甾體類肌松藥物及其同類化合物的製備方法

2023-10-04 07:12:09 1

專利名稱：甾體類肌松藥物及其同類化合物的製備方法
技術領域：
本發明涉及一種甾體類肌松藥物及其同類化合物的製備方法，屬於藥物化學的技術領域。
背景技術：
甾體類肌松藥物屬非去極化型神經肌肉阻斷劑，現已取代傳統肌松藥物作為大手術的首選藥物。羅庫溴銨(Rocuronium Bromide)便是一起效迅速，中時效的非去極化肌松藥物。
USP4894369描述了式I化合物的兩種製備方法。
第一種方法的反應式如下 由於式III化合物較難製備，即在20倍溶劑中，採用1.12～1.13摩爾當量的醯化劑選擇性醯化，再通過鹼性氧化鋁柱層析得到；而式III化合物和溴化劑成鹽反應後，也需通過鹼性氧化鋁柱層析得產品。
第二種方法，其反應式如下 式II化合物在30倍水中，於室溫下水解反應14天，蒸餾濃縮至幹，加甲苯帶盡水，把甲苯濃縮至盡，再通過鹼性氧化鋁柱層析得產品。
USP2005/0159398A1描述了對USP4894369第一種方法的改進，採用在溶劑中選擇性醯化，用稀酸選擇性水解副產物雙醯化物的3位醯基，後經2次重結晶得高純度的式III化合物，但收率較低；再和溴化劑成鹽得式I化合物。

發明內容
本發明的目的在於提供一種更方便有效的甾體類肌松藥物及其同類化合物的製備方法，本發明在USP4894369第二種方法的基礎上加以改進，以式II化合物為原料，採用稀酸選擇性水解，無需通過柱層析，就可得到高純度的式I化合物，其操作簡便，且收率較高。
本發明是這樣實現的以式II化合物為起始原料，在不同濃度的稀酸與反應溶劑中或單一不同濃度的稀酸中，選擇性水解式II化合物的3位醯基，用弱鹼中和後，水層用惰性且與水不互溶的溶劑提取，即得甾體類肌松藥物及其同類化合物I。

其中R1＝-CH2-，-O-；R2＝-CnH2n-(n＝1，2)；R3＝-CH3，-CH2CH＝CH2。
每摩爾當量的式II化合物使用2～12摩爾當量的濃度為9～27％的稀酸。
所用的稀酸為無機酸；無機酸為氫溴酸、鹽酸或硫酸。
所述的反應溶劑為二氯甲烷、三氯甲烷或丙酮。
所述的惰性且與水不互溶的提取溶劑為二氯甲烷或三氯甲烷。
所述水解反應溫度為25～50℃，反應時間為2～15小時。
反應結束後，為避免弱鹼中和時造成17位醯基的水解，中和過程採取在2～5℃溫度下，用碳酸氫鈉、碳酸氫鉀或氨水等弱鹼水溶液中和，調PH值至7～8；中和後的水層及時用提取溶劑多次提取產品。
下表為本發明方法與現有技術效果的比較


