左乙拉西坦緩釋微丸膠囊製劑及其製備方法

2023-09-14 20:45:40

專利名稱：左乙拉西坦緩釋微丸膠囊製劑及其製備方法
技術領域：
本發明涉及一種左乙拉西坦緩釋微丸膠囊製劑及其製備方法。
背景技術：
左乙拉西坦(levetiracetam， LEV)是吡拉西坦衍生物中的左旋乙基吡拉西坦，其化學 名稱為(S)-a-乙基-2-氧代-1-吡咯垸乙醯胺，分子式:C8H14N202，分子量:170.21。 水溶解性較好(104mg/ml)。左乙拉西坦口服後迅速吸收，絕對生物利用度接近100%。 給藥0.6-1.3小時後血藥濃度達到最大值。血藥濃度與計量呈線性關係。健康成年人 血漿半衰期7±1小時。老年人約10-11小時，與腎功能下降有關。左乙拉西坦的主要 副作用有嗜睡、乏力、頭暈、協調困難和行為失常等。這些副作用與藥物血漿濃度成比例， 所以製成緩釋製劑後隨著藥物峰谷濃度差的降低，可以降低這些副作用發生的頻率和程度。
左乙拉西坦屬於抗癲癇藥，用於成人及4歲以上兒童癲癇患者部分性發作的加用治療。 左乙拉西坦最早由比利時UCB公司研製，在美國於2000普通片劑上市，用於成人部分性 癲癇發作。2005年美國FDA又批准了用於4歲及以上兒童部分性癲癇發作的普通片劑和 口服液。在2008年美國FDA批准了左乙拉西坦緩釋片劑。在我國2006年批准進口商品名 為開普蘭的左乙拉西坦普通片劑。關於左乙拉西坦緩釋微丸膠囊製劑未見報導。

發明內容
本發明目的是提供一種左乙拉西坦緩釋微丸膠囊製劑及其製備方法。通過採用微丸和 緩釋技術將左乙拉西坦製成緩釋膠囊製劑，既可以達到緩釋製劑平穩血藥濃度，降低副作 用的效果，又可以從根本上解決片劑受胃幽門括約肌影響大和胃排空個體差異大的問題。
本發明提供的一種左乙拉西坦緩釋微丸膠囊製劑的各組份的質量組成為
左乙拉西坦 50-70%
空白丸芯 15-30%
羥丙甲基纖維素或聚維酮 5-10%
乙基纖維素或丙烯酸樹脂 7-15%
滑石粉 1-8%
膠體二氧化矽 0.5-2%
製備工藝首先將左乙拉西坦細粉通過粘合劑包裹到空白丸芯上，製成含藥微丸，在 含藥微丸上進行隔離層包衣，然後再包緩釋衣膜，製得緩釋微丸，來控制主藥釋放。最後是 將緩釋微丸和滑石粉和膠體二氧化矽混合後填充於膠囊中，製得緩釋微丸膠囊製劑。
其中空白丸芯的直徑可用範圍為250微米-550微米，優選350微米-450微米。
羥丙甲基纖維素(HPMC)選自E3、 E5或E15，優選E5。
聚維酮為聚維酮K30、聚維酮K90,優選聚維酮K30。乙基纖維素可用粉末或水分散體，優選乙基纖維素水分散體，更優選E-7-19040型號。 丙烯酸樹脂為EUDRAGIT RL, EUDRAGIT RS, EUDRAGIT NE 30D，優選EUDRAGIT NE30D。
所述的微丸直徑為600微米-1400微米，優選800微米-1000微米。 本發明提供的左乙拉西坦緩釋微丸膠囊製劑的製備方法包括如下的步驟
1) 按處方計量，將左乙拉西坦粉碎過IOO目篩，將羥丙甲基纖維素或聚維酮用純化水 配置成水溶液作為粘合劑使用。將空白丸芯(優選直徑350微米-450微米)加入糖衣包衣 機(直徑60釐米)中，調整轉速20-25轉/分鐘，仰角10-20 使空白丸芯處於運動狀態， 然後將粘合劑經噴槍噴入(霧化壓力0.02MPa，霧化距離10-20釐米)，進行空白丸芯的潤 溼過程。約10-15分鐘後，待空白丸芯充分潤溼後，將左乙拉西坦粉末均勻加入，進行左 乙拉西坦粉末在空白丸芯上的包裹過程。然後重複噴液一加粉過程，至左乙拉西坦粉末全 部加入，即製得了含左乙拉西坦的含藥微丸。
