一種氯苯二氯乙烷藥物中間體鄰氯溴苯的合成方法與流程
2023-12-12 05:10:07
本發明涉及一種氯苯二氯乙烷藥物中間體鄰氯溴苯的合成方法。
背景技術：
氯苯二氯乙烷用於治療腎上腺皮質癌及其遷移性癌，也可用於腎上腺皮質增生或腫瘤所致的皮質醇增多症。用藥期間為避免腎上腺皮質功能不足，可適當補充糖皮質激素。鄰氯溴苯作為氯苯二氯乙烷藥物中間體，其合成方法優劣對於提高藥物合成產品質量，減少副產物含量具有重要經濟意義。
技術實現要素：
本發明的目的在於提供一種氯苯二氯乙烷藥物中間體鄰氯溴苯的合成方法，包括如下步驟：
(i)在反應容器中加入鄰氯苯胺0.8mol,水溶液100ml,控制攪拌速度在300—500rpm,加入溴化鈉溶液300ml,控制溶液溫度為6--9℃，滴加亞硫酸氫鉀0.8mol溶於100—120ml水溶液中，加完後使溶液溫度維持在35--40℃，維持時間2—3h,用碘化鉀試紙測定反應終點，生成重氮鹽(3)；
(ii)取氯化亞錫0.12mol,質量分數為50—70％的溴化鈉溶液200—300ml混合於反應容器中，加熱溶液溫度至90--92℃，滴加步驟(i)生成的重氮化溶液，保持溶液溫度處於93--95℃，加完後水蒸氣蒸餾，直到無油狀物餾出，分出有機層，水層用溶劑提取一定次數，提取液與油層合併，依次用質量分數為30—40％的磷酸洗滌，中和溶液洗滌、鹽溶液洗滌、脫水劑脫水、蒸出提取液後進行減壓蒸餾，收集180--185℃的餾分，得無色透明產物鄰氯溴苯(1)；
步驟(i)所述的溴化鈉溶液質量分數為50—60％，步驟(ii)所述的水層用溶劑提取，所用的溶劑為苯、甲醚、乙醇中的任意一種，步驟(ii)所述的水層用溶劑提取一定次數，所指的次數為5—7次。步驟(ii)所述的中和溶液洗滌，所用的中和溶液指的是碳酸氫鉀、碳酸鈉溶液中的任意一種，步驟(ii)所述的鹽溶液洗滌，所用的鹽溶液為質量分數為10％--20％的溴化鉀溶液，步驟(ii)所述的脫水劑為五氧化二磷、氧化鈣中的任意一種；步驟(ii)所述的減壓蒸餾，所處的壓力為1.2—1.3kPa。
整個反應過程可用如下反應式表示：
本發明優點在於：減少了反應的中間環節，降低了反應溫度及反應時間，提高了反應收率。
具體實施方式
下面結合具體實施實例對本發明作進一步說明：
一種氯苯二氯乙烷藥物中間體鄰氯溴苯的合成方法
實例1：
(i)在反應容器中加入鄰氯苯胺0.8mol,水溶液100ml,控制攪拌速度在300rpm,加入質量分數為50％溴化鈉溶液300ml,控制溶液溫度為6℃，滴加亞硫酸氫鉀0.8mol溶於100ml水溶液中，加完後使溶液溫度維持在35℃，維持時間2h,用碘化鉀試紙測定反應終點，生成重氮鹽(3)；
(ii)取氯化亞錫0.12mol,質量分數為50％的溴化鈉溶液200ml混合於反應容器中，加熱溶液溫度至90℃，滴加步驟(i)生成的重氮化溶液，保持溶液溫度處於93℃，加完後水蒸氣蒸餾，直到無油狀物餾出，分出有機層，水層用苯溶劑提取5次，提取液與油層合併，依次用質量分數為30％的磷酸洗滌，碳酸氫鉀溶液洗滌、質量分數為10％的溴化鉀溶液洗滌、五氧化二磷脫水、蒸出提取液後進行1.2kPa減壓蒸餾，收集180--185℃的餾分，得無色透明產物鄰氯溴苯132.94g,收率87％。
實例2：
(i)在反應容器中加入鄰氯苯胺0.8mol,水溶液100ml,控制攪拌速度在400rpm,加入質量分數為55％溴化鈉溶液300ml,控制溶液溫度為8℃，滴加亞硫酸氫鉀0.8mol溶於110ml水溶液中，加完後使溶液溫度維持在38℃，維持時間2.5h,用碘化鉀試紙測定反應終點，生成重氮鹽(3)；
(ii)取氯化亞錫0.12mol,質量分數為60％的溴化鈉溶液250ml混合於反應容器中，加熱溶液溫度至91℃，滴加步驟(i)生成的重氮化溶液，保持溶液溫度處於94℃，加完後水蒸氣蒸餾，直到無油狀物餾出，分出有機層，水層用甲醚溶劑提取6次，提取液與油層合併，依次用質量分數為35％的磷酸洗滌，碳酸鈉溶液洗滌、質量分數為10％--20％的溴化鉀溶液洗滌、氧化鈣脫水、蒸出提取液後進行1.25kPa減壓蒸餾，收集180--185℃的餾分，得無色透明產物鄰氯溴苯139.05g,收率91％。
實例3：
(i)在反應容器中加入鄰氯苯胺0.8mol,水溶液100ml,控制攪拌速度在500rpm,加入質量分數為60％溴化鈉溶液300ml,控制溶液溫度為9℃，滴加亞硫酸氫鉀0.8mol溶於120ml水溶液中，加完後使溶液溫度維持在40℃，維持時間3h,用碘化鉀試紙測定反應終點，生成重氮鹽(3)；
(ii)取氯化亞錫0.12mol,質量分數為70％的溴化鈉溶液300ml混合於反應容器中，加熱溶液溫度至92℃，滴加步驟(i)生成的重氮化溶液，保持溶液溫度處於95℃，加完後水蒸氣蒸餾，直到無油狀物餾出，分出有機層，水層用乙醇溶劑提取7次，提取液與油層合併，依次用質量分數為30—40％的磷酸洗滌，碳酸氫鉀溶液洗滌、質量分數為10％--20％的溴化鉀溶液洗滌、五氧化二磷脫水、蒸出提取液後進行1.3kPa減壓蒸餾，收集180--185℃的餾分，得無色透明產物鄰氯溴苯143.63g,收率94％。