活化二甲矽油/無水磷酸鈣組合物的製作方法
2023-09-13 07:06:15
專利名稱：活化二甲矽油/無水磷酸鈣組合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及抗胃腸氣脹的固體口服藥物劑型，所述劑型含有活化二甲矽油和無水三鹼價或二鹼價磷酸鈣的混合物，本發明還涉及用於製備所述劑型的自由流動的顆粒狀組合物及其生產方法。
活化二甲矽油是完全甲基化的直鏈矽氧烷聚合物和二氧化矽的混合物，所述矽氧烷聚合物含有用三甲基矽氧基末端封鎖單元穩定的聚二甲基矽氧烷重複單元。活化二甲矽油含有90.5-99％的聚二甲基矽氧烷和4-7％的二氧化矽。活化二甲矽油中存在的聚二甲基矽氧烷實際上是分子量為14000-21000的惰性聚合物。該混合物是不溶於水的灰色透明的粘稠液體。
當口服給藥時，活化二甲矽油用作氣脹、功能性胃氣脹和術後氣脹疼痛的對症治療的添加劑。活化二甲矽油的臨床用途是基於它的消泡特性。矽氧烷消泡劑可在含水液體的表面擴展，形成一層低表面張力的膜，從而造成泡沫氣泡的破裂。作為自我給藥的非處方製劑，活化二甲矽油用作抗胃腸氣脹的藥物，用於緩解通常稱為氣脹的症狀，包括上部胃腸道氣脹、壓力感、飽脹感。通常將其與其它胃腸道藥物如抗酸劑、抗痙攣劑或消化酶聯合使用，現有技術中公開了各種活化二甲矽油的製劑。
可將二甲矽油以液體製劑的形式口服給藥，或以固體劑型如膠囊、口嚼片或口服片的形式口服給藥。為了便於給藥，優選口服片。相對於液體製劑，片劑的優點便於攜帶。相對於口嚼片，口服片的優點是易於服用並且無味。優選的口服片是薄膜包衣或明膠包衣的片劑。
以前，在製備活化二甲矽油的固體劑型時，當試圖將較大量的液體活化二甲矽油摻入到用於壓片的最終固體混合物中時遇到了困難。困難在於，在壓片、特別是直接壓片時難以達到足夠的粘結力，從而使得到的片劑難以經受進一步的加工即薄膜包衣、明膠浸塗、染色、包裝等。同樣，還難以確保粘稠的活化二甲矽油能夠均勻地分布在整個固體製劑中並在給藥後迅速分散。
因此，本發明的目的是提供一種組合物及其製備方法，其中，可以將較大量的液體活化二甲矽油摻入到固體片劑中，以便通過幹法混合/直接壓片進行生產。
美國專利4906478公開了一種活化二甲矽油製劑，其中含有粉末化的顆粒矽酸鈣和活化二甲矽油的混合物。美國專利5073384公開了含有水溶性凝膠化的麥芽糖糊精和活化二甲矽油的混合物的活化二甲矽油製劑。美國專利5458886公開了一種自由流動的顆粒狀組合物，其中含有具有特定粒度和表面積的二氧化鈦和活化二甲矽油。儘管這些方法在製備適於幹法混合/直接壓片生產過程的活化二甲矽油組合物中具有一定的優點，本發明仍提供了進一步的改進，以便提供可以方便、廉價地配製成適宜的口服片或口嚼片的組合物。
本發明涉及固體口服劑型的消泡製劑，該製劑用自由流動的顆粒狀組合物製得，所述顆粒狀組合物含有活化二甲矽油和顆粒狀無水三鹼價磷酸鈣或二鹼價磷酸鈣中的一種或兩種的混合物，其中，所述混合物是粒度不大於1000微米的均勻的顆粒狀組合物，適於壓製成用於口服給藥的固體劑型。顆粒狀無水三鹼價或二鹼價磷酸鈣佔所述混合物的約30-90％(w/w)。活化二甲矽油佔所述混合物的約10-70％(w/w)。在優選的實施方案中，該混合物還含有0.5-4％(w/w)的二氧化矽或1.0-30.0％(w/w)的無水磷酸鈣粉末。將自由流動的顆粒狀組合物與常規的片劑粘合劑和賦形劑混合併壓製成固體口服劑型。在用於壓片的最終混合物中，活化二甲矽油的含量優選大於約8％並小於約20％(w/w)。