2) 含藥微丸經6(TC乾燥4小時後，進行篩分，選取800微米-1000微米的含藥微丸再 加入流化床包衣機中使用剩餘的粘合劑進行隔離層包衣。調整進風量至微丸處於微沸狀態， 進風溫度50-60°C，噴液速度約20-40克，霧化壓力0.02 MPa。綜合調整這些參數使物料溫 度控制在38-42'C。至剩餘的粘合劑全部包完後，將微丸進行乾燥(6(TC乾燥4小時)。
3) 乾燥後進行篩分，選取800微米-1000微米的包隔離層後的含藥微丸再加入流化床 包衣機中準備進行緩釋膜包衣。按照乙基纖維素水分散體純化水=3: 2的比例在攪拌狀 態下將乙基纖維素水分散體緩慢加入純化水中，持續攪拌，作為包衣液備用。或將處方量 丙烯酸樹脂水分散體固體含量一半的滑石粉加入適量的純化水中分散後在攪拌狀態下加入 丙烯酸樹脂水分散體中，持續攪拌，製成含丙烯酸樹脂12.5%的丙烯酸樹脂水分散體包衣 液備用。調整進風量至微丸處於微沸狀態，進風溫度40-5(TC，噴液速度約10-20克，霧化 壓力0.02 MPa。綜合調整這些參數使物料溫度控制在30-36°C。緩釋包衣結束後，將微丸 在40。C固化4小時，篩分(優選800微米-1000微米)既得左乙拉西坦緩釋微丸。
4) 最後將左乙拉西坦緩釋微丸與滑石粉和膠體二氧化矽混合後填充於適宜膠囊中，按 含量計每粒膠囊含左乙拉西坦250mg，製得左乙拉西坦緩釋微丸膠囊。
本發明製備的緩釋微丸膠囊與現有的普通製劑相比，它有許多其他口服製劑無法相比 的優點。①服用後廣泛、均勾地分布在胃腸道，在胃腸表面分布面積大，從而提高生物利 用度、減小或消除藥物對胃腸道的刺激；②微丸在胃腸道的轉運不受胃幽門括約肌和胃排 空個體差異大的影響，從根本上解決了片劑(尤其是體積較大的片劑)胃排出時間差異大 的缺點；③一個膠囊由幾百個(通常300-500個)微丸組成，個別微丸的損壞不影響膠囊 整體的釋藥性，所以緩控釋微丸的釋藥規律較片劑重現性好，更安全；④可將不同釋藥速 率的微丸按比例裝成膠囊，以滿足不同的需要；⑤由不同微丸組成的複方膠囊，有較好的 穩定性，減少藥物之間的相互作用；⑥微丸流動性較好，有利於製劑分裝或進一步成型等。
總之，由於本劑型緩慢釋放的特點，可以持續在12小時內釋藥，降低了血藥濃度峰谷 波動，減少了副作用的發生率和程度；減少了給藥次數，提高了患者的順應性。本發明製備的緩釋微丸膠囊與現有的緩釋或控釋片劑相比具有口服後不受胃幽門括約肌和胃排空影 響、胃排出時間個體差異小的優點。本發明緩釋膠囊維持較為平穩的血藥濃度和更長的作 用時間，還具有毒副作用減小、服用更加方便的特點。因此，開發研製本品必將取得廣泛 的社會效益和經濟效益。


圖1:單劑量左乙拉西坦普通片劑和實施例1在Beagle犬體內血藥濃度-時間曲線。 圖2:單劑量左乙拉西坦普通片劑和實施例1在健康人體內血藥濃度-時間曲線。 圖3:實施例l、 2、 3、 4和5體外釋放度曲線。 圖4:左乙拉西坦普通片劑和實施例l體外釋放度曲線。
具體實施例方式
實施例1
左乙拉西坦緩釋微丸膠囊處方(質量)
左乙拉西坦 62% 空白丸芯(直徑350微米-450微米) 18% 羥丙甲基纖維素E5 6.5% 乙基纖維素水分散體E-7-19040 (固體含量)12% 滑石粉 1% 膠體二氧化矽 0.5% 左乙拉西坦緩釋微丸膠囊製備方法
