一種載藥物納米粒及其製備方法和應用的製作方法

2023-10-17 03:20:54 1

專利名稱：一種載藥物納米粒及其製備方法和應用的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種納米藥物及其製備方法，尤其是涉及一種含二嵌段共聚物的生物可降解納米粒及其製備方法。
背景技術：
紫杉醇是從紅豆杉或短葉中提取分離的雙萜烯成分，具有重要的廣譜抗腫瘤活性，可用於治療卵巢癌、乳腺癌、非小細胞肺癌、惡性黑色實體瘤及其它一些實體瘤，特別對治療轉移性卵巢癌、乳腺癌療效顯著，被公認為非常有發展前途的抗癌藥物。目前50多個國家已批准銷售合成紫杉醇，據美國國家癌症研究所(NCI)預測，在今後10-15年紫杉醇將成為抗癌首選藥物之一。紫杉醇的化學結構具有高脂溶性，可溶解於有機溶劑而不溶於水，其在水中的溶解度小於0. 3mg/ml，此種弱水溶性導致口服幾乎不吸收，使其難於對人給藥。由此原因，研究機構和製藥公司努力開發多種能使其可注射的系統。臨床應用的主要是紫杉醇注射液， 即Bristol Myers Squibb (BMS)設計的一種組合物，它的名稱是TAX0L 並獲得了專利 (例如 EP 0584001A, EP 0783885A, EP 0783886A, US 5641803，和 US 5670537)。在此組合物中，用克列莫佛(Cremophor EL)使紫杉醇乳化，濃度7mmol/L，用藥前用0. 9%生理鹽水或5%葡萄糖溶液稀釋到終濃度為0.35 1.4mm0l/L。然而，臨床應用中出現了一系列不良反應，主要包括一、助溶劑會引起嚴重的過敏反應以及卵巢毒性和神經毒性；二、紫杉醇具有顯著的毒副作用，主要為骨髓抑制、神經毒性和關節痛，肌肉痛常用於藥後2-3天出現，GPT升高佔33%，脫髮見於所有病人，發生於治後第12-21天；三、臨床應用時活性成分的稀釋導致穩定性差，只能維持幾個小時，BMS製劑還涉及給藥時間長的問題。基於上述的不良反應要素，美國VivoRx藥物公司開發了含有紫杉醇和人血清白蛋白(HSA)的製劑CAPM)LR。VivoRx要求保護用超聲波技術和高壓勻化技術製備的紫杉醇和HSA的微粒，平均粒徑小於200納米，主要保護專利包括US 5439686, US 5498421, US 5560933，WO 94/18954，US 5916596，US6096331，和 WO 99/00113。在這些專利中記載的用於工業化規模製備方法，會造成濾器堵塞並且紫杉醇產率總是低於30%，同時還面臨HSA 的免疫原性與注射過程中納米顆粒沉澱降低藥物穩定性和藥效的問題，使其對病人給藥造成一定的影響。本發明應用FDA批准的生物可降解納米材料，並且以TPGS作為穩定劑，把藥物包在生物可降解的納米裡，克服包封率低、突釋和不完全釋放的缺點，達到控制藥物釋放的目的。以淘汰含有Cremophor或採用一動物來源具有病毒汙染危險的材料HSA等以往給藥方式，發揮納米技術具有的更加獨特和優異的性能。

發明內容