本發明另一方面提供用於壓制固體口服劑型的活化二甲矽油消泡劑的自由流動顆粒狀組合物的生產方法，所述方法包括，將活化二甲矽油加入到顆粒狀三鹼價或二鹼價磷酸鈣和選擇性成分二氧化矽或無水磷酸鈣粉末中，以形成顆粒狀無水三鹼價或二鹼價磷酸鈣、活化二甲矽油消泡劑和選擇性成分二氧化矽或無水磷酸鈣粉末的混合物，幹法混合至均勻並剪切混合以確保形成均勻的粉末。在該方法的另一方面，將顆粒狀組合物與賦形劑或其它活性成分混合併壓片，以得到固體口服劑型，所述劑型優選壓製成的片劑，並可將其進一步加工，用含水薄膜包衣或腸溶包衣進行包衣和/或進行明膠浸塗和染色。
與上述現有技術的組合物相比，本發明無水磷酸鈣/活化二甲矽油混合物的優點在於，該混合物比含有凝膠化的麥芽糖糊精/活化二甲矽油的混合物的自由流動性更好且更穩定，從而不易從底物中分離出活化二甲矽油。與美國專利4906478中的組合物相比，其優點在於，按照美國藥典標準(USP 23,1411頁(活化二甲矽油片劑專題))測定時，無水磷酸鈣/活化二甲矽油混合物的消泡活性明顯更好。
如上所述，本發明的劑型中含有消泡劑如活化二甲矽油作為活性成分。優選該活化二甲矽油符合美國藥典(USP XXII)的定義，即，是完全甲基化的直鏈矽氧烷聚合物和二氧化矽的混合物，所述矽氧烷聚合物含有用結構式為(-(CH3)3SiO-)的三甲基矽氧基末端封鎖單元穩定的結構式為(-(CH3)2SiO-)n的重複單元。其它的有機聚矽氧烷消泡劑是本領域已知的，也可以用作本發明的活性成分。所述有機聚矽氧烷消泡劑記載於例如美國專利5458886，該文獻引入本文作為參考。通常，消泡劑是粘稠的液體或糊狀物質。在常溫和常壓下，活化二甲矽油為無色至灰色透明的粘稠油狀液體，密度為0.965-0.970g/cm3，並且與水和醇不相混溶。因此，本發明提供了從所述粘稠油狀液體或糊狀消泡劑製備自由流動的顆粒狀組合物的方法，所述顆粒狀組合物適用於壓製成固體口服劑型。
在所述固體口服劑型中，活化二甲矽油或其它有機聚矽氧烷消泡劑的含量應足以向患有胃腸氣脹及相關症狀的患者提供治療劑量。就活化二甲矽油而言，優選的劑量範圍是每劑量單位約20mg-約125mg，通常不超過500mg/天。劑量範圍可隨患者的年齡和體重以及症狀的嚴重程度而變化。
三鹼價或二鹼價磷酸鈣基本是無水的形式。無水三鹼價或二鹼價磷酸鈣可從Rhone-Poulenc；Mendell and FMC Crop購買到。
根據本發明，將活化二甲矽油與顆粒狀無水三鹼價或二鹼價磷酸鈣混合以形成均勻的、自由流動的顆粒狀組合物。通常，優選該混合物中含有與形成自由流動的顆粒狀組合物相一致的成比例量的活化二甲矽油消泡劑和顆粒狀無水磷酸鈣。顆粒混合物組合物中各成分的比例優選為，約10-70％w/w的活化二甲矽油和約30-90％w/w的顆粒狀無水三鹼價或二鹼價磷酸鈣。將各成分混合、剪切混合併過篩，以確保自由流動的顆粒狀組合物的粒度不超過約1000微米。所述顆粒狀組合物還可選擇性地含有一定量的二氧化矽或無水磷酸鈣粉末，優選佔顆粒狀組合物約0.5-4％w/w的二氧化矽NF或佔顆粒狀組合物約1.0-30.0％w/w的的無水磷酸鈣粉末。
活化二甲矽油/顆粒狀無水磷酸鈣混合物組合物通常通過幹法混合的方法進行製備。首先將無水三鹼價或二鹼價磷酸鈣通過幹壓或溼法制粒/乾燥的方法制粒，優選幹壓的方法。然後，將活化二甲矽油加到顆粒狀無水三鹼價或二鹼價磷酸鈣的移動床上，從而使活化二甲矽油均勻分布並且顆粒狀無水磷酸鈣的粒度基本保持不變。通過低剪切混合器使床層保持移動。在顆粒狀無水三鹼價或二鹼價磷酸鈣床層吸附了活化二甲矽油並保持細的顆粒狀組合物後，可加入二氧化矽或無水磷酸鈣粉末。然後將所述顆粒過20號美國標準篩(約840微米)。
