各種藥物組合物的方法是所屬技術領域中技術人員已知的或顯而易見的。例如，參見Remington’s Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Company，Easter，Pa.，15th Edition(1975)。
下面提供的實施例和製備例進一步說明和舉例說明本發明的化合物和製備該化合物的方法。可以理解的是，本發明的範圍絕不由下面的實施例和製備例的範圍來限定。在下面的實施例中，除非另作說明，具有單個手性中心的分子是作為外消旋混合物而存在。具有兩個或多個手性中心的那些分子是作為非對映體的外消旋混合物而存在，除非另作說明。單種對映異構體/非對映異構體可通過所屬技術領域中已知的方法來獲得。
一般中間產物的製備8-苄氧基-2-氯-喹啉在乾燥的N2氣氛下將2，8-喹啉二醇(133.3g，0.827mol)溶於800mL無水DMF。往此溶液加入碳酸鉀(183g，1.32mol)，然後加入苄基溴(110mL，0.909mol)，然後將溶液加熱至65℃並在此溫度下反應過夜。然後將反應混合物傾入9L水，並將所得的溶液於室溫下攪拌5.5小時，然後將其過濾。用水洗滌固體，收集並懸浮在甲苯中，最後在真空下將溶液濃縮得到142g 8-苄氧基-喹啉-2-醇。將此物質(142g，0.565mol)於乾燥的N2氣氛下溶於500mL DCE。往此溶液滴加草醯氯(99mL，1.13mol)，然後滴加1mL DMF。加入完成後，將反應物於室溫下攪拌30分鐘，然後將反應物加熱至84℃。將反應混合物於此溫度下攪拌10小時然後真空濃縮。在DCM和飽和NaHCO3水溶液之間分配所得的剩餘物。再次用飽和NaHCO3水溶液洗滌DCM層，用Na2SO4乾燥，過濾並真空濃縮得到一種褐色固體。用甲苯將此固體重結晶得到二批(68.3g和38.3g)的8-苄氧基-2-氯-喹啉。
哌啶-4-基-氨基甲酸叔丁酯可以用見於Carling等人，J.Med.Chem.42(14)，(1999)p.2706或Mase等人，J.Org.Chem.66(20)，(2001)p.6775的方法製備。
式1的化合物可以由中間產物H(實施例1)通過方案1所列的方法製備，例如實施例2製備1-[2-(5-環丙基甲氧基-苯並咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-基胺。
實施例1製備{1-[2-(5-羥基-苯並咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-基}-氨基甲酸叔丁酯(化合物H)5-羥基-苯並咪唑中間產物H可以由方案2所列的方法製備。
方案2
製備化合物B三氟-甲磺酸8-(叔丁基-二甲基-矽烷基氧基)-喹啉-2-基酯。
在乾燥的氮(N2)氣氛下將2，8-喹啉二醇(A)(20.0g，124mmol)懸浮在500mL二氯甲烷(DCM)。往此溶液加入咪唑(20.3g，298mmol)，然後加入叔丁基二甲基甲矽烷基氯(20.6g，137mmol)和4-二甲基氨基吡啶(1.50g，12.4mmol)。將反應混合物於室溫下攪拌過夜，然後在DCM和1％硫酸氫鈉(NaHSO4)水溶液之間分配。保留DCM層，並再用1％NaHSO4水溶液洗滌2次，然後用飽和碳酸氫鈉(NaHCO3)水溶液洗滌，最後用鹽水洗滌。用硫酸鈉(Na2SO4)乾燥DCM層，過濾並真空濃縮得到粗產物(40g)，為一種白色固體。在無水N2氣氛下將此固體溶於500mL無水四氫呋喃(THF)。往此溶液加入N-苯基-雙(三氟甲磺醯亞胺)(48.7g，136mmol)，並將溶液冷卻至0℃。往此溶液緩慢加入(3.2g，136mmol)氫化鈉(60％，在油中)。加入完成後，將反應混合物加熱至室溫。1小時後再加入1.00g氫化鈉(60％，在油中)，並再攪拌30分鐘。將混合物在真空下濃縮，並回收於DCM。緩慢滴加水(1.0mL)以終止任何未反應的氫化鈉反應，然後用0.1N氫氧化鈉(NaOH)水溶液將反應混合物萃取兩次，隨後用鹽水洗滌。用Na2SO4乾燥DCM層，過濾並真空濃縮得到57g粗三氟甲磺酸酯B，為一種黃色油。
製備化合物C([8-(叔丁基-二甲基-矽烷基氧基)-喹啉-2-基]-(4-甲氧基-2-硝基-苯基)-胺在乾燥的N2氣氛下將三氟-甲磺酸8-(叔丁基-二甲基-矽烷基氧基)-喹啉-2-基酯B(9.81g，24.1mmol)和4-甲氧基-2-硝基苯胺(4.86g，28.9mmol)溶於100mL二噁烷。往此溶液加入(11.0g，33.7mmol)碳酸銫(Cs2CO3)(900mg，1.45mmol)外消旋-2，2′-雙(二苯基膦基)-1，1′-聯萘(BINAP)和三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(883mg，0.964mmol)，將反應混合物加熱至100℃，並在此溫度下反應4小時。然後將混合物冷卻至室溫，真空濃縮，用DCM處理，過濾並真空濃縮得到一種紅色固體。用快速矽膠色譜法處理固體，用己烷/DCM(3∶1)洗脫得到7.25g C，為一種紅色固體。