本發明的一個目的是提供一種載藥物聚合物納米粒，尤其是提供一種包含二嵌段共聚物聚乳酸-甲氧基聚乙二醇(PLA-mPEG)或聚乙交酯丙交酯-甲氧基聚乙二醇(PLGA-mPEG)的納米粒。具體來說，本發明的載藥物聚合物納米粒包含藥物和二嵌段共聚物，所述二嵌段共聚物為聚乳酸-甲氧基聚乙二醇(PLA-mPEG)或聚乙交酯丙交酯-甲氧基聚乙二醇 (PLGA-mPEG)，其中，嵌段聚乳酸(PLA)或聚乙交酯丙交酯(PLGA)的分子量為10，000 60，000(例如10，000 50，000或是15，000 45，000)，嵌段甲氧基聚乙二醇(mPEG)的分子量為 2，000 5，000 (例如 2，000 4，500 或 2，500 4，000)，PLA 或 PLGA 與 mPEG 的嵌段比為 60 40 90 10 (例如，65 35 85 15，65 35 80 20 或 70 30 85 15)；所述藥物的重量含量為3 20% (wt)(例如，5 18%或6 15% )；所述載藥物聚合物納米粒的粒徑為60 300nm(例如，80 280或90 250)；所述藥物基本上均勻分散在所述二嵌段共聚物內部。在本發明的載藥物聚合物納米粒的一些實施方案中，所述嵌段聚乳酸PLA或聚乙交酯丙交酯PLGA的分子量為10，000 40，000，所述嵌段甲氧基聚乙二醇mPEG的分子量為 2,000 5，000，所述PLA或PLGA與mPEG的嵌段比為70 30 85 15。在本發明的載藥物聚合物納米粒的一些實施方案中，所述二嵌段共聚物基本上呈球形。在本發明的載藥物聚合物納米粒的另一些實施方案中，所述二嵌段共聚物為基本上實心的結構。在本發明的載藥物聚合物納米粒的再另外一些實施方案中，所述藥物可以為疏水性藥物。在本發明中提及的疏水性藥物是指脂溶性藥物或是在水中的溶解度很小的藥物，這樣的藥物的生物可利用性通常較低。美國FDA發布的生物醫藥分類系統指導(The Biopharmaceutics Classification System(BCS) Guidance)對藥物的滲透性和水溶性有四個分類，其中第四類(Class IV)為低滲透性和低水溶性的藥物。本發明所述的疏水性藥物為第四類以上(包括第一、第二、第三和第四類)所有的藥物。作為其中一例，本發明所述疏水性藥物為紫杉醇、在藥學上可接受的紫杉醇的鹽或在藥學上可接受的紫杉醇衍生物。作為一例，在本發明的載藥物聚合物納米粒中所述藥物的重量含量為5 20%， 5 18%，8 20%或 8 13%。作為一例，本發明的載藥物聚合物納米粒的粒徑小於200nm(例如80 200nm或是 60 80nm)。本發明的載藥物聚合物納米粒，除了所載藥物之外，還可包含藥用輔料。所述的藥用輔料可以為小糖類、多羥基類化合物、多糖類化合物、胺基酸化合物、無機鹽類物質的一種、或它們的任意組合。其中，小糖類可以是蔗糖、海藻糖、葡萄糖、麥芽糖或乳糖的一種或它們的任意組合；多羥基化合物可以是甘露醇、山梨醇、甘油、1，2-丙二醇、聚乙二醇或聚乙烯醇的一種或它們的任意組合；多糖類化合物可以是葡聚糖、海藻酸鈉、殼聚糖、澱粉或纖維素物質的一種或它們的任意組合；胺基酸化合物可以是甘氨酸、精氨酸、穀氨酸或組氨酸的一種或它們的任意組合；無機鹽類物質可以是氯化鈉、鈣鹽、銅鹽或鎂鹽的一種或它們的任意組合。本發明的載藥物聚合物納米粒還可以包含穩定劑，例如聚乙二醇維生素E琥珀酸酯(TPGS)。穩定劑在納米粒的重量含量可以為0.01 5% (例如0. 01 2%、0. 01
