一種氯吡格雷及其中間體α-溴代鄰氯苯乙酸和α-噻吩乙胺基取代乙酸鹽酸鹽的製備方法

2023-10-04 07:13:49 3

一種氯吡格雷及其中間體α-溴代鄰氯苯乙酸和α-噻吩乙胺基取代乙酸鹽酸鹽的製備方法
【專利摘要】本發明公開了一種氯吡格雷及其中間體的製備方法，本發明提供的氯吡格雷及其中間體的製備方法具有操作簡單、反應條件溫和、汙染少、能耗低等特點，並適用於工業生產，可為氯吡格雷的生產提供高純度的中間體，並降低氯吡格雷的生產成本。
【專利說明】一種氯吡格雷及其中間體α-溴代鄰氯苯乙酸和α-噻吩乙胺基取代乙酸鹽酸鹽的製備方法
【技術領域】
[0001]本發明涉及一種醫藥及其中間體的製備方法，更確切地說，是涉及一種抗血小板凝聚藥物氯吡格雷及其中間體α-溴代鄰氯苯乙酸和D-(+)-a-(2-噻吩乙胺基)-α_(2-氯苯基)乙酸甲酯鹽酸鹽的製備方法。
技術背景
[0002]氯吡格雷(CAS:113665-84-2)，分子式=C16H16ClNO2S,是一種誘導性的血小板凝集抑制劑，通過抑制血小板凝集減少了動脈阻塞的機會，達到預防中風和心臟病發作的療效，並能有效地治療和預防動脈粥樣硬化。氯吡格雷通常以其硫酸氫鹽形式給藥。氯吡格雷可以用α-溴代鄰氯苯乙酸為原料，經甲酯化後與4，5，6，7-四氫噻吩[3，2_c]吡啶反應得到外消旋氯吡格雷後製備得到；也可以以α-溴代鄰氯苯乙酸為原料，經甲酯化後與2-噻吩乙胺基反應製得α_(2-噻吩乙胺基)鄰氯苯乙酸甲酯，再與甲醛經Mannich反應、拆分後製備得到。
[0003]α -溴代鄰氯苯乙酸是合成抗血小板聚集藥物氯吡格雷的一種重要的中間體。CN101974016.CN101693718和《中國化學快報》2008年第6期第689-692頁分別報導採用鄰氯苯乙酸為原料，液溴為溴化劑，紅磷為催化劑，加熱反應得到α-溴代鄰氯苯乙酸。以上方法在反應過程中會生成等摩爾量的溴化氫，溴原子利用率低，對生產環境有較大的汙染。
[0004]ΕΡ420706、W02007126258和CN101863902分別報導採用鄰氯苯甲醛為原料，溴仿為溴化劑，在鹼性條件下反應得到α-溴代鄰氯苯乙酸。但該方法需要在較低溫度下進行，溴原子也不能充分利用，且原料鄰氯苯甲醛易被氧化，儲存穩定性不好。
[0005]W02008148853和《Chemmedchem》2010年第9期第1450-1455頁分別報導以鄰氯苯乙酸為原料，N-溴代琥珀醯亞胺(NBS)為溴化劑，在四氯化碳中加熱反應得到α -溴代鄰氯苯乙酸。IN2010MU00525報導採用fc2-Me2-hydantoin (1，3-二溴-5，5-二甲基乙內醯脲)作為溴化試劑，在加熱下將鄰氯苯乙酸直接溴化得到α-溴代鄰氯苯乙酸。但以上兩種溴化方法的反應條件苛刻，需要自由基引發劑，且反應需加熱到較高的溫度。
[0006]D-(+)-a-(2-噻吩乙胺基)-a -(2_氯苯基)乙酸甲酯鹽酸鹽(CAS:141109-19-5)，分子式=C15H16BrClNO2S.HC1，是氯吡格雷的另一個重要中間體，工業上可以a -溴代鄰氯苯乙酸為原料，經甲酯化後與2-噻吩乙胺縮合，產物經拆分成鹽後製備得到。現有技術方法中，需要經過繁雜的後處理才能從反應體系中分離得到α-溴代鄰氯苯乙酸，然後進入下一步反應，生產成本較高。
【權利要求】
1.一種氯吡格雷的製備方法，其特徵在於所述製備方法包含以下步驟:(a)以鄰氯苯乙酸為起始原料，以溴化物/過氧化氫為溴化劑，在酸性條件下和可見光或紫外光的作用下反應得到a-溴代鄰氯苯乙酸；(b)將步驟(a)所得的α-溴代鄰氯苯乙酸與4，5，6，7-四氫噻吩[3，2-c]吡啶反應得到外消旋2- (2-氯苯基)-2- (6，7- 二氫噻吩並[3, 2-c]吡啶-5-基)乙酸或，將步驟(a)所得的α-溴代鄰氯苯乙酸與2-噻吩乙胺反應得到α -(2-噻吩乙胺基)鄰氯苯乙酸；所述的溴化物來自氫溴酸或氫溴酸鹽或氫溴酸與氫溴酸鹽以任意比例混合的混合物；所述的過氧化氫為過氧化氫水溶液或過氧化氫加合物。
2.—種α-溴代鄰氯苯乙酸的製備方法，其特徵在於:所述製備方法以鄰氯苯乙酸為起始原料，以溴化物/過氧化氫為溴化劑，在酸性條件下和可見光或紫外光的作用下反應得到α-溴代鄰氯苯乙酸；所述的溴化物來自氫溴酸或氫溴酸鹽或氫溴酸與氫溴酸鹽以任意比例混合的混合物；所述過氧化氫為過氧化氫水溶液或過氧化氫加合物。