製備化合物DN1-[8-(叔丁基-二甲基-矽烷基氧基)喹啉-2-基]-4-甲氧基-苯-1，2-二胺在乾燥的N2氣氛下將([8-(叔丁基-二甲基-矽烷基氧基)-喹啉-2-基]-(4-甲氧基-2-硝基-苯基)-胺C(21.9g，51.3mmol)溶於200mL乙醇(EtOH)和70mL THF。往此溶液加入10％擔載在碳上的鈀(2.18g)，然後滴加10mL無水肼。將反應混合物於室溫下攪拌2小時，然後用CeliteTM將其過濾，並用DCM洗滌CeliteTM。真空濃縮合併的濾液，並在DCM和飽和NaHCO3水溶液之間分配所得的剩餘物。然後再次用飽和NaHCO3洗滌DCM層，然後用鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥，過濾並真空濃縮得到18.3g褐色固體，為標題化合物D。
製備化合物E2-(5-甲氧基-苯並咪唑-1-基)-喹啉-8-醇在乾燥的N2氣氛下將N1-[8-(叔丁基-二甲基-矽烷基氧基)-喹啉-2-基]-4-甲氧基-苯-1，2-二胺D(18.3g，46.1mmol)溶於40mL 2-甲氧基乙醇。往此溶液加入乙酸甲脒(5.28g，50.7mmol)，將反應混合物加熱至125℃，並在此溫度下反應1.5小時。在真空下除去溶劑，用乙醚(Et2O)研製所得的固體，在真空下乾燥，得到13.3g E，為一種粉紅色固體。
製備化合物F三氟-甲磺酸2-(5-甲氧基-苯並咪唑-1-基)-喹啉-8-基酯在乾燥的N2氣氛下將2-(5-甲氧基-苯並咪唑-1-基)-喹啉-8-醇E(13.9g，47.8mmol)溶於100mL無水THF。往此溶液加入N-苯基-雙(三氟甲磺醯亞胺)(20.3g，47.8mmol)，然後將此溶液冷卻至0℃。往此溶液緩慢加入(1.31g，54.9mmol)氫化鈉(60％，在油中)。加入完成後將反應混合物加熱至室溫。30分鐘，再加入500mg氫化鈉(60％，在油中)，然後加入3.50g N-苯基-雙(三氟甲磺醯亞胺)，並將反應混合物於室溫下攪拌1小時。然後在真空下除去溶劑，並將所得的剩餘物回收於DCM。往此溶液緩慢加入1.0mL水以分解任何未反應的氫化鈉。隨後在DCM和0.1N NaOH水溶液之間分配該混合物。接著再次用0.1N NaOH水溶液洗滌，然後用鹽水洗滌，接著用硫酸鎂(MgSO4)乾燥，過濾並真空濃縮得到20.7g粗品F，為一種粉紅色固體，將其直接用於下一步反應。
製備化合物G{1-[2-(5-甲氧基-苯並咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁酯在乾燥的N2氣氛下將三氟-甲磺酸2-(5-甲氧基-苯並咪唑-1-基)-喹啉-8-基酯F(15.0g，35.4mmol)和哌啶-4-基-氨基甲酸叔丁酯(14.2g，70.9mmol)溶於200mL二噁烷。往此溶液加入Cs2CO3(16.2g，49.6mmol)、外消旋-BINAP(1.28g，2.12mmol)和三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(1.29g，1.41mmol)，將反應混合物加熱至100℃，並在此溫度下反應過夜。然後將混合物冷卻至室溫，過濾並真空濃縮得到一種橙色泡沫。用快速矽膠色譜法處理泡沫，用乙酸乙酯(EtOAc)/DCM(1∶5)至EtOAc/DCM(7∶3)梯度洗脫得到12.3g G，為一種淺黃色固體。
製備化合物H{1-[2-(5-羥基-苯並咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-基}-氨基甲酸叔丁酯在乾燥N2氣氛下將{1-[2-(5-甲氧基-苯並咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-基}-氨基甲酸叔丁酯G(8.40g，17.7mmol)溶於50mL三氟乙酸(TFA)。將反應混合物於室溫下攪拌15分鐘，然後真空濃縮得到一種黃色油。在DCM和0.1N NaOHO水溶液之間分配油。再次用0.1N NaOH水溶液洗滌。用Na2SO4乾燥DCM層，過濾並濃縮得到5.85g 1-[2-(5-甲氧基-苯並咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-基胺，為一種黃色固體。
