製備羅庫溴銨中間體化合物結晶物的方法

2023-10-04 07:04:19 1

專利名稱：製備羅庫溴銨中間體化合物結晶物的方法
技術領域：
本發明涉及一種藥物化學合成方法，具體涉及一種製備羅庫溴銨中間體化合物結晶物的方法。

背景技術：
羅庫溴銨(Rocuronium Bromide)，化學名1-[17β-乙醯氧基-3α-羥基-2β-(4-嗎啉基)-5α-雄甾烷-16β-基]-1-(2-丙烯基)吡咯烷溴化物，為非去極化甾醇類神經肌肉阻斷劑，是一起效迅速、中時效的非去極化肌松藥物。因起效迅速、體內無蓄積、不良反應小、恢復迅速、安全性高等特點被廣泛用於臨床外科手術，現已在肌松藥物中成為大手術的首選藥物。
化合物2β-(4-嗎啉基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇-二醋酸酯(I)便是羅庫溴銨合成的重要中間體，化合物(I)的結構式如下
美國專利US4894369中所描述的羅庫溴銨製備其中有一種方法就是以化合物(I)為中間體，而中國專利CN1803826(申請號200610200055.2)《甾體類肌松藥物及其同類化合物的製備方法》和CN101125878(申請號200710201922.9)《甾體類肌松藥物羅庫溴銨的製備方法》中所描述的羅庫溴銨製備均以化合物(I)結晶物為原料。
US4894369中描述了化合物2β-(4-嗎啉基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇-二醋酸酯(I)的一種製備方法。該方法的化學反應式如下所示 化學反應式1
以化合物2β-(4-嗎啉基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇(II)為原料，在二氯甲烷中，加乙醯氯，於室溫反應24小時；碳酸鈉水溶液中和，二氯甲烷提取，水洗，無水硫酸鈉脫水，濃縮至幹；得白色類泡沫狀的化合物2β-(4-嗎啉基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇-二醋酸酯(I)，重量收率為77.8％。
上述的製備方法雖能得到化合物(I)，但存在較為嚴重的缺陷，只能得類泡沫狀的化合物(I)，得不到較純的結晶性化合物(I)，收率較低。以類泡沫狀的化合物(I)為中間體來製備羅庫溴銨就需要通過柱層析純化，溶液倍量大，操作煩雜，工時長，收率低，成本高。


發明內容
本發明所要解決的技術問題是提供一種製備羅庫溴銨中間體化合物結晶物的方法，它可以製得高純度的結晶性的化合物2β-(4-嗎啉基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇-二醋酸酯(I)。
為解決上述技術問題，本發明製備羅庫溴銨中間體化合物(I)結晶物的方法的技術解決方案為 以化合物2β-(4-嗎啉基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇為原料，經醯化反應，再精製得高純度的結晶性粉末的化合物2β-(4-嗎啉基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇-二醋酸酯；化學反應式如下 化學反應式2
所述的醯化反應過程為將化合物2β-(4-嗎啉基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇加入二氯甲烷中，加醋酐，反應5～7小時；鹼性溶液中和，二氯甲烷提取，水洗，脫水，濃縮。
所述的醯化反應包括如下步驟將化合物2β-(4-嗎啉基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇加入二氯甲烷中，攪拌，冷卻，加入醋酐，於10～25℃進行醯化反應5～7小時；倒入冰水中，加入二氯甲烷，攪拌，冷卻，用氨水或碳酸鈉溶液中和，分層，水層用二氯甲烷提取，合併有機層，水洗，分層，有機層用無水硫酸鈉脫水；過濾，濾液濃縮。
所述的精製過程為用滷代烷與烷烴結晶，製得淡黃色結晶性粉末的化合物2β-(4-嗎啉基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇-二醋酸酯。
所述的精製過程包括如下步驟加滷代烷溶解，分次加烷烴，濃縮至大量結晶析出，冷卻，過濾，得溼品；乾燥。
所述滷代烷為二氯甲烷、三氯甲烷。
所述烷烴為正己烷、正庚烷、石油醚。