本發明的固體口服劑型可製成片劑、小膠囊(caplets)、凝膠膠囊(gelcaps)、膠囊、口嚼片、錠劑、速溶糯米紙囊劑以及其它已知可有效傳遞藥物的形式。所述自由流動的顆粒狀活化二甲矽油/無水三鹼價或二鹼價磷酸鈣組合物可以與各種可藥用賦形劑混合，所述賦形劑包括填充劑、粘合劑、甜味劑、人工甜味劑、潤滑劑、助流劑。崩解劑、著色劑、吸附劑、酸化劑和矯味劑。賦形劑的選擇取決於所採用的固體口服劑型(即片劑、小膠囊或膠囊)以及該劑型是口嚼製劑還是口服製劑。口服片優選通過直接壓片進行製備。優選與直接壓片的片劑相容的賦形劑。例如，可採用選自下表的賦形劑a)稀釋劑如乳糖、高嶺土、甘露醇、結晶山梨醇、三鹼價或二鹼價磷酸鈣等；b)粘合劑如糖、微晶纖維素、羧甲基纖維素、羥乙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮等；c)潤滑劑如硬脂酸鎂、滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、硬脂酸、氫化植物油、亮氨酸、甘油酯和硬脂基富馬酸鈉；d)崩解劑如澱粉、交聯羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、瓊脂、膨潤土、藻酸、羧甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮等；e)清除劑如木炭、二氧化矽、無水磷酸鈣；f)矯味劑如甘露醇、葡萄糖、果糖、山梨醇等；和g)著色劑。
其它適宜的賦形劑可以參見由美國藥物聯合會出版的藥物賦形劑手冊，該文獻引入本文作為參考。
本發明的一般劑型可含有如下各種成分自由流動的活化二甲矽油混合物10％-99％三鹼價磷酸鈣，無水 45％-80％活化二甲矽油USP 10％-50％清除劑如二氧化矽，NF 1％-10％或無水磷酸鈣粉末賦形劑1％-90％稀釋劑0％-40％粘合劑0％-10％潤滑劑0％-1.5％清除劑0％-10％矯味劑/著色劑 0％-5％優選在最終的片劑中，活化二甲矽油的含量佔最終混合物的約8％-約20％w/w。可以通過本領域已知的方法生產本發明的口服劑型，例如，通過幹壓或溼法制粒的方法將無水三鹼價或二鹼價磷酸鈣制粒；形成自由流動的活化二甲矽油/顆粒狀無水三鹼價或二鹼價磷酸鈣混合物；將自由流動的活化二甲矽油/顆粒狀無水三鹼價或二鹼價磷酸鈣組合物與賦形劑混合，然後通過本領域已知的方法例如直接壓片、幹法制粒等將組合物製成藥物劑型。生產口服固體劑型的適宜方法參見由Mack Publishing Company出版的Remington’sPharmaceutical Science，第18版，該文獻引入本文作為參考。生產方法優選包括如下步驟製備上述自由流動的活化二甲矽油/顆粒狀無水三鹼價或二鹼價磷酸鈣混合物，在低剪切混合下加入粘合劑/稀釋劑/崩解劑賦形劑，加入潤滑劑並通過直接壓片製備片劑。
隨需要，藥物劑型中還可含有一種或多種適於治療胃腸疾病如胃灼熱、潰瘍或腹瀉的其它活性成分。用於治療胃腸疾病的適宜活性成分包括治療胃灼熱或抗潰瘍的藥物如硫糖鋁，H2受體拮抗劑如西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁或尼扎替丁，質子泵抑制劑如奧美拉唑或蘭索拉唑；止瀉藥如洛哌丁胺和地芬諾酯；胃腸動力藥如西沙必利、抗酸藥如氫氧化鋁、碳酸鎂、氫氧化鎂、碳酸鈣等。與活化二甲矽油聯用的所述附加活性成分的量應足以向患有待治療的胃腸疾病的患者提供治療劑量。
提供如下實施例以進一步說明本發明實施例1活化二甲矽油/顆粒狀無水三鹼價磷酸鈣混合物的製備1.將700g顆粒狀磷酸鈣(Tritab，Rhone-Poulenc，Shelton，Ct)加入到Kitchen Aid混合器的混合輥筒內。2.以低速進行混合的同時，在5分鐘內加入200g活化二甲矽油，USP。3.繼續以低速混合5分鐘。4.加入2.5g二氧化矽並繼續混合5分鐘。