C.I.m/z 374[M+1]；1H NMR(CDCl3)δ8.66(s，1H)，8.37(d，J＝8.9Hz，1H)，8.30(d，J＝8.7Hz，1H)，7.68(d，J＝8.9Hz，1H)，7.47(m，2H)，7.35(d，J＝2.3Hz，1H)，7.25(m，1H)，7.06(dd，J＝2.5，8.9Hz，1H)，3.91(s，3H)，3.88(m，2H)，2.90(m，3H)，2.05(m，2H)，1.83(m，2H)，1.50(brs，2H).
在乾燥的N2氣氛下將1-[2-(5-甲氧基-苯並咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-基胺(500mg，1.10mmol)溶於10mL DCM。往此溶液加入三溴化硼(300mL，3.30mmol)，並將混合物於室溫下攪拌過夜。然後加入附加的200mL三溴化硼，並將混合物攪拌2小時。然後將反應混合物傾於碎冰上，並小心地加入碳酸鈉(Na2CO3)而將所得溶液的pH調節至9。將此漿過濾，並用水洗滌固體，然後用Et2O洗滌，隨後真空濃縮得到1-[8-(4-氨基-哌啶-1-基)-喹啉-2-基]-1H-苯並咪唑-5-醇，為一種黃色固體。
C.I.m/z 360[M+1]；1H NMR(DMSO)δ9.07(s，1H)，8.76(d，J＝8.9Hz，1H)，8.48(d，J＝8.9Hz，1H)，8.10(d，J＝8.9Hz，1H)，7.56(d，J＝7.4Hz，1H)，7.45(m，1H)，7.26(d，J＝7.4Hz，1H)，7.01(d，J＝2.2Hz，1H)，6.95(dd，J＝2.2，8.9Hz，1H)，3.72(m，2H)，2.76(m，3H)，1.88(m，2H)，1.65(m，2H).
在乾燥的N2氣氛下將1-[8-(4-氨基-哌啶-1-基)-喹啉-2-基]-1H-苯並咪唑-5-醇(460mg，1.30mmol)溶於5mL無水DMF。往此溶液加入二叔丁基二碳酸酯(di-tert-butyldicarbonate)(279mg，1.30mmol)，將反應混合物於室溫下攪拌過夜。然後將反應混合物真空濃縮，並在DCM和飽和NaHCO3水溶液之間分配。用Na2SO4乾燥DCM層，過濾並真空濃縮得到一種黃色固體。用快速矽膠色譜法處理固體，用EtOAc洗脫，得到273mg H，為一種黃色固體。
實施例2製備1-[2-(5-環丙基甲氧基-苯並咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-基胺在乾燥的N2氣氛下將{1-[2-(5-羥基-苯並咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-基}-氨基甲酸叔丁酯H(200mg，0.435mmol)溶於1.5mL無水DMF。往此溶液加入Cs2CO3(170mg，0.520mmol)，然後加入環丙基甲烷溴化物(46mL，0.48mmol)。然後將反應混合物加熱至65℃，並在此溫度下攪拌4小時。然後將反應混合物冷卻至室溫，並在EtOAc和水之間分配。用水將EtOAc層再洗滌4次，然後用鹽水洗滌。隨後用Na2SO4乾燥EtOAc，過濾並真空濃縮，在快速矽膠色譜法處理所得的綠色油，用MeOH/二氯甲烷(DCM)(2∶98)洗脫得到一種綠色油。在乾燥的N2氣氛下將此油溶於1.5mLTFA。將反應混合物於室溫下攪拌10分鐘，然後將其真空濃縮，並在DCM和0.1N NaOH水溶液之間分配所得的剩餘物。然後用鹼性鹽水(pH＝10)洗滌DCM層，用Na2SO4乾燥，過濾並真空濃縮得到118mg 1-[2-(5-環丙基甲氧基-苯並咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-基胺，為一種黃色固體。
C.I.m/z414[M+1]；1HNMR(CDCl3)δ8.63(s，1H)，8.37(d，J＝8.9Hz，1H)，8.27(d，J＝8.7Hz，1H)，7.65(d，J＝8.7Hz，1H)，7.44(m，2H)，7.30(d，J＝2.5Hz，1H)，7.24(m，1H)，7.09(dd，J＝2.5，8.9Hz，1H)，3.87(m，4H)，2.87(m，3H)，2.03(m，2H)，1.81(m，2H)，1.56(brs，2H)，1.32(m，1H)，0.66(m，2H)，0.39(m，2H).