注收率＝羅庫溴銨產量/乙醯羅庫溴銨投料量*100％提高收率＝(羅庫溴銨產量-對照羅庫溴銨產量)/對照羅庫溴銨產量*100％提高純度＝(羅庫溴銨純度-對照羅庫溴銨純度)/對照羅庫溴銨純度*100％由此可見與現有技術相比，本發明方法是在無機稀酸的催化作用下，選擇性水解反應較快，縮短了反應時間，對式II化合物的3位醯基選擇性較好，減少了17位醯基的水解，只需用溶劑提取產品，無需通過柱層析，操作簡便；所得式I化合物(如羅庫溴銨)的HPLC百分面積純度可達98.5％，產品的收率可達70％左右；實現了對現有技術的改進和優化。
具體實施例方式實施例11-[17β-乙醯氧基-3α-羥基-2β-(4-嗎啉基)-5α-雄甾烷-16β-基]-1-(2-丙烯基)吡咯烷溴化物(羅庫溴銨)的製備將3.0g 1-[3α，17β-二乙醯氧基-2β-(4-嗎啉基)-5α-雄甾烷-16β-基]-1-(2-丙烯基)吡咯烷溴化物(乙醯羅庫溴銨)溶解在30ml二氯甲烷中，加入18％氫溴酸9ml，攪拌下，加熱，至40℃反應4.5小時；然後，冷卻至2℃，加入經預冷的5～10％碳酸氫鈉水溶液中和，使PH值為7～8，適時靜置，分層；水層用二氯甲烷多次提取，把產品提取出來，合併提取溶液，用無水硫酸鈉脫水至淨。於40℃以下減壓濃縮至幹，得羅庫溴銨產量2.2g，HPLC百分面積純度98.7％。
實施例21-[17β-乙醯氧基-3α-羥基-2β-(4-嗎啉基)-5α-雄甾烷-16β-基]-1-(2-丙烯基)吡咯烷溴化物(羅庫溴銨)的製備將3.0g 1-[3α，17β-二乙醯氧基-2β-(4-嗎啉基)-5α-雄甾烷-16β-基]-1-(2-丙烯基)吡咯烷溴化物(乙醯羅庫溴銨)溶解在9％氫溴酸9ml中，攪拌下，於25℃反應15小時；然後，加入30ml二氯甲烷，冷卻至2℃，加入經預冷的2～5％氨水溶液中和，使PH值為7～8，適時靜置，分層；水層用二氯甲烷多次提取，把產品提取出來，合併提取溶液，用無水硫酸鈉脫水至淨。於40℃以下減壓濃縮至幹，得羅庫溴銨產量1.95g，HPLC百分面積純度98.5％。
實施例31-[17β-乙醯氧基-3α-羥基-2β-(4-嗎啉基)-5α-雄甾烷-16β-基]-1-(2-丙烯基)吡咯烷溴化物(羅庫溴銨)的製備將3.0g 1-[3α，17β-二乙醯氧基-2β-(4-嗎啉基)-5α-雄甾烷-16β-基]-1-(2-丙烯基)吡咯烷溴化物(乙醯羅庫溴銨)溶解在30ml丙酮中，加入27％氫溴酸15ml，攪拌下，加熱，至50℃反應2小時；然後，加入30ml三氯甲烷，冷卻至5℃，加入經預冷的10～15％碳酸氫鉀水溶液中和，使PH值為7～8，適時靜置，分層；水層用三氯甲烷多次提取，把產品提取出來，合併提取溶液，用無水硫酸鈉脫水至淨。於40℃以下減壓濃縮至幹，得羅庫溴銨產量2.1g，HPLC百分面積純度98.5％。
實施例41-[17β-乙醯氧基-3α-羥基-2β-(4-嗎啉基)-5α-雄甾烷-16β-基]-1-(2-丙烯基)吡咯烷溴化物(羅庫溴銨)的製備將3.0g 1-[3α，17β-二乙醯氧基-2β-(4-嗎啉基)-5α-雄甾烷-16β-基]-1-(2-丙烯基)吡咯烷溴化物(乙醯羅庫溴銨)溶解在30ml二氯甲烷中，加入12％鹽酸9ml，攪拌下，加熱，至40℃反應4.5小時；然後，冷卻至3℃，加入經預冷的5～10％碳酸氫鈉水溶液中和，使PH值為7～8，適時靜置，分層；水層用二氯甲烷多次提取，把產品提取出來，合併提取溶液，用無水硫酸鈉脫水至淨。於40℃以下減壓濃縮至幹，得羅庫溴銨產量2.0g，HPLC百分面積純度98.8％。
實施例51-[17β-乙醯氧基-3α-羥基-2β-(4-嗎啉基)-5α-雄甾烷-16β-基]-1-(2-丙烯基)吡咯烷溴化物(羅庫溴銨)的製備將3.0g 1-[3α，17β-二乙醯氧基-2β-(4-嗎啉基)-5α-雄甾烷-16β-基]-1-(2-丙烯基)吡咯烷溴化物(乙醯羅庫溴銨)溶解在30ml二氯甲烷中，加入15％硫酸9ml，攪拌下，加熱，至35℃反應4.5小時；然後，冷卻至3℃，加入經預冷的10～15％碳酸氫鉀水溶液中和，使PH值為7～8，適時靜置，分層；水層用二氯甲烷多次提取，把產品提取出來，合併提取溶液，用無水硫酸鈉脫水至淨。於40℃以下減壓濃縮至幹，得羅庫溴銨產量2.1g，HPLC百分面積純度98.6％。