本發明可以達到的技術效果是 本發明以化合物2β-(4-嗎啉基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇(II)為原料，經醯化反應，用酸酐，反應時間縮短；精製過程用滷代烷與烷烴結晶，能夠製得高純度的淡黃色結晶性粉末化合物2β-(4-嗎啉基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇-二醋酸酯(I)。
本發明使化合物(II)到化合物(I)結晶物的重量收率從US4894369的77.8％提高到112％以上；化合物(I)HPLC純度為99％以上，且製得高純度的淡黃色結晶性粉末的化合物。高純度的化合物(I)為合成高質量的羅庫溴銨創造了條件。
本發明製備化合物(I)結晶物的方法方便有效，並且能夠提高產品質量和收率。
下面結合具體實施方式
對本發明作進一步詳細的說明
具體實施例方式 本發明製備羅庫溴銨中間體化合物2β-(4-嗎啉基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇-二醋酸酯結晶物的方法，通過如下所示的化學反應式2進行製備。
化學反應式2
本發明製備化合物2β-(4-嗎啉基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇-二醋酸酯(I)結晶物的方法包括下述步驟 (1)醯化反應將化合物2β-(4-嗎啉基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇(II)加入二氯甲烷中，加醋酐，於10～25℃進行醯化反應5～7小時；氨水或碳酸鈉溶液中和，二氯甲烷提取，水洗，無水硫酸鈉脫水，濃縮至近幹； (2)精製用滷代烷與烷烴結晶，製得淡黃色結晶性粉末的化合物2β-(4-嗎啉基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇-二醋酸酯(I)，HPLC純度為99％以上。
滷代烷為二氯甲烷、三氯甲烷等。
烷烴為正己烷、正庚烷、石油醚等。
化合物(II)到化合物(I)結晶物的重量收率為112％以上。
本發明以化合物2β-(4-嗎啉基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇(II)為原料，在二氯甲烷中，改用醋酐醯化，反應時間縮短，雜質較小；用滷代烷與烷烴結晶，能夠得到高純度的淡黃色結晶性粉末的化合物2β-(4-嗎啉基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇-二醋酸酯(I)，HPLC純度為99％以上。
實施例1 製備化合物2β-(4-嗎啉基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇-二醋酸酯結晶物 在反應瓶中，加入二氯甲烷120ml、化合物2β-(4-嗎啉基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇(II)30g，攪拌，冷卻至12℃，加入醋酐60ml，於15～20℃反應6小時；倒入冰水中，加入二氯甲烷180ml，攪拌，冷卻至5℃以下，用氨水中和，分層，水層用二氯甲烷提取，合併有機層，水洗，分層，有機層用無水硫酸鈉脫水；過濾，濾液濃縮至近幹； 加二氯甲烷90ml溶解，加正己烷150ml，濃縮至適量，加正己烷150ml，濃縮至大量結晶析出，冷卻，過濾，得溼品；乾燥，得淡黃色結晶性粉末的化合物2β-(4-嗎啉基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇-二醋酸酯(I)34.1g；mp138～140℃，[α]D20＝+12.7°(10mg/ml CHCl3)，HPLC純度為99.3％。
實施例2 製備化合物2β-(4-嗎啉基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇-二醋酸酯(I)結晶物 在反應瓶中，加入二氯甲烷120ml、化合物2β-(4-嗎啉基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇(II)30g，攪拌，冷卻至8℃，加入醋酐60ml，於10～15℃反應7小時；倒入冰水中，加入二氯甲烷180ml，攪拌，冷卻至5℃以下，用碳酸鈉溶液中和，分層，水層用二氯甲烷提取，合併有機層，水洗，分層，有機層用無水硫酸鈉脫水；過濾，濾液濃縮至近幹； 加三氯甲烷90ml溶解，加正庚烷150ml，濃縮至適量，加正庚烷150ml，濃縮至大量結晶析出，冷卻，過濾，得溼品；乾燥，得淡黃色結晶性粉末的化合物2β-(4-嗎啉基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇-二醋酸酯(I)33.8g；mp138～140℃，[α]D20＝+12.9°(10mg/ml CHCl3)，HPLC純度為99.2％。