按處方計量，將左乙拉西坦粉碎過100目篩，將羥丙甲基纖維素E5用純化水配置成5% 的溶液作為粘合劑使用。將空白丸芯(直徑350微米-450微米)加入糖衣包衣機(直徑60 釐米)中，調整轉速20-25轉/分鐘，仰角10-20Q,使空白丸芯處於運動狀態，然後將5%的 羥丙甲基纖維素E5水溶液粘合劑經噴槍噴入(霧化壓力0.02MPa，霧化距離10-20釐米)， 進行空白丸芯的潤溼過程。約10-15分鐘後，待空白丸芯充分潤溼後，將左乙拉西坦粉末 均勻加入，進行左乙拉西坦粉末在空白丸芯上的包裹過程。然後重複噴液一加粉過程，至 左乙拉西坦粉末全部加入，即製得了含左乙拉西坦的含藥微丸。
含藥微丸經6(TC乾燥4小時後，進行篩分，選取800微米-1000微米的含藥微丸再加入 流化床包衣機中使用剩餘的5%羥丙甲基纖維素水溶液進行隔離層包衣。調整進風量至微丸 處於微沸狀態，進風溫度50-60'C，噴液速度約20-40克，霧化壓力0.02 MPa。綜合調整這 些參數使物料溫度控制在38-42°C。至剩餘的5%羥丙甲基纖維素水溶液全部包完後，將微 丸進行乾燥(6(TC乾燥4小時)。
乾燥後進行篩分，選取800微米-1000微米的包隔離層後的含藥微丸再加入流化床包衣 機中準備進行緩釋膜包衣。按照乙基纖維素水分散體E-7-19040:純化水=3: 2的比例在攪 拌狀態下將乙基纖維素水分散體E-7-19040緩慢加入純化水中，持續攪拌，作為包衣液備 用。調整進風量至微丸處於微沸狀態，進風溫度40-5(TC，噴液速度約10-20克，霧化壓力0.02 MPa。綜合調整這些參數使物料溫度控制在32-36°C。緩釋包衣結束後，將微丸在40 T固化4小時，篩分(優選800微米-1000微米)既得左乙拉西坦緩釋微丸。
最後將左乙拉西坦緩釋微丸與滑石粉和膠體二氧化矽混合後填充於0號膠囊，按含量 計每粒膠囊含左乙拉西坦250mg，製得左乙拉西坦緩釋微丸膠囊。 測試和結果
用實施例1製備的緩釋膠囊，其體外釋放實驗方法如下選用中國藥典2005版附錄 XC溶出度測定法的I法，以0.01M鹽酸為釋放介質，轉速為100轉/分，在規定的時間點 (1， 2， 4， 8， 12， 16h)取樣，測定左乙拉西坦的濃度。以時間為橫坐標，累計釋放度為 縱坐標，繪製釋放曲線。
圖4已經清晰的顯示出與普通片劑相比，本發明製得的緩釋膠囊具有明顯的緩釋效果， 顯著的延長了釋放時間。
用實施例1製備的緩釋膠囊，其動物(Beagle犬)體內藥物代謝動力學實驗方法如下 選擇健康的Beagle狗6隻，體重約為10kg，隨機分為兩組，每組3隻，禁食過夜，分別口服 左乙拉西坦普通片1片和本發明製得的緩釋膠囊1粒。間隔7天後，以相同劑量自身交叉給藥。 在在規定的時間點(0.5, 1， 2， 4， 6， 10, 16， 24h)抽取靜脈血進行血藥濃度檢測。以時 間為橫坐標，濃度為縱坐標，繪製血藥濃度-時間曲線。
圖l可以清晰的顯示出與普通片劑相比，本發明製得的緩釋膠囊顯著的降低最大血藥 濃度，延長了代謝半衰期的時間，而曲線下面積無顯著性差異。
實施例1製備的緩釋膠囊，其健康人體內藥物代謝動力學實驗方法如下選擇健康的 志願者10人，隨機分為兩組，每組5人，分別口服左乙拉西坦普通片l片和本發明製得的緩 釋膠囊1粒。間隔7天後，以相同劑量自身交叉給藥。在在規定的時間點(0.5， 1， 2， 4， 6， 10， 16， 24h)抽取靜脈血進行血藥濃度檢測。以時間為橫坐標，濃度為縱坐標，繪製血藥 濃度-時間曲線。