實施例3製備1-[2-(5-環丙基甲氧基-苯並咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-基胺的苯磺酸鹽(Besylate salt)通過使一當量的苯磺酸與一當量的1-[2-(5-環丙基甲氧基-苯並咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-基胺反應來製備1-[2-(5-環丙基甲氧基-苯並咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-基胺的苯磺酸鹽(besylate salt)。用任何用於製備有機化合物的鹽的公知技術回收產物。
實施例4製備1-{2-[5-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-苯並咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-基胺根據實施例2所述的方式製備1-{2-[5-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-苯並咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-基胺，並確定其LRMS(MH+)為487.2。
實施例5製備1(+)-1-{2-[5-(四氫呋喃-3-基氧)-苯並咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-基胺根據實施例2所述的方式製備(±)-1-{2-[5-(四氫呋喃-3-基氧基)-苯並咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-基胺，並確定其LRMS(MH+)為430.4。可以用本領域技術人員公知的技術將1-{2-[5-(四氫呋喃-3-基氧基)-苯並咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-基胺的外消旋體分離成為它的對映異構體。
實施例6製備1-{2-[5-(3-甲基-氧雜環丁烷-3-基甲氧基)-苯並咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-基胺根據實施例2所述的方式製備1-{2-[5-(3-甲基-氧雜環丁烷-3-基甲氧基)-苯並咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-基胺，並確定其LRMS(MH+)為444.4。
實施例7製備1-[2-(5-異丁氧基-苯並咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-基胺根據實施例2所述的方式製備1-[2-(5-異丁氧基-苯並咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-基胺，並確定其LRMS(MH+)為410.0。
實施例8塑備1-{2-[5-(四氫-吡喃-4-基氧基)-苯並咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-基胺根據實施例2所述的方式製備1-{2-[5-(四氫-吡喃-4-基氧基)-苯並咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-基胺，並確定其LRMS(MH+)為444.4。
權利要求
1.式1的化合物 或其藥學上可接受的鹽、前藥、水合物或溶劑合物，其中各個R1、R2和R3獨立地選自H、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、滷素、氰基、CF3、二氟甲氧基、三氟甲氧基、OC1-C6烷基、OC3-C6環烷基和NR7R8；其中R4為-(CR5R6)nH或-(CR5R6)m(4-10元雜環)，其中n為1-5的整數，其中m為0-5的整數，其中該4-10元雜環在為芳族時任選被1-3個R1取代基取代，其中該4-10元雜環在為非芳族時任選在任何位置被1-3個R7取代基取代，並任選在不與雜原子相鄰或直接連接的任何位置被1-3個R9取代基取代；其中各個R5和R6獨立地選自H或C1-C6烷基；其中各個R7和R8獨立地選自H、C1-C6烷基和C3-C6環烷基；和其中各個R9獨立地選自滷素、氰基、CF3、二氟甲氧基、三氟甲氧基、OC1-C6烷基、OC3-C6環烷基和NR7R8。
2.權利要求1的化合物，其中R4為-(CR5R6)nH。
3.權利要求1的化合物，其中R4為-(CR5R6)m(4-10元雜環)，其中m為0-5的整數，且其中該4-10元雜環基團任選在任何位置被1-3個R7取代基取代，並任選在不與雜原子相鄰或直接連接的任何位置被1-3個R9取代基取代。
4.權利要求3的化合物，其中該4-10元雜環選自吡咯烷基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、嗎啉代和氧雜環丁烷基。
5.權利要求3的化合物，其中該R4的雜環基團包含一個O原子。
