黃芩苷在製備治療或預防口腔潰瘍藥物中的應用的製作方法

2023-09-13 08:09:15 2

專利名稱：黃芩苷在製備治療或預防口腔潰瘍藥物中的應用的製作方法
技術領域：
本發明涉及黃芩苷在製備治療或預防口腔潰瘍藥物中的應用，還涉及治療或預防口腔潰瘍的黃芩苷口含片、散劑或噴劑。
背景技術：
黃芩是傳統的清熱解毒中藥，味苦，性寒，用於溼熱痞滿、肺熱咳嗽、高熱煩渴、癰腫瘡毒的治療。現代研究表明，黃芩的主要活性成分為黃芩苷(原稱黃芩甙)，其具有抗氧化、抗炎、抗變態、抗菌、抗病毒及抗腫瘤作用(「黃芩化學成分及黃芩苷提取方法研究進展」李彤彤等，《天津藥學》2002年6月，第14卷第3期第7頁)。黃芩苷作為藥用原料已收載於我國藥品標準中，但目前臨床上僅主要用於肺炎、高血壓、肝炎、感染和先兆流產等疾病上，黃芩苷的醫藥用途並沒有完全得以發揮。鑑於黃芩苷藥理作用廣泛並且無明顯的毒性反應，因此本發明人對黃芩苷的醫藥用途進行了深入的研究，經過大量的實驗研究，本發明人驚奇地發現黃芩苷對治療和預防口腔潰瘍疾病有非常好的效果。
復發性口腔潰瘍是口腔黏膜病中最常見的疾病。患病率居口腔黏膜病的首位。Sircus(1975)調查1587人，患病率為20％；北京醫科大學口腔醫院(1981)調查9463人，患病率為18.3％。由此可見，口腔潰瘍患者是一個十分龐大的群體。復發性口腔潰瘍的病因複雜，至今仍不明確，可能與病毒感染、細菌感染以及機體的內分泌紊亂、免疫功能失調等因素有關。
皰疹性口腔潰瘍是由皰疹病毒引發的口腔潰瘍，常見的為單純皰疹性口腔潰瘍，雖不如復發性潰瘍常見，但也是口腔潰瘍常見的一個類型。
口腔潰瘍的主要治療措施包括局部治療和全身治療，由於局部治療毒副作用較低，因此得到了人們的認可。近年來出現的局部使用的口腔含片雖然攜帶、使用方便，口感及依從性較好，如溶菌酶含片、西瓜霜含片、華素片等，但這些藥物在殺菌、抗炎、止痛等方面各有側重。溶菌酶具有一定的殺菌作用，但無抗炎作用；西瓜霜口感好，但殺菌和抗炎作用均不明顯；華素片具有殺菌作用，抗炎作用不明顯，且不能用於哺乳期婦女、甲狀腺功能亢進及碘過敏患者。因此以黃芩苷或含黃芩苷的提取物為原料，開發一種使用、攜帶方便且在殺菌、抗炎方面具有綜合性效果的口腔潰瘍用藥物具有極大的應用價值。

發明內容
本發明提供了黃芩苷在製備治療或預防口腔潰瘍藥物中的應用。
本發明提供了治療或預防口腔潰瘍的黃芩苷含片、散劑和噴劑。
本發明提供了黃芩苷含片、散劑和噴劑的製備方法。
為了驗證黃芩苷的抗口腔潰瘍作用，我們以華素片作為對照藥，用苯酚製造大鼠口腔潰瘍模型，每天給予一定次數的黃芩苷含片粉末與華素片粉末，結果顯示，給予黃芩苷含片粉末每日4次與給予華素片粉末每日4次，連續給藥5天，大鼠口腔潰瘍面積與潰瘍癒合率基本相當，藥效處於同一水平。
華素片為臨床常用的抗口腔潰瘍藥物，療效確切。華素片的主要活性成分是分子碘，將碘利用分子分散技術製成的分子態西地碘，華素片保存日久碘會溢出，而碘溢出後口味加重，同時溢出的碘易氧化，影響藥效和製劑的穩定性。同時華素片的使用受到一定程度的的限制，如(1)有些口腔潰瘍較重病人含藥後出現一次性刺激感；(2)對碘過敏或可能敏感的病人慎用；(3)正在測試甲狀腺功能的病人，不宜使用；(4)因吸收的碘能通過胎盤屏障，而且在乳汁中排出，故懷孕或授乳婦女避免應用。
黃芩苷是從中藥黃芩中提取精製得到的，黃芩苷具有抗菌、抗炎、抗變態反應、抗病毒等諸多藥理作用(高中洪，黃開勳，徐輝碧.黃芩中黃酮類生物活性的研究進展.中國藥學雜誌，1998，33(12)705)；黃芩苷在1mg.L-1濃度下顯著抑制脂多糖(LPS)誘導的炎症反應(Chung CP，Park JB，Bae KH.Pharmacological effects of methanolic extract from theroot of Scutelaria baicalensis and its flavonoids on human gingival fibroblast.Planta Med，1995，61(2)150)。黃芩苷毒副作用低，文獻報導糖尿病患者一日3次，每次口服600mg，連續服藥30天，未出現明顯的毒副作用(劉長山，馬麗麗，李萍.黃芩苷對糖尿病患者紅細胞醛糖還原酶活性及腎小球濾過率的影響.中國中藥雜誌，2001，26(9)632～633)。同時黃芩苷基本無味，作為口含片其口感好，毒副作用低，無不良刺激，適宜各類人群使用。
與華素片比較，黃芩苷具有華素片不具有的抗炎作用，同時口腔用藥無刺激性，無過敏反應，口感好，孕婦和小孩均可使用，另外黃芩苷口腔給藥用藥量低，無副作用。因黃芩苷含片成分單一，質量更易控制。
本發明提供的口腔潰瘍黃芩苷含片含有黃芩苷、稀釋劑、粘合劑和潤滑劑，其中黃芩苷∶稀釋劑∶粘合劑∶潤滑劑比例為1-10∶90-96∶0.2-10∶0.5-1.5。
黃芩苷含片中稀釋劑選自乳糖、糖粉、甘露醇、糊精或麥芽糖糊精中的一種或幾種；粘合劑選自聚維酮K30乙醇溶液、羥丙甲基纖維素、明膠、單糖漿或卡波姆中的一種或幾種；潤滑劑為硬脂酸鎂。
黃芩苷含片的製備方法為將黃芩苷過篩後加入稀釋劑，混勻，過篩得混合粉，乾燥，用粘合劑制軟材，制粒，烘箱乾燥，整粒，加入硬脂酸鎂，混勻，壓片即得。
黃芩苷含片還可以含有矯味劑，優選用薄荷腦作矯味劑，其佔含片重量的0.3-0.7％，優選為0.5％。
表1.薄荷腦的用量對口感的影響薄荷腦的用量 口感0.25％無清涼效果0.5％ 口感清涼0.75％口感清涼，略麻本發明提供的黃芩苷散劑由黃芩苷和稀釋劑組成，其中稀釋劑可選自乳糖、澱粉糊精、蔗糖、葡萄糖、沉降碳酸鈣、沉降磷酸鈣、碳酸鎂或白陶土中的一種或幾種；通過下面的製備方法而實現取處方量黃芩苷粉末，100℃乾燥2小時