圖2可以清晰的顯示出與普通片劑相比，本發明製得的緩釋膠囊顯著的降低最大血藥 濃度，延長了代謝半衰期的時間，而曲線下面積無顯著性差異。
實施例2
左乙拉西坦緩釋微丸膠囊處方(質量)
左乙拉西坦62%
空白丸芯(直徑350微米-450微米)18%
羥丙甲基纖維素E56.5%
EUDRAGITNE30D (固體含量)8%
滑石粉5%
膠體二氧化矽0.5%
左乙拉西坦緩釋微丸膠囊製備方法
按處方計量，將左乙拉西坦粉碎過100目篩，將羥丙甲基纖維素E5用純化水配置成5% 的溶液作為粘合劑使用。將空白丸芯(直徑350微米-450微米)加入糖衣包衣機(直徑60釐米)中，調整轉速20-25轉/分鐘，仰角10-20 使空白丸芯處於運動狀態，然後將5%的 羥丙甲基纖維素E5水溶液粘合劑經噴槍噴入(霧化壓力0.02MPa，霧化距離10-20釐米)， 進行空白丸芯的潤溼過程。約10-15分鐘後，待空白丸芯充分潤溼後，將左乙拉西坦粉末 均勻加入，進行左乙拉西坦粉末在空白丸芯上的包裹過程。然後重複噴液一加粉過程，至 左乙拉西坦粉末全部加入，即製得了含左乙拉西坦的含藥微丸。
含藥微丸經6(TC乾燥4小時後，進行篩分，選取800微米-1000微米的含藥微丸再加入 流化床包衣機中使用剩餘的5%羥丙甲基纖維素水溶液進行隔離層包衣。調整進風量至微丸 處於微沸狀態，進風溫度50-60'C，噴液速度約20-40克，霧化壓力0.02MPa。綜合調整這 些參數使物料溫度控制在38-42'C。至剩餘的5%羥丙甲基纖維素水溶液全部包完後，將微 丸進行乾燥(6(TC乾燥4小時)。
乾燥後進行篩分，選取800微米-1000微米的包隔離層後的含藥微丸再加入流化床包衣 機中準備進行緩釋膜包衣。將處方量4%的滑石粉(剩下1%作為混合用輔料使用)加入適 量的純化水中分散後在攪拌狀態下加入丙烯酸樹脂(EUDRAGITNE30D)水分散體中，持 續攪拌，製成含丙烯酸樹脂12.5%的丙烯酸樹脂水分散體包衣液備用。調整進風量至微丸 處於微沸狀態，進風溫度40-50'C，噴液速度約10-20克，霧化壓力0.02MPa。綜合調整這 些參數使物料溫度控制在30-34'C。緩釋包衣結束後，將微丸在4(TC固化4小時，篩分(優 選800微米-1000微米)既得左乙拉西坦緩釋微丸。
最後將左乙拉西坦緩釋微丸與滑石粉和膠體二氧化矽混合後填充於0號膠囊，按含量 計每粒膠囊含左乙拉西坦250mg，製得左乙拉西坦緩釋微丸膠囊。
實施例3
左乙拉西坦緩釋微丸膠囊處方(質量)
左乙拉西坦 60%
空白丸芯(直徑350微米-450微米) 18%
聚維酮K30 8.5% 乙基纖維素水分散體E-7-l卯40 (固體含量)12%
滑石粉 1% 膠體二氧化矽 0.5% 左乙拉西坦緩釋微丸膠囊製備方法
按處方計量，將左乙拉西坦粉碎過IOO目篩，將聚維酮K30用純化水配置成5。/。的溶液 作為粘合劑使用。將空白丸芯(直徑350微米-450微米)加入糖衣包衣機(直徑60釐米) 中，調整轉速20-25轉/分鐘，仰角10-20、使空白丸芯處於運動狀態，然後將5%的聚維酮 K30水溶液粘合劑經噴槍噴入(霧化壓力0.02MPa，霧化距離10-20釐米)，進行空白丸芯 的潤溼過程。約10-15分鐘後，待空白丸芯充分潤溼後，將左乙拉西坦粉末均勻加入，進 行左乙拉西坦粉末在空白丸芯上的包裹過程。然後重複噴液一加粉過程，至左乙拉西坦粉 末全部加入，即製得了含左乙拉西坦的含藥微丸。