3.根據權利要求1或2任意一項所述的製備方法，其特徵在於:所述的氫溴酸鹽為溴化鈉、溴化鉀、溴化鋰、溴化銨、溴化鈣、溴化鎂中的一種或兩種以上的混合物。
4.根據權利要求1-3中任意一項所述的製備方法，其特徵在於:所述溴化物中溴離子的摩爾用量為鄰氯苯乙酸摩爾用量的0.5-10倍。
5.根據權利要求1-4中任意一項所述的製備方法，其特徵在於:所述過氧化氫水溶液或過氧化氫加合物中過氧化氫的摩爾用量為鄰氯苯乙酸摩爾用量的0.5-10倍。
6.根據權利要求1-5中任意一項所述的製備方法，其特徵在於:所述酸性條件通過向反應體系中加入酸獲得；加入的酸中氫離子與溴化物中溴離子的摩爾比為0.5-2。
7.根據權利要求6所述的製備方法，其特徵在於:所述酸為氫溴酸、硫酸、鹽酸、氯酸、硝酸、磷酸、甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸中的一種或兩種以上的混合物。
8.根據權利要求1-7中任意一項所述的製備方法，其特徵在於:所述製備方法在有機溶劑/水體系中進行，所述有機溶劑為二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、氯苯、戊烷、己烷、環己烷、石油醚中的一種或兩種以上的混合物。
9.根據權利要求1-8中任意一項所述的製備方法，其特徵在於:所述製備方法中可見光或紫外光的光源為白熾燈、金滷燈、低壓鈉燈、高壓鈉燈、高壓汞燈、HID燈、氙氣金滷燈、無極燈、LED燈、螢光燈、紫外燈、陽光中的一種。
10.根據權利要求2所述的製備方法，其特徵在於所述製備方法為如下三種方案的任意一種: 方案一: (a)將鄰氯苯乙酸溶於有機溶劑中；(b)將氫溴酸或氫溴酸鹽加入鄰氯苯乙酸溶液中；(C)酸性條件下將反應置於可見光或紫外光照射下；(d)加入過氧化氫，反應得α-溴代鄰氯苯乙酸； 方案二: (a)將鄰氯苯乙酸溶於有機溶劑中；(b)將氫溴酸加入鄰氯苯乙酸溶液中，或酸性條件下將氫溴酸鹽加入鄰氯苯乙酸溶液中；(C)將反應置於可見光或紫外光照射下；(d)加入過氧化氫，反應得α -溴代鄰氯苯乙酸； 方案三: (a)將鄰氯苯乙酸溶於有機溶劑中；(b)將氫溴酸或氫溴酸鹽/酸加入鄰氯苯乙酸溶液中；(C)酸性條件下加入部分過氧化氫；(d)將反應置於可見光或紫外光照射下，加入剩餘部分過氧化氫，反應得α-溴代鄰氯苯乙酸。
11.一種D-(+)_a-(2-噻吩乙胺基)-α_(2-氯苯基)乙酸甲酯鹽酸鹽的製備方法，其特徵在於所述製備方法包含如下步驟: (a)以鄰氯苯乙酸為起始原料，以溴化物/過氧化氫為溴化劑，在酸性條件下和可見光或紫外光的作用下反應得到α-溴代鄰氯苯乙酸； (b)將步驟(a)所得的α-溴代鄰氯苯乙酸與甲醇反應生成α -溴代鄰氯苯乙酸甲酯。 (C)將步驟(b)所得的α-溴代鄰氯苯乙酸甲酯直接與2-噻吩乙胺縮合得到消旋的α-(2_噻吩乙胺基)-α_(2-氯苯基)乙酸甲酯； (d)將步驟(C)所得的α-(2_噻吩乙胺基)-α_(2-氯苯基)乙酸甲酯使用L-酒石酸或D-1O-樟腦磺酸拆分，得到D- (+) - α - (2-噻吩乙胺基)-α - (2-氯苯基)乙酸甲酯L-酒石酸鹽或D- (+) - α - (2-噻吩乙胺基)-α - (2-氯苯基)乙酸甲酯D_10_樟腦磺酸鹽； (e)將步驟⑷所得的D-(+)-a-(2-噻吩乙胺基)-α_(2-氯苯基)乙酸甲酯L-酒石酸鹽或D- (+) - α - (2-噻吩乙胺基)-α - (2-氯苯基)乙酸甲酯D_10_樟腦磺酸鹽進一步製備得到D- (+) - α - (2-噻吩乙胺基)-α - (2-氯苯基)乙酸甲酯鹽酸鹽； 所述的溴化物來自氫溴酸或氫溴酸鹽或氫溴酸與氫溴酸鹽以任意比例混合的混合物，所述的過氧化氫為過氧化 氫水溶液或過氧化氫加合物。
【文檔編號】C07C51/363GK103450005SQ201310167934
【公開日】2013年12月18日 申請日期:2013年5月9日 優先權日:2012年6月1日
【發明者】譚端明, 李海冬 申請人:深圳信立泰藥業股份有限公司, 山東信立泰藥業有限公司