5或 0. 05 )。本發明的載藥物聚合物納米粒可以以納米凍乾粉劑或濃縮推注製劑的形式存在。 例如，本發明的載藥物聚合物納米粒以濃縮推注製劑形式存在時，濃縮推注製劑可以為含有濃度為0. 5 2. 5mg/mL的所述載藥物聚合物納米粒的注射製劑。本發明的另一個目的是提供一種製備本發明的載藥物聚合物納米粒的方法。具體來說，作為本發明的製備載藥物聚合物納米粒的方法包括以下步驟(1)將藥物與二嵌段共聚物溶於有機溶劑；( 將含藥物和二嵌段共聚物的有機溶液加到水溶液中乳化，形成納米粒混懸液；( 將所述納米粒混懸液的溶劑除去，得到所述載藥物聚合物納米粒。在本發明的載藥物聚合物納米粒的製備方法的步驟(1)中，有機溶劑可以是二氯甲烷、丙酮、乙醇、乙酸乙酯或氯仿或是它們的任意組合；所述二嵌段共聚物的重量佔該有機溶劑的百分比濃度為0. 5 10% (w/v)(例如2 5% (w/v))。在本發明的製備方法的具體實施中，可以使用相同的有機溶劑也可以使用不同的有機溶劑或是混合溶劑。在本發明的載藥物聚合物納米粒的製備方法的步驟(1)中，所述藥物與所述二嵌段共聚物可分別溶於所述有機溶劑後再混合，或先將所述藥物與二嵌段共聚物混合後再溶於所述有機溶劑中，或將所述藥物加入到所述二嵌段共聚物的有機溶液中。作為本發明的製備方法的一例，首先將所述藥物和二嵌段共聚物基本均勻地分散在所述有機溶劑中。在本發明的具體實施中，將藥物加入到含二嵌段共聚物的有機相中，通過攪拌或渦旋等使之均勻分散形成均勻的溶液。在本發明的載藥物聚合物納米粒的製備方法的步驟O)中，所用的水溶液中也可以包含穩定劑。例如，所用穩定劑可以為聚乙二醇維生素E琥珀酸酯(TPGS)。穩定劑與有機溶劑的重量百分比(w/v)可以為0.01-2. 5%，例如0.01 或0.02 1%。該穩定劑不僅不同於現有技術中普遍採用的並需從產品中去除的聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆、聚三梨醇、乙基纖維素、或吐溫等，而且得到的產物的特點要比預計的好得多。例如， 產品形成了穩定的納米球，特別適用於臨床。在本發明的載藥物聚合物納米粒的製備方法的步驟O)中，所用水溶液中還可以包含氯化物(例如，氯化鈉)。該氯化物的重量百分比(w/v)可以為5 10%;所述有機溶液和所述水溶液的體積比可以為1 20 1 4。在本發明的載藥物聚合物納米粒的製備方法的一些例子中，將所述納米粒混懸液在10，000 40，OOOpsi的壓力下，經微射流儀均質化後再蒸除溶劑。例如，可以使用微射流均質儀循環5 20次，以形成亞微米乳液，從而減小載藥物聚合物納米粒粒徑。在本發明的載藥物聚合物納米粒的製備方法的一個例子中，可使步驟( 獲得的亞微米乳液穿過0. 2微米過濾器以對該乳液進行除菌。在本發明的載藥物聚合物納米粒的製備方法的其它例子中，可將步驟C3)得到的所述載藥物聚合物納米粒直接或與藥用輔料混合後，凍幹形成凍乾粉劑。例如，可以將步驟 (3)得到的所述載藥物聚合物納米粒製成濃度為0. 5 2. 5mg/mL的所述載藥物聚合物納米粒的注射製劑。通過本發明的方法製備的載藥物聚合物納米粒中，藥物的包封率可大於75% (例如達到了 80% )。其中所述包封率是指包裹在所述二嵌段共聚物中的藥物佔所述納米粒混懸液中藥物總量的比例，它是評價納米顆粒質量優劣的重要指標，也是其能否發揮較普通製劑高效低毒特點的關鍵。本發明通過如下方法測定包封率取製備好的聚合物納米粒 (已透析除去游離藥物，過0. 22 μ m濾膜除去未溶解的藥物)適量，加三倍其體積的乙腈使納米粒破壞，通過高效液相色譜儀測定聚合物中藥物的含量。