含藥微丸經60'C乾燥4小時後，進行篩分，選取800微米-1000微米的含藥微丸再加入流化床包衣機中使用剩餘的5%聚維酮K30水溶液進行隔離層包衣。調整進風量至微丸處 於微沸狀態，進風溫度50-60"C，噴液速度約20-40克，霧化壓力0.02MPa。綜合調整這些 參數使物料溫度控制在38-42°C。至剩餘的5。/。聚維酮K30水溶液全部包完後，將微丸進行 乾燥(60'C乾燥4小時)。
乾燥後進行篩分，選取800微米-1000微米的包隔離層後的含藥微丸再加入流化床包衣 機中準備進行緩釋膜包衣。按照乙基纖維素水分散體E-7-19040:純化水=3: 2的比例在攪 拌狀態下將乙基纖維素水分散體E-7-19040緩慢加入純化水中，持續攪拌，作為包衣液備 用。調整進風量至微丸處於微沸狀態，進風溫度40-50'C，噴液速度約10-20克，霧化壓力 0.02 MPa。綜合調整這些參數使物料溫度控制在32-36°C。緩釋包衣結束後，將微丸在40 。C固化4小時，篩分(優選800微米-1000微米)既得左乙拉西坦緩釋微丸。
最後將左乙拉西坦緩釋微丸與滑石粉和膠體二氧化矽混合後填充於0號膠囊，按含量 計每粒膠囊含左乙拉西坦250mg,製得左乙拉西坦緩釋微丸膠囊。
實施例4
左乙拉西坦緩釋微丸膠囊處方(質量)
左乙拉西坦 62%
空白丸芯(直徑350微米-450微米) 23%
羥丙甲基纖維素E5 6.5% 乙基纖維素水分散體E-7-19040 (固體含量)7%
滑石粉 1% 膠體二氧化矽 0.5% 左乙拉西坦緩釋微丸膠囊製備方法
按處方計量，將左乙拉西坦粉碎過100目篩，將羥丙甲基纖維素E5用純化水配置成5% 的溶液作為粘合劑使用。將空白丸芯(直徑350微米-450微米)加入糖衣包衣機(直徑60 釐米)中，調整轉速20-25轉/分鐘，仰角10-20Q，使空白丸芯處於運動狀態，然後將5%的 羥丙甲基纖維素E5水溶液粘合劑經噴槍噴入(霧化壓力0.02MPa，霧化距離10-20釐米)， 進行空白丸芯的潤溼過程。約10-15分鐘後，待空白丸芯充分潤溼後，將左乙拉西坦粉末 均勻加入，進行左乙拉西坦粉末在空白丸芯上的包裹過程。然後重複噴液一加粉過程，至 左乙拉西坦粉末全部加入，即製得了含左乙拉西坦的含藥微丸。
含藥微丸經6CTC乾燥4小時後，進行篩分，選取800微米-1000微米的含藥微丸再加入 流化床包衣機中使用剩餘的5%羥丙甲基纖維素水溶液進行隔離層包衣。調整進風量至微丸 處於微沸狀態，進風溫度50-6(TC，噴液速度約20-40克，霧化壓力0.02 MPa。綜合調整這 些參數使物料溫度控制在38-42'C。至剩餘的5%羥丙甲基纖維素水溶液全部包完後，將微 丸進行乾燥(6CTC乾燥4小時)。
乾燥後進行篩分，選取800微米-1000微米的包隔離層後的含藥微丸再加入流化床包衣 機中準備進行緩釋膜包衣。按照乙基纖維素水分散體E-7-19040:純化水=3: 2的比例在攪 拌狀態下將乙基纖維素水分散體E-7-19040緩慢加入純化水中，持續攪拌，作為包衣液備用。調整進風量至微丸處於微沸狀態，進風溫度40-5(TC，噴液速度約10-20克，霧化壓力 0.02 MPa。綜合調整這些參數使物料溫度控制在32-36°C。緩釋包衣結束後，將微丸在40 'C固化4小時，篩分(優選800微米-1000微米)既得左乙拉西坦緩釋微丸。
最後將左乙拉西坦緩釋微丸與滑石粉和膠體二氧化矽混合後填充於0號膠囊，按含量 計每粒膠囊含左乙拉西坦250mg，製得左乙拉西坦緩釋微丸膠囊。