該中間體為自由流動的顆粒，不含大的聚集物。
實施例2活化二甲矽油/顆粒狀無水二鹼價磷酸鈣混合物的製備1.將700g顆粒狀無水二鹼價磷酸鈣(Emcompress無水，Mendell，Paterson，NJ)加入到Kitchen Aid混合器的混合輥筒內。2.以低速進行混合的同時，在5分鐘內加入200g活化二甲矽油，USP。3.繼續以低速混合5分鐘。4.加入7.5g二氧化矽並繼續混合5分鐘。
該中間體為自由流動的顆粒，不含大的聚集物。
比較例2活化二甲矽油/顆粒狀二鹼價磷酸鈣二水合物混合物的製備1.將700g顆粒狀二鹼價磷酸鈣二水合物(Emcompress，Mendell，Paterson，NJ)加入到Kitchen Aid混合器的混合輥筒內。2.以低速進行混合的同時，在5分鐘內加入200g活化二甲矽油，USP。3.加入30g二氧化矽並繼續混合5分鐘。
該中間體不是自由流動的顆粒。其中含有大量大的聚集物。
實施例3含有活化二甲矽油/顆粒狀無水三鹼價磷酸鈣混合物的口嚼片的製備1.將89g實施例1製得的自由流動的顆粒狀中間體與98g Dextrates、7.5g顆粒狀山梨醇、0.6g薄荷香精和0.5g硬脂酸混合。2.用5/8″FFBE工具將混合物壓片。
片重1300mg。該藥片的物理性質如下硬度8-10kp脆碎度降落100次後，小於0.1％在水中的崩解小於1分鐘消泡5秒。
實施例4含有活化二甲矽油/顆粒狀無水三鹼價磷酸鈣混合物的口嚼片的製備1.將1500g磷酸鈣粉末以500磅/平方英寸的輥壓通過輥壓的方法進行幹法制粒。2.將粉粒料通過帶有0.093″篩的Fitz磨，刀口向前。3.將研磨後的材料過篩，收集-30至80目的部分作為產品。4.將700g壓緊的磷酸鈣顆粒加入到Kitchen Aid混合器的混合輥筒內。5.以低速進行混合的同時，在5分鐘內加入200g活化二甲矽油，USP。6.繼續以低速混合5分鐘。7.加入20g磷酸鈣粉末並繼續混合5分鐘。該中間體是自由流動的顆粒，不含大的聚集物。8.將91g上述中間體與98g Dextrates、7.5g顆粒狀山梨醇、0.6g薄荷香精和0.5g硬脂酸混合。9.用5/8″FFBE工具將混合物壓片。
片重1300mg。該藥片的物理性質如下硬度11-12kp脆碎度降落100次後，小於0.1％在N/10 HCl中的崩解小於1.5分鐘消泡7秒。
實施例5含有活化二甲矽油/顆粒狀無水三鹼價磷酸鈣混合物的口嚼片的製備1.將500g磷酸鈣粉末和50g預膠化澱粉在Kitchen Aid混合器中幹法混合。2.連續攪拌下向混合器中緩慢加入310g純淨水。3.將溼的顆粒通過#12目篩，然後在50℃下乾燥5小時。4.將乾燥後的顆粒通過#18目篩，除去小於#70目的物料。5.重複步驟1-4。6.然後將700g制粒的磷酸鈣/預膠化澱粉顆粒加入到Kitchen Aid混合器的混合輥筒內。7.以低速進行混合的同時，在5分鐘內加入200g活化二甲矽油，USP。8.繼續以低速混合5分鐘。該中間體是自由流動的顆粒，不含大的聚集物。9.將89g上述中間體與98g Dextrates、7.5g顆粒狀山梨醇、0.6g薄荷香精和0.5g硬脂酸混合。10.用5/8″FFBE工具將混合物壓片。
片重1300mg。該藥片的物理性質如下硬度8-9kp脆碎度降落100次後，小於0.1％在N/10 HCl中的崩解小於1分鐘消泡5秒。
實施例6含有活化二甲矽油/顆粒狀無水三鹼價磷酸鈣混合物的口服薄膜包衣片的製備