6.權利要求3的化合物，其中R4為-(CR5R6)m(4元非芳香雜環)，其中m為0-1的整數，且其中該4元非芳香雜環基任選被取代，其中該4-10元雜環基任選在任何位置被1-3個R7取代基取代和任選在不與雜原子相鄰或直接連接的任何位置被1-3個R9取代基取代。
7.權利要求6的化合物，其中該4-10元雜環選自吖丁啶基、噻唑基、喹啉基、吡咯烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、哌啶子基、嗎啉代、硫代嗎啉代、哌嗪基、高哌嗪基、氧雜環丁烷基、高哌啶基、吲哚啉基、二噁烷基、3-氮雜二環[3.1.0]己基、3-氮雜二環[4.1.0]庚基、氮雜二環[2.2.2]己基和3H-吲哚基。
8.權利要求7的化合物，其中該4-10元雜環選自四氫呋喃基、嗎啉代、氧雜環丁烷基和4H-吡喃基。
9.權利要求1的化合物，其選自1-{2-[5-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-苯並咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-基胺；(±)-1-{-2-[5-(四氫呋喃-3-基氧基)-苯並咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-基胺；(+)-1-{2-[5-(四氫呋喃-3-基氧基)-苯並咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-基胺；(-)-1-{2-[5-(四氫呋喃-3-基氧基)-苯並咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-基胺；1-{2-[5-(3-甲基-氧雜環丁烷-3-基甲氧基)-苯並咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-基胺；1-[2-(5-異丁氧基-苯並咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-基胺；1-{2-[5-(四氫吡喃-4-基氧基)-苯並咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-基胺；和前述化合物的藥學上可接受的鹽、前藥、水合物和溶劑合物。
10.根據權利要求9的化合物，選自1-{2-[5-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-苯並咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-基胺；1-{2-[5-(3-甲基-氧雜環丁烷-3-基甲氧基)-苯並咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-基胺；和前述化合物的藥學上可接受的鹽、前藥、水合物和溶劑合物。
11.根據權利要求10的化合物，其中該鹽為苯磺酸鹽。
12.一種治療哺乳動物異常細胞生長的方法，所述方法包括給該哺乳動物施用一定量的權利要求1的化合物，該量可有效地治療異常細胞生長。
13.一種治療哺乳動物過度增殖性疾病的方法，所述方法包括給該哺乳動物施用治療有效量的式1的化合物或藥學上可接受的鹽、前藥或水合物以及選自以下的抗腫瘤藥有絲分裂抑制劑、烷基化劑、抗代謝物、嵌入抗生素、生長因子抑制劑、細胞周期抑制劑、酶、拓撲異構酶抑制劑、生物反應修飾劑、抗激素、血管生成抑制劑和抗雄激素。
14.一種治療哺乳動物異常細胞生長的藥物組合物，包含有效治療異常細胞生長的量的權利要求1的化合物和藥學上可接受的載體。
15.式1的化合物 或其藥學上可接受的鹽、前藥、水合物或溶劑合物的製備方法，其中各個R1、R2和R3獨立地選自H、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、滷素、氰基、CF3、二氟甲氧基、三氟甲氧基、OC1-C6烷基、OC3-C6環烷基和NR7R8；其中R4為-(CR5R6)nH或-(CR5R6)m(4-10元雜環)，其中n為1-5的整數，其中m為0-5的整數，其中該4-10元雜環在為芳族時任選被1-3個R1取代基取代，其中該4-10元雜環在為非芳族時任選在任何位置被1-3個R7取代基取代，並任選在不與雜原子相鄰或直接連接的任何位置被1-3個R9取代基取代；其中各個R5和R6獨立地選自H或C1-C6烷基，其中各個R7和R8獨立地選自H、C1-C6烷基和C3-C6環烷基；和其中各個R9獨立地選自滷素、氰基、CF3、二氟甲氧基、三氟甲氧基、OC1-C6烷基、OC3-C6環烷基和NR7R8，所述方法包括用酸處理式2的化合物 其中R1、R2、R3和R4如以上關於式1的化合物的定義，得到式1的化合物。
全文摘要
本發明涉及式1的化合物及其藥學上可接受的鹽、前藥和溶劑合物，其中R
文檔編號C07D401/00GK1678604SQ03820621
公開日2005年10月5日 申請日期2003年8月14日 優先權日2002年8月28日
發明者J·C·凱斯, J·P·裡希卡託斯, H·F·王 申請人:輝瑞產品公司