原伊魯烷型倍半萜酯類及其用途的製作方法

2023-10-16 22:44:34 2

專利名稱：原伊魯烷型倍半萜酯類及其用途的製作方法
技術領域：
本發明是有關於藥學領域，且特別是有關於從蜜環菌(Armillaria mellea)的菌絲純化原伊魯烷型倍半萜酯類的方法及其治療藥。
背景技術：
屬於白磨科(Tricholomataceae)真菌的蜜環菌(Armillaria mellea(Vahl. ex Fr.))是為醫藥用菌類，其與中藥的天麻共生(Gastrodia elata Blume)。蜜環菌的子實體已經運用在傳統中藥中，其可用來治療高血壓、頭痛、失眠、頭暈以及暈眩。蜜環菌的菌絲可分離出具有保護腦活性的分子N6-(5-羥基-2-吡啶基甲氨)-9-β -D-呋喃核糖嘌呤(^-(S-hydroxyj-pyridylmethylamino)-^^ -D-ribofuran osylpurine) (Lee et al.，(1998)Chinese Journal of Medicinal Chemistry 8(2) 116 ； Junhuaet al.，(1990) Fitoterapia 61 :207-214 ；以及 Watanabe et al.，(1990) Planta Med 56:48-52)。先前的化學研究中，已鑑定出蜜環菌的菌絲的多數倍半萜的芳香酯具有原伊魯燒型的結構(Watanabe et al.，supra ；Yang et al.，(1984)Planta Med 50: 288-290 ；Yang et al.，(1989)Planta Med 55 :479-481 ；Yang et al.，(1989)Planta Med 55 :564-565 ；Obuchi et al.，(1989)Planta Med 56 :198-201 ；以及 Yang et al.，(1991) Planta Med 57 :478-480)。部分的倍半萜也已證實對革蘭氏陽性細菌和菌類Weast)具有 $)!(Obuchi et al.，supra)。由於可利用液態培養基，以人工大量培養蜜環菌的菌絲，所以上述的倍半萜可大量地生產。本發明解決從蜜環菌的菌絲中純化具有療效的倍半萜的方法。總共鑑定出17 個活性化合物，其中的7個化合物為新的，且7個化合物皆可成為抗血管生成劑中的有潛力的新化合物。

發明內容
下列將廣泛地討論本發明的實施方式。本發明揭示了純化蜜環菌的菌絲的原伊魯烷型倍半萜醇芳香酸酯及其抗血管生成劑的用途。藉由重複地使用液相色譜分析(Liquid chromatography)法純化蜜環菌的菌絲，共可得17個活性化合物，其中的7個化合物 (meIlendonal B、melleolide N、melleolide Q、melleolide P、melleolide R、melleolide S及melleolide Τ)是為新穎的化合物，其餘的化合物皆為已知。17個化合物也陸續地確認出具有抗血管生成活性，且因此其可成為抗血管生成劑中有潛力的新化合物。因此，本發明一方面揭示了純化原伊魯烷型倍半萜酯類的方法。方法包括以醇類溶劑萃取蜜環菌的菌絲，以得有機溶劑萃取液；以乙酸乙酯與水的混合溶液重新分配該有機溶劑萃取液，以得一乙酸乙酯層及和一水溶液層；以高效液相色譜分析(HPLC)分離該乙酸乙酯層，以得一原伊魯烷型倍半萜酯類，HPLC是使用一正己烷與乙酸乙酯的混合溶液，其比例約20 1-0 1。在一實施方式中，上述醇類溶劑為乙醇。
由上述純化方法所得的原伊魯烷型倍半萜酯類的化學式為下面化學式之-
權利要求
1 -種原伊魯烷型倍半萜酯類，其化學式為 OH O
2.一種治療增生性疾病的藥物組合物，包含 醫藥可接受的一賦型劑；以及如權利要求1所述的治療有效劑量的該原伊魯烷型倍半萜酯類。
3.如權利要求2所述的組成物，更包含一化學藥物，其是選自由5-氟脲嘧啶 (5-fluorouracil)、長春鹼(vinblastin)、阿黴素(doxorubicin)和順鉬(cisplatin)所組成的群組。
4.如權利要求2所述的組成物，其中該增生性疾病為乳癌、肺癌、結腸癌或白血病。
5.一種用於治療增生性疾病的藥物組合物，包含 醫藥可接受的一賦型劑；以及治療有效劑量的一原伊魯烷型倍半萜酯類，其具有如下化學式之一
6.如權利要求5所述的藥物組合物，其中該增生性疾病為乳癌、肺癌、結腸癌或白血病。
7.如權利要求5所述的藥物組合物，更包含一化學藥物，其是選自由5-氟脲嘧啶 (5-fluorouracil)、長春ijt (vinblastin)、阿霄素(doxorubicin)及Jl質 白(cisplatin)所組成的群組。
8.—種純化原伊魯烷型倍半萜酯類的方法，包含 有機溶劑萃取蜜環菌的菌絲，以得有機溶劑萃取液；以乙酸乙酯與水的混合溶液來分配該有機溶劑萃取液，以得一乙酸乙酯層及和一水溶液層；高效液相色譜分析(HPLC)分離該乙酸乙酯層，以得一原伊魯烷型倍半萜酯類，且該 HPLC是使用一正己烷與乙酸乙酯的混合溶液，其比例約20 1-0 1。
9.如權利要求8所述的方法，其中該有機溶劑為乙醇。
10.如權利要求8所述的方法，其中該正己烷與乙酸乙酯的混合溶液比例是約為 5 I0
11.如權利要求8所述的方法，其中正己烷與乙酸乙酯的混合溶液比例是約為3 1。
12.如權利要求8所述的方法，其中正己烷與乙酸乙酯的混合物比例是約為1 1。
13.如權利要求8所述的方法，其中該原伊魯烷型倍半萜酯類是選自由下列化合物所組成的組群
全文摘要
本發明揭示了由蜜環菌的菌絲所純化出的新的原伊魯烷型倍半萜酯類，及其應用在治療腫瘤或增生性疾病如乳癌、肺癌、結腸癌或白血病的用途。
文檔編號C07C69/84GK102241593SQ201110118850
公開日2011年11月16日 申請日期2011年4月26日 優先權日2010年4月26日
發明者沈建昌, 鄭靜枝, 陳建志 申請人:中國醫藥研究所