第1部分)將活化二甲矽油(USP)加到顆粒狀無水三鹼價磷酸鈣的移動床上，從而使活化二甲矽油均勻分布並且顆粒狀磷酸鈣的粒度基本保持不變，由此製得含有顆粒狀和粉末狀無水三鹼價磷酸鈣以及活化二甲矽油的濃縮物。通過低剪切混合器如流化床、Nauta、不帶強化棒的PK、pin mixer或ribbon mixer使床層保持移動。在床層吸附了活化二甲矽油後，可加入無水三鹼價磷酸鈣粉末。然後將所述顆粒過20號美國標準篩(約840微米)。第2部分)根據用於壓片的最終混合物的需要，可向第1部分的濃縮物中加入附加量的磷酸鈣粉末並混合。第3部分)然後在低剪切混合下加入包含崩解劑的賦形劑，從而使活性成分均勻分布在限定組成範圍的粘合基質中。第4部分)最後的加料步驟是加入潤滑劑。第5部分)用旋轉壓片機將混合物壓製成片。第6部分)然後將該片劑進行薄膜包衣和/進行明膠浸塗。一般薄膜包衣片的特點硬度6-14kp片重(片芯)約1000mgUSP崩解時間，在水中小於7分鐘，在酸性溶媒中小於6分鐘USP消泡活性時間9秒。
權利要求
1.消泡劑活化二甲矽油的口服固體劑型的製劑，該製劑由自由流動的顆粒狀組合物製得，所述顆粒狀組合物含有a)活化二甲矽油和b)顆粒狀無水三鹼價或二鹼價磷酸鈣或其混合物的混合物；其中，活化二甲矽油/磷酸鈣混合物是粒度不大於1000微米的均勻的顆粒狀組合物。
2.權利要求1的口服固體劑型，其中所述劑型為單位劑量的壓制口服片或口嚼片、或小膠囊、凝膠膠囊、膠囊、錠劑或速溶糯米紙囊劑的形式。
3.權利要求1的口服固體劑型，除所述自由流動的顆粒狀組合物外還含有一種或多種賦形劑。
4.權利要求3的口服固體劑型，其中所述賦形劑選自一種或多種填充劑、粘合劑、甜味劑、人工甜味劑、潤滑劑、助流劑、崩解劑、著色劑、吸附劑、酸化劑和矯味劑。
5.權利要求1的口服固體劑型，其中活化二甲矽油的含量為約8％—約20％w/w。
6.權利要求5的口服固體劑型，除所述活化二甲矽油和顆粒狀無水三鹼價或二鹼價磷酸鈣的自由流動的顆粒狀組合物外，還含有結晶山梨醇、微晶纖維素和無水三鹼價或二鹼價磷酸鈣作為賦形劑。
7.權利要求1的口服固體劑型，還含有一種或多種適於治療胃腸疾病的其它活性成分。
8.權利要求7的口服固體劑型，其中所述的其它活性成分選自如下的一種或多種成分H2受體拮抗劑、質子泵抑制劑、止瀉藥、胃腸動力藥和抗酸藥。
9.自由流動的顆粒狀組合物，該組合物含有a)活化二甲矽油和b)顆粒狀無水三鹼價或二鹼價磷酸鈣或其混合物的混合物；其中，活化二甲矽油/磷酸鈣混合物是粒度不大於1000微米的均勻的顆粒狀組合物。
10.權利要求9的自由流動的顆粒狀組合物，其中，顆粒狀混合物組合物中各成分的比例為，約10-70％w/w的活化二甲矽油和約30-90％w/w的顆粒狀無水三鹼價或二鹼價磷酸鈣。
11.權利要求9的自由流動的顆粒狀組合物，還含有含量為佔顆粒狀組合物約0.5-4％w/w的二氧化矽或佔顆粒狀組合物約1-30％ w/w的無水磷酸鈣粉末。
12.用於壓制固體口服劑型的活化二甲矽油消泡劑的自由流動顆粒狀組合物的生產方法，所述方法包括，將活化二甲矽油加入到顆粒狀無水三鹼價或二鹼價磷酸鈣和選擇性成分二氧化矽或無水磷酸鈣粉末中，以形成顆粒狀無水三鹼價和/或二鹼價磷酸鈣、活化二甲矽油消泡劑和選擇性的清除劑如二氧化矽或無水磷酸鈣粉末的混合物，幹法混合至均勻並剪切混合，以確保形成均勻的、自由流動的顆粒狀組合物。
全文摘要
本發明涉及口服固體劑型的消泡製劑,該製劑由自由流動的顆粒狀組合物製得,所述組合物含有活化二甲矽油和顆粒狀無水三鹼價磷酸鈣或二鹼價磷酸鈣中的一種或兩種的混合物,其中,所述混合物是粒度不大於1000微米的均勻的顆粒狀組合物,該組合物適於壓製成口服給藥的固體劑型。
文檔編號A61K47/24GK1207898SQ98117598
公開日1999年2月17日 申請日期1998年7月17日 優先權日1997年7月17日
發明者J·R·魯貝, G·馬迪森, G·麥納萊 申請人:麥克尼爾-Ppc公司