依公式包封率EE% = W包/W 藥 X100%o本發明的再一個目的是提供一種增強疏水性藥物水溶性或生物可利用性的方法。 具體來說，該方法包括將所述疏水性藥物基本上均勻分散地載於二嵌段共聚物納米粒內， 其中所述二嵌段共聚物納米粒為聚乳酸-甲氧基聚乙二醇(PLA-mPEG)或聚乙交酯丙交酯-甲氧基聚乙二醇(PLGA-mPEG)，其中，嵌段聚乳酸(PLA)或聚乙交酯丙交酯(PLGA)的分子量為10,000 60，000，嵌段甲氧基聚乙二醇mPEG的分子量為2,000 5，000，PLA 或PLGA與mPEG的嵌段比為60 40 90 10 ；所述載藥物聚合物納米粒的粒徑為60 300nmo在本發明的增強疏水性藥物水溶性或生物可利用性的方法的例子中，可以將所述疏水性藥物和所述二嵌段共聚物納米粒的有機溶液加入到含聚乙二醇維生素E琥珀酸酯 (TPGS)的水溶液中乳化，形成納米粒混懸液。在另外的一些例子中，將所述納米粒混懸液的溶劑除去，直接或與藥用輔料混合後凍幹得到載疏水性藥物的聚合物納米粒。本發明的又一個目的是提供本發明的載藥物聚合物納米粒在製備治療卵巢癌或乳腺癌的藥物中的應用。在本發明的一個具體例子中，將本發明的載紫杉醇聚合物納米粒用於製備治療卵巢癌或乳腺癌的藥物。在本發明的具體實施時，本發明的由紫杉醇和生物可降解的納米材料構成的抗腫瘤製劑，可以製備成醫用的凍乾粉針和濃縮推注製劑，也可用生理溶液重組成可注射的混合物。本文所用術語「聚合物納米粒」(poly nanoparticles，PNP)是指粒徑小於1，OOOnm 的聚合物顆粒，是以聚合物作為藥物載體的一種納米給藥系統，具有防止藥物降解、降低藥物毒性、控制藥物釋放和提高的藥物生物利用度的特點。本文所用術語「PLA-mPEG」或「PLGA_mPEG」是一種兩性嵌段聚合物分子，是由乳酸 LAdactic acid)或乙醇酸GA(glycolic acid)按一定摩爾比例在聚乙二醇(PEG)存在的情況下開環聚合而成的。本文所用術語「基本上均勻分散」是指藥物在有機溶劑或聚合物納米粒中分布的數量與比例基本相同。本文所用術語「均質化」是指通過使用在一定的壓力範圍內(例如，10，000 40, OOOpsi)的預設壓力下工作的微射流均質機處理，以形成具有在約60 200nm範圍內的微粒。本文所用術語「生物可利用性」(bioavailability)是指藥物被機體吸收進入循環的相對量和速率，用F表示，F = (A/D) · 100%，其中A為進入體循環的量，D為口服劑量。 影響生物利用度的因素較多，包括藥物顆粒的大小、晶型、填充劑的緊密度、賦型劑及生產工藝等，生物利用度是藥物製劑質量的一個重要指標。本發明的載藥物聚合物納米粒及其製備方法，具有以下有益效果1、本發明製備的載藥物聚合物納米粒，可在保持藥物原有活性的前提下，藉助聚合物納米載體，具有良好的水分散性，構成一個穩定的系統；2、本發明製備的載藥物聚合物納米粒如載紫杉醇聚合物納米粒可大大提高藥物如紫杉醇的溶解度，使藥物更容易被人體吸收；3、本發明的載藥物聚合物納米粒表面光滑圓整，顆粒規整無粘連，其凍乾粉劑為白色細膩、疏鬆、不會塌陷、不粘連，再分散性良好；4、本發明的載藥物聚合物納米粒的製備方法是一種用於製備經TPGS穩定的乳液均質化技術，此技術能可靠的生產具有200nm大小粒徑，且可容易的經過濾進行除菌的納米藥物。5、本發明的載藥物聚合物納米粒的製備方法大大簡化，產品成本降低而產品質量提高，適合於工業化生產；6、本發明的載藥物聚合物納米粒的製備方法解決了傳統方法不能製備藥物領域所需要的藥物粒徑、形貌特徵、有機溶媒殘留等缺點。以下將結合附圖對本發明的構思、具體實例及產生的技術效果作進一步說明，以充分地了解本發明。提供這些說明的目的僅在於幫助解釋本發明，不應當用來限制本發明的權利要求的範圍。