實施例5
左乙拉西坦緩釋微丸膠囊處方(質量)
左乙拉西坦 54%
空白丸芯 18%
羥丙甲基纖維素E5 8.5% EUDRAGITNE30D (固體含量)12%
滑石粉 7%
膠體二氧化矽 0.5% 左乙拉西坦緩釋微丸膠囊製備方法
按處方計量，將左乙拉西坦粉碎過100目篩，將羥丙甲基纖維素E5用純化水配置成5% 的溶液作為粘合劑使用。將空白丸芯(直徑350微米-450微米)加入糖衣包衣機(直徑60 釐米)中，調整轉速20-25轉/分鐘，仰角10-20 使空白丸芯處於運動狀態，然後將5%的 羥丙甲基纖維素E5水溶液粘合劑經噴槍噴入(霧化壓力0.02MPa，霧化距離10-20釐米)， 進行空白丸芯的潤溼過程。約10-15分鐘後，待空白丸芯充分潤溼後，將左乙拉西坦粉末 均勻加入，進行左乙拉西坦粉末在空白丸芯上的包裹過程。然後重複噴液一加粉過程，至 左乙拉西坦粉末全部加入，即製得了含左乙拉西坦的含藥微丸。
含藥微丸經6(TC乾燥4小時後，進行篩分，選取800微米-1000微米的含藥微丸再加入 流化床包衣機中使用剩餘的5%羥丙甲基纖維素水溶液進行隔離層包衣。調整進風量至微丸 處於微沸狀態，進風溫度50-6(TC，噴液速度約20-40克，霧化壓力0.02MPa。綜合調整這 些參數使物料溫度控制在38-42'C。至剩餘的5%羥丙甲基纖維素水溶液全部包完後，將微 丸進行乾燥(60'C乾燥4小時)。
乾燥後進行篩分，選取800微米-1000微米的包隔離層後的含藥微丸再加入流化床包衣 機中準備進行緩釋膜包衣。將處方量4%的滑石粉(剩下1%作為混合用輔料使用)加入適 量的純化水中分散後攪拌狀態下加入丙烯酸樹脂(EUDRAGITNE30D)水分散體中，持續 攪拌，製成含丙烯酸樹脂12.5%的丙烯酸樹脂水分散體包衣液備用。調整進風量至微丸處 於微沸狀態，進風溫度40-50'C，噴液速度約10-20克，霧化壓力0.02MPa。綜合調整這些 參數使物料溫度控制在30-34'C。緩釋包衣結束後，將微丸在4(TC固化4小時，篩分(優 選800微米-1000微米)既得左乙拉西坦緩釋微丸。
最後將左乙拉西坦緩釋微丸與滑石粉和膠體二氧化矽混合後填充於0號膠囊，按含量 計每粒膠囊含左乙拉西坦250mg，製得左乙拉西坦緩釋微丸膠囊。
權利要求
1、一種左乙拉西坦緩釋微丸膠囊製劑，其特徵在於它的各組份的質量組成為左乙拉西坦50-70％空白丸芯 15-30％羥丙甲基纖維素或聚維酮5-10％乙基纖維素或丙烯酸樹脂7-15％滑石粉1-8％膠體二氧化矽 0.5-2％。
2、 按照權利要求1所述的左乙拉西坦緩釋微丸膠囊製劑，其特徵在於所述的空白丸芯的直徑為250微米-550微米；所述的羥丙甲基纖維素選自E3、 E5或E15;所述的聚維酮為聚維酮K30或K90;所述的乙基纖維素是乙基纖維素粉末或水分散體；所述的丙烯酸樹脂為EUDRAGIT RL， EUDRAGIT RS或EUDRAGIT NE 30D;所述的微丸直徑為600微米-1400微米。
3、 按照權利要求1或2所述的左乙拉西坦緩釋微丸膠囊製劑，其特徵在於所述的空白丸芯的直徑為350微米-450微米。
4、 按照權利要求1或2所述的左乙拉西坦緩釋微丸膠囊製劑，其特徵在於所述的羥丙甲基纖維素為羥丙甲基纖維素E5。
5、 按照權利要求1或2所述的左乙拉西坦緩釋微丸膠囊製劑，其特徵在於所述的聚維酮為聚維酮K30。
6、 按照權利要求1或2所述的左乙拉西坦緩釋微丸膠囊製劑，其特徵在於所述的乙基纖維素為乙基纖維素水分散體E-7-19040。