實施例61-[17β-乙醯氧基-3α-羥基-2β-(1-哌啶基)-5α-雄甾烷-16β-基]-1-甲基哌啶溴化物的製備將3.0g 1-[3α，17β-二乙醯氧基-2β-(1-哌啶基)-5α-雄甾烷-16β-基]-1-甲基哌啶溴化物(維庫溴銨Vecuronium Bromide)溶解在30ml二氯甲烷中，加入15％氫溴酸9ml，攪拌下，加熱，至40℃反應4小時；然後，冷卻至2℃，加入經預冷的5～10％碳酸氫鈉水溶液中和，使PH值為7～8，適時靜置，分層；水層用二氯甲烷多次提取，合併提取溶液，用無水硫酸鈉脫水至淨。於40℃以下減壓濃縮至幹，得1-[17β-乙醯氧基-3α-羥基-2β-(1-哌啶基)-5α-雄甾烷-16β-基]-1-甲基哌啶溴化物產量1.9g，HPLC百分面積純度98.4％。
實施例71-[17β-乙醯氧基-3α-羥基-2β-(1-哌啶基)-5α-雄甾烷-16β-基]-1-甲基哌啶溴化物的製備將3.0g 1-[3α，17β-二乙醯氧基-2β-(1-哌啶基)-5α-雄甾烷-16β-基]-1-甲基哌啶溴化物(維庫溴銨Vecuronium Bromide)溶解在30ml三氯甲烷中，加入12％鹽酸9ml，攪拌下，加熱，至35℃反應4.5小時；然後，冷卻至5℃，加入經預冷的10～15％碳酸氫鉀水溶液中和，使PH值為7～8，適時靜置，分層；水層用三氯甲烷多次提取，合併提取溶液，用無水硫酸鈉脫水至淨。於40℃以下減壓濃縮至幹，得1-[17β-乙醯氧基-3α-羥基-2β-(1-哌啶基)-5α-雄甾烷-16β-基]-1-甲基哌啶溴化物產量1.8g，HPLC百分面積純度98.2％。
權利要求
1.一種甾體類肌松藥物及其同類化合物的製備方法，其特徵在於以式II化合物為起始原料，在不同濃度的稀酸與反應溶劑中或單一不同濃度的稀酸中，選擇性水解式II化合物的3位醯基，用弱鹼中和後，水層用惰性且與水不互溶的溶劑提取，即得甾體類肌松藥物及其同類化合物I； 其中R1＝-CH2-，-O-；R2＝-CnH2n-，n＝1，2；R3＝-CH3，-CH2CH＝CH2。
2.按照權利要求1所述的甾體類肌松藥物及其同類化合物的製備方法，其特徵在於每摩爾當量的式II化合物使用2～12摩爾當量的濃度為9～27％的稀酸。
3.按照權利要求1或2所述的甾體類肌松藥物及其同類化合物的製備方法，其特徵在於所用的稀酸為無機酸。
4.按照權利要求3所述的甾體類肌松藥物及其同類化合物的製備方法，其特徵在於所述的無機酸為氫溴酸、鹽酸或硫酸。
5.按照權利要求1所述的甾體類肌松藥物及其同類化合物的製備方法，其特徵在於所述的反應溶劑為二氯甲烷、三氯甲烷或丙酮。
6.按照權利要求1所述的甾體類肌松藥物及其同類化合物的製備方法，其特徵在於所述的惰性且與水不互溶的提取溶劑為二氯甲烷或三氯甲烷。
7.按照權利要求1所述的甾體類肌松藥物及其同類化合物的製備方法，其特徵在於所述水解反應溫度為25～50℃，反應時間為2～15小時。
8.按照權利要求1所述的甾體類肌松藥物及其同類化合物的製備方法，其特徵在於反應結束後的弱鹼中和過程為在2～5℃溫度下，用碳酸氫鈉、碳酸氫鉀或氨水等弱鹼水溶液中和，調PH值至7～8；中和後的水層及時用提取溶劑多次提取產品。
全文摘要
本發明提供了一種甾體類肌松藥物及其同類化合物的製備方法，以式II化合物為起始原料，在不同濃度的稀酸與反應溶劑中或單一不同濃度的稀酸中，選擇性水解式II化合物的3位醯基，用弱鹼中和後，水層用惰性且與水不互溶的溶劑多次提取產品即得；與現有技術相比，本發明方法無需通過柱層析，操作簡便，所得產品的HPLC百分面積純度可達98.5％，產品的收率可達70％左右；實現了對現有技術的改進和優化。
文檔編號C07J75/00GK1803826SQ20061020005
公開日2006年7月19日 申請日期2006年1月20日 優先權日2006年1月20日
發明者朱秀燕, 方偉明, 徐順廣 申請人:浙江仙琚製藥股份有限公司