圖1是空白聚合物納米的透射電鏡圖片。圖2是本發明的載紫杉醇聚合物納米的透射電鏡圖片。圖3是空白聚合物納米的細胞毒性實驗結果。圖4是本發明的載紫杉醇聚合物納米的細胞毒性實驗結果。
具體實施例方式本發明選擇了合適比例和濃度的PLA-mPEG或PLGA_mPEG的生物可降解材料，將脂溶性藥物紫杉醇通過乳化的方法製備成顆粒，避免應用常規的表面活性劑而需要的沉澱、 洗滌、去除等繁瑣步驟，以及藥物的包封率低或突釋嚴重的現象。同時製備過程中微射流儀的採用，使其粒徑的大小可根據不同需要進行控制；穩定劑的應用避免對物理化學性質不穩定的藥物影響。使用本發明的方法所製備的本發明的載藥物聚合物納米粒均為實心結構，隨著製備條件變化，粒徑可在80-200nm之間調節，藥物重量含量可達8-13%。下面對本發明的實施例作詳細說明，本實施例在以本發明技術方案前提下進行實施，給出了詳細的實施方式和具體的操作過程，但本發明的保護範圍不限於下述的實施例。實施例1 聚乳酸-聚乙二醇兩嵌段共聚物空白納米粒的製備 準確稱取20mg PLGA-mPEG於5mL管中，用2mL丙酮溶解，室溫，磁力攪拌器下，把聚合物的丙酮溶液緩慢滴入水溶液中(1滴/10s，溶液中加有乳化劑A)。攪拌M小時後蒸發除去有機溶劑，隨著有機溶劑的揮發，內核固化成球，形成聚合物納米粒，0. 22 μ m水相濾膜過濾，得到透明的空白納米粒溶液，4°C冷藏保存。實施例2 載紫杉醇聚合物納米粒的製備8. Omg紫杉醇和85. Img聚乳酸-聚乙二醇兩嵌段共聚物，兩嵌段分子量分別為 60，000和5，000，溶於5mL丙酮中；把丙酮溶液加入到40mL 0. 08%的TPGS溶液中，然後將混合物於高壓下(30，OOOpsi)在勻化器內(適當的滅菌)處理直至得到納米乳劑；在無菌條件下冷凍到_30°C，凍幹57小時，同時升溫至35°C。將得到的含有8. 59% (w/w)紫杉醇的粉末，用0. 9%氯化鈉水溶液重製形成紫杉醇濃度為ang/mL。所得包裹有紫杉醇的納米載藥量為8. 59 (w/w) %，得到的製劑具有0. 17微米均值，pH 7. 2 7. 6，穩定性大於24小時。實施例3 載紫杉醇聚合物納米粒的製備10. Img紫杉醇和67. Smg聚乳酸-聚乙二醇二嵌段共聚物，兩嵌段分子量分別為 30，000和5，000溶於4mL丙酮中；把丙酮加入到40mL 0. 05%的TPGS溶液中，混合物在高壓下(30，OOOpsi)在勻化器內(適當的滅菌)處理直至得到納米乳劑；在無菌條件下冷凍到-30°C，凍幹57小時，同時升溫至35°C。將得到的含有12.96% (w/w)紫杉醇的粉末，用 0. 9%氯化鈉水溶液重製，形成紫杉醇濃度為^iig/mL。所得包裹有紫杉醇的納米微粒的載藥量為12. 96%，得到的製劑具有0. 16微米均值，pH 7. 2 7. 6，穩定性大於24小時。實施例4 載紫杉醇聚合物納米粒的製備5. 2mg紫杉醇和53. 7mg聚乳酸-聚乙二醇二嵌段共聚物，兩嵌段分子量分別為 15，000和5，000溶於3mL丙酮中；把丙酮溶液加入到40mL TPGS (0. 