7、 按照權利要求1或2所述的左乙拉西坦緩釋微丸膠囊製劑，其特徵在於所述的丙烯酸樹脂為EUDRAGIT NE30D。
8、 一種左乙拉西坦緩釋微丸膠囊製劑，其特徵在於它的質量組成是左乙拉西坦 54-62%空白丸芯 18-23%羥丙甲基纖維素E5 6.5-8.5%乙基纖維素水分散體E-7-19040 7-12%滑石粉 1-7%膠體二氧化矽 0.5% 。
9、權利要求1所述的左乙拉西坦緩釋微丸膠囊製劑的製備方法，其特徵在於包括如下的步驟1)按處方計量，將左乙拉西坦粉碎過IOO目篩，將羥丙甲基纖維素或聚維酮用純化水配置成水溶液作為粘合劑使用，將空白丸芯加入糖衣包衣機中，調整轉速20-25轉/分鐘，仰角10-20G，使空白丸芯處於運動狀態，然後將粘合劑經噴槍噴入，霧化壓力0.02MPa，霧化距離10-20釐米，進行空白丸芯的潤溼過程；10-15分鐘待空白丸芯充分潤溼後，將左乙拉西坦粉末均勻加入，進行左乙拉西坦粉末在空白丸芯上的包裹過程，然後重複噴液一加粉過程，至左乙拉西坦粉末全部加入，即製得了含左乙拉西坦的含藥微丸；2) 含藥微丸經6(TC乾燥4小時後，進行篩分，含藥微丸再加入流化床包衣機中使用剩餘的粘合劑進行隔離層包衣；調整進風量至微丸處於微沸狀態，進風溫度50-60'C，噴液速度約20-40克，霧化壓力0.02 MPa，物料溫度控制在38-42°C，至剩餘的粘合劑全部包完後，將微丸6(TC乾燥4小時；3) 乾燥後進行篩分，含藥微丸再加入流化床包衣機中準備進行緩釋膜包衣，按照乙基纖維素水分散體純化水=3: 2的比例在攪拌狀態下將乙基纖維素水分散體緩慢加入純化水中，持續攪拌，作為包衣液備用；或將處方量丙烯酸樹脂水分散體固體含量一半的滑石粉加入適量的純化水中分散後攪拌狀態下加入丙烯酸樹脂水分散體中，持續攪拌，製成含丙烯酸樹脂12.5%的丙烯酸樹脂水分散體包衣液備用；調整進風量至微丸處於微沸狀態，進風溫度40-50'C，噴液速度約10-20克，霧化壓力0.02MPa，物料溫度控制在30-36°C;緩釋包衣結束後，將微丸在40'C固化4小時，過800 -1000微米篩，既得左乙拉西坦緩釋微丸。4) 最後將左乙拉西坦緩釋微丸與滑石粉和膠體二氧化矽混合後填充於適宜膠囊中，按含量計每粒膠囊含左乙拉西坦250mg,製得左乙拉西坦緩釋微丸膠囊。
10、按照權利要求9所述的製備方法，其特徵在於步驟2)所述的含藥微丸為800 -1000微米。
全文摘要
本發明涉及一種左乙拉西坦緩釋微丸膠囊製劑及其製備方法。它的各成份的質量組成左乙拉西坦50-70％，空白丸芯15-30％，羥丙甲基纖維素或聚維酮5-10％，乙基纖維素或丙烯酸樹脂7-15％，滑石粉1-8％，膠體二氧化矽0.5-2％。將左乙拉西坦細粉通過粘合劑包裹到空白丸芯上，製成含藥微丸，在含藥微丸上進行隔離層包衣，對包隔離層後的含藥微丸包緩釋衣膜製得緩釋微丸，將緩釋微丸和滑石粉和膠體二氧化矽混合後填充於膠囊。通過採用微丸和緩釋技術將左乙拉西坦製成緩釋膠囊製劑，既可以達到緩釋製劑平穩血藥濃度，降低副作用發生的頻率和程度，更可以從根本上解決片劑受胃幽門括約肌影響大和胃排空個體差異大的問題。
文檔編號A61K9/52GK101647789SQ20091007031
公開日2010年2月17日 申請日期2009年9月1日 優先權日2009年9月1日
發明者劉亞梅, 周學海, 昕 楊, 楊豔紅, 克 馬 申請人:天津藥物研究院藥業有限責任公司