實施例3 製備化合物2β-(4-嗎啉基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇-二醋酸酯(I)結晶物 在反應瓶中，加入二氯甲烷120ml、化合物2β-(4-嗎啉基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇(II)30g，攪拌，冷卻至15℃，加入醋酐60ml，於20～25℃反應5小時；倒入冰水中，加入二氯甲烷180ml，攪拌，冷卻至5℃以下，用氨水中和，分層，水層用二氯甲烷提取，合併有機層，水洗，分層，有機層用無水硫酸鈉脫水；過濾，濾液濃縮至約100ml； 加石油醚150ml，濃縮至適量，加石油醚150ml，濃縮至大量結晶析出，冷卻，過濾，得溼品；乾燥，得淡黃色結晶性粉末的化合物2β-(4-嗎啉基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇-二醋酸酯(I)33.7g；mp138～140℃，[α]D20＝+13.0°(10mg/ml CHCl3)，HPLC純度為99.4％。
權利要求
1.一種製備羅庫溴銨中間體化合物結晶物的方法，其特徵在於以化合物2β-(4-嗎啉基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇為原料，經醯化反應，再精製得高純度的結晶性粉末的化合物2β-(4-嗎啉基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇-二醋酸酯；化學反應式如下
2.根據權利要求1所述的製備羅庫溴銨中間體化合物結晶物的方法，其特徵在於所述的醯化反應過程為將化合物2β-(4-嗎啉基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇加入二氯甲烷中，加醋酐，反應5～7小時；鹼性溶液中和，二氯甲烷提取，水洗，脫水，濃縮。
3.根據權利要求1或2所述的製備羅庫溴銨中間體化合物結晶物的方法，其特徵在於所述的精製過程為用滷代烷與烷烴結晶，製得淡黃色結晶性粉末的化合物2β-(4-嗎啉基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇-二醋酸酯。
4.根據權利要求1所述的製備羅庫溴銨中間體化合物結晶物的方法，其特徵在於所述的醯化反應包括如下步驟將化合物2β-(4-嗎啉基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇加入二氯甲烷中，攪拌，冷卻，加入醋酐，於10～25℃進行醯化反應5～7小時；倒入冰水中，加入二氯甲烷，攪拌，冷卻，用氨水或碳酸鈉溶液中和，分層，水層用二氯甲烷提取，合併有機層，水洗，分層，有機層用無水硫酸鈉脫水；過濾，濾液濃縮。
5.根據權利要求1或4所述的製備羅庫溴銨中間體化合物結晶物的方法，其特徵在於所述的精製過程包括如下步驟加滷代烷溶解，分次加烷烴，濃縮至大量結晶析出，冷卻，過濾，得溼品；乾燥。
6.根據權利要求3所述的製備羅庫溴銨中間體化合物結晶物的方法，其特徵在於所述滷代烷為二氯甲烷、三氯甲烷。
7.根據權利要求3所述的製備羅庫溴銨中間體化合物結晶物的方法，其特徵在於所述烷烴為正己烷、正庚烷、石油醚。
8.根據權利要求5所述的製備羅庫溴銨中間體化合物結晶物的方法，其特徵在於所述滷代烷為二氯甲烷、三氯甲烷。
9.根據權利要求5所述的製備羅庫溴銨中間體化合物結晶物的方法，其特徵在於所述烷烴為正己烷、正庚烷、石油醚。
全文摘要
本發明公開了一種製備羅庫溴銨中間體化合物結晶物的方法，以化合物2β-(4-嗎啉基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇為原料，經醯化反應，再精製得高純度的結晶性粉末的化合物2β-(4-嗎啉基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇-二醋酸酯。本發明能夠製得高純度的淡黃色結晶性粉末化合物，為合成高質量的羅庫溴銨創造了條件。
文檔編號C07J43/00GK101824066SQ20101014562
公開日2010年9月8日 申請日期2010年4月8日 優先權日2010年4月8日
發明者方偉明 申請人:浙江仙琚製藥股份有限公司