06% )的溶液中，然後將混合物在高壓下(25，OOOpsi)在勻化器內(適當的滅菌)處理直至得到納米乳劑(粒徑小於0.2微米)；在無菌條件下冷凍到_30°C，凍幹57小時，同時升溫至35°C。將得到的含有8. 8% (w/w)紫杉醇粉末，用0.9%氯化鈉水溶液重製，形成紫杉醇濃度為ang/mL。所得包裹有紫杉醇的納米微粒的載藥量為8.8% (w/w)，得到的製劑具有0. 14微米均值，pH 7. 2 7. 6，穩定性大於M小時。以上三個實施例中，聚合物中採用聚乳酸嵌段的分子量對納米顆粒的直徑和藥物的包裹率，具有一定的影響。實施例5 載紫杉醇聚合物納米粒的製備5. 6mg紫杉醇和50. Img聚乳酸乙醇酸-聚乙二醇二嵌段共聚物，二嵌段分子量分別為30，000和3，000溶於5mL 二氯甲烷中；把該溶液加入到40mL 0. 5%的TPGS溶液中，然後將混合物在高壓下(9，000 40，OOOpsi)在勻化器內(適當的滅菌)處理直至得到納米乳劑(粒徑小於0.2微米)；在無菌條件下冷凍到-30°C，凍幹57小時，同時升溫至35°C。 將得到的含有10. 05% (w/w)紫杉醇粉末，用0.9%氯化鈉水溶液重製形成紫杉醇的濃度為 2mg/mL。所得包裹有紫杉醇的納米微粒的載藥量為10. 05% (w/w)，得到的製劑具有0. 15 微米均值，pH 7. 2 7. 6，穩定性大於M小時。實施例6 載紫杉醇聚合物納米粒的製備7. Img紫杉醇和60. Smg聚乳酸乙醇酸-聚乙二醇兩嵌段共聚物，二嵌段分子量分別為10，000和3，000，溶於4mL 二氯甲烷中；把該溶液加入到40mL 0. 6%的TPGS溶液中， 然後將混合物在高壓下(9，000 40，OOOpsi)在勻化器內(適當的滅菌)處理直至得到納米乳劑(粒徑小於0.2微米)；在無菌條件下冷凍到-30°C，凍幹57小時，同時升溫至35°C。 將得到的含有10. 45% (w/w)紫杉醇粉末，用0. 9%氯化鈉水溶液重製，形成紫杉醇濃度為 2mg/mL。所得包裹有紫杉醇的納米微粒的載藥量為10. 45% (w/w)，得到的製劑具有0. 13
9微米均值，pH 7. 2 7. 6，穩定性大於M小時。實施例7 載紫杉醇聚合物納米粒粉針劑的製備8. Omg紫杉醇和70. 9mg聚乳酸乙醇酸-聚乙二醇兩嵌段共聚物，嵌段分子量分別為40，000,3, 000，溶於5mL 二氯甲烷中；把二氯甲烷溶液加入到40mL0. 5%的TPGS溶液中，然後將混合物在高壓下(9，000 40，OOOpsi)在勻化器內(適當的滅菌)處理直至得到納米乳劑(粒徑小於0.2微米)；在無菌條件下冷凍到-30°C，凍幹57小時，同時升溫至 35°C。將得到含有10. 13% (w/w)紫杉醇粉末，用0.9%氯化鈉水溶液重製，形成紫杉醇濃度為 2mg/mL。所得包裹有紫杉醇的納米微粒的載藥量為10. 13% (w/w)，得到的製劑具有0. 18 微米均值，pH 7. 2 7. 6，穩定性大於M小時。在無菌條件下，取上述所得的紫杉醇納米粒210mg，通常加入7. 5% (w/v)的甘露醇水溶液，凍幹即得紫杉醇納米粒粉針劑。實施例8 載紫杉醇聚合物納米粒的穩定性測定載藥納米粒在血清中的穩定性是一個預測其在體內的藥物代謝規律和藥效的簡單有效的方法。配製含有5% (w/v)的牛血清白蛋白(BSA)PBS溶液，將實施例2得到的載有紫杉醇的納米粒凍乾粉溶解其中，納米粒的濃度為1. 25mg/mL，載藥量為8. %。在生理溫度 (370C )下用動態光散射儀(Dynamic Light Scattering-DLS)來監測納米粒的粒徑隨時間的變化。每組設兩個樣品，每個樣品重複測試三次取平均值。表1本發明的載藥物納米粒的穩定性
權利要求
1.一種載藥物聚合物納米粒，包含藥物和二嵌段共聚物，其特徵在於所述二嵌段共聚物為聚乳酸-甲氧基聚乙二醇(PLA-mPEG)或聚乙交酯丙交酯-甲氧基聚乙二醇(PLGA-mPEG)，其中，嵌段聚乳酸(PLA)或聚乙交酯丙交酯(PLGA)的分子量為 10，000 60，000，嵌段甲氧基聚乙二醇(mPEG)的分子量為2，000 5，000，PLA或PLGA與 mPEG的嵌段比為60 40 90 10;所述藥物的重量含量為3 20% ；所述載藥物聚合物納米粒的粒徑為60 300nm ；所述藥物基本上均勻分散在所述二嵌段共聚物內部。
2.如權利要求1所述的載藥物聚合物納米粒，其中所述嵌段聚乳酸PLA或聚乙交酯丙交酯PLGA的分子量為10，000 40，000，所述嵌段甲氧基聚乙二醇mPEG的分子量為 2,000 5，000，所述PLA或PLGA與mPEG的嵌段比為70 30 85 15。
3.如權利要求1所述的載藥物聚合物納米粒，其中所述二嵌段共聚物基本上呈球形。
4.如權利要求1所述的載藥物聚合物納米粒，其中所述二嵌段共聚物為基本上實心的結構。
5.如權利要求1所述的載藥物聚合物納米粒，其中所述藥物為疏水性藥物。
6.如權利要求1所述的載藥物聚合物納米粒，其中所述藥物為紫杉醇、在藥學上可接受的紫杉醇的鹽或在藥學上可接受的紫杉醇衍生物。
7.如權利要求1所述的載藥物聚合物納米粒，其中所述藥物的重量含量為8 20%。
8.如權利要求1所述的載藥物聚合物納米粒，其中所述載藥物聚合物納米粒的粒徑為 80 200nm。
9.如權利要求1所述的載藥物聚合物納米粒，其中還包含藥用輔料，所述的藥用輔料為小糖類、多羥基類化合物、多糖類化合物、胺基酸化合物、或無機鹽類物質的一種或它們的任意組合。
10.如權利要求9所述的載藥物聚合物納米粒，其中所述小糖類為蔗糖、海藻糖、葡萄糖、麥芽糖或乳糖的一種或它們的任意組合；所述多羥基化合物為甘露醇、山梨醇、甘油、1，2_丙二醇、聚乙二醇或聚乙烯醇的一種或它們的任意組合；所述多糖類化合物為葡聚糖、海藻酸鈉、殼聚糖、澱粉或纖維素物質的一種或它們的任意組合；所述胺基酸化合物為甘氨酸、精氨酸、穀氨酸或組氨酸的一種或它們的任意組合；所述無機鹽類物質為氯化鈉、鈣鹽、銅鹽或鎂鹽的一種或它們的任意組合。
11.如權利要求1-10之一所述的載藥物聚合物納米粒，其中還包含聚乙二醇維生素E 琥珀酸酯(TPGS)，其重量含量為0. 05 1 %。
12.如權利要求11所述的載藥物聚合物納米粒，其中所述納米粒以納米凍乾粉劑或濃縮推注製劑的形式存在。
13.如權利要求12所述的載藥物聚合物納米粒，其中所述濃縮推注製劑為含有濃度為0. 5 2. 5mg/mL的所述載藥物聚合物納米粒的注射製劑。
14.權利要求1-13之一所述的載藥物聚合物納米粒的製備方法，包括以下步驟(1)將藥物與二嵌段共聚物溶於有機溶劑；(2)將含藥物和二嵌段共聚物的有機溶液加到水溶液中乳化，形成納米粒混懸液；(3)將所述納米粒混懸液的溶劑除去，得到所述載藥物聚合物納米粒。
15.如權利要求14所述的製備方法，其中在所述步驟(1)中，所述有機溶劑為二氯甲烷、丙酮、乙醇、乙酸乙酯或氯仿或其任意組合；所述二嵌段共聚物的重量佔有機溶劑的百分比濃度為0.5 10% (w/v) 0
16.如權利要求14所述的製備方法，其中在所述步驟(1)中，使所述藥物和二嵌段共聚物基本上均勻分散在所述有機溶劑中。
17.如權利要求14所述的製備方法，其中在所述步驟O)中，所述水溶液中包含穩定劑。
18.如權利要求17所述的製備方法，其中在所述步驟O)中，所述穩定劑為聚乙二醇維生素E琥珀酸酯(TPGS)，其重量百分比為0. 01-2. 5%。
19.如權利要求17所述的製備方法，其中在所述步驟( 中，所述水溶液中還包含氯化物，其重量百分比為5 10%;所述有機溶液和所述水溶液的體積比為1 20 1 4。
20.如權利要求14 19之一所述的製備方法，其中將所述納米粒混懸液在10，000 40，OOOpsi的壓力下，經微射流儀均質化後再蒸除溶劑。
21.如權利要求20所述的製備方法，其中將步驟(3)得到的所述載藥物聚合物納米粒直接或與藥用輔料混合後，凍幹形成凍乾粉劑。
22.如權利要求20所述的製備方法，其中將步驟(3)得到的所述載藥物聚合物納米粒製成濃度為0. 5 2. 5mg/mL的所述載藥物聚合物納米粒的注射製劑。
23.如權利要求21或22所述的製備方法，其中所述藥物的包封率大於75%。
24.一種增強疏水性藥物水溶性或生物可利用性的方法，包括以下步驟將所述疏水性藥物基本上均勻分散地載於二嵌段共聚物納米粒內；其中所述二嵌段共聚物納米粒為聚乳酸-甲氧基聚乙二醇(PLA-mPEG)或聚乙交酯丙交酯-甲氧基聚乙二醇(PLGA_mPEG)，嵌段聚乳酸(PLA)或聚乙交酯丙交酯(PLGA)的分子量為10，000 60，000，嵌段甲氧基聚乙二醇mPEG的分子量為2，000 5，000，PLA或PLGA與mPEG的嵌段比為60 40 90 10; 所述載藥物聚合物納米粒的粒徑為60 300nm。
25.如權利要求M所述的方法，包括以下步驟將所述疏水性藥物和所述二嵌段共聚物納米粒的有機溶液加入到含聚乙二醇維生素E琥珀酸酯TPGS的水溶液中乳化，形成納米粒混懸液。
26.如權利要求25所述的方法，包括以下步驟將所述納米粒混懸液的溶劑除去，直接或與藥用輔料混合後凍幹得到載疏水性藥物的聚合物納米粒。
27.權利要求1-13之一所述的載藥物聚合物納米粒在製備治療卵巢癌或乳腺癌的藥物中的應用。
全文摘要
本發明公開了一種製藥技術領域的載藥物聚合物納米粒及其製備方法。本發明的載藥物聚合物納米粒包含藥物和聚乳酸-甲氧基聚乙二醇(PLA-mPEG)或聚乙交酯丙交酯-甲氧基聚乙二醇(PLGA-mPEG)。其中，嵌段聚乳酸(PLA)或聚乙交酯丙交酯(PLGA)的分子量為10,000～60,000，嵌段甲氧基聚乙二醇(mPEG)的分子量為2,000～5,000，PLA或PLGA與mPEG的嵌段比為60∶40～90∶10。本發明的納米粒製備方法避免了用常規的表面活性劑導致的藥物納米粒包封率不高和嚴重的突釋，及最後去除的繁瑣步驟等缺點；以簡化的工藝、較低的成本合成高質量的載藥物聚合物納米。
文檔編號A61K31/337GK102370622SQ201010261659
公開日2012年3月14日 申請日期2010年8月24日 優先權日2010年8月24日
發明者林標揚, 程立華 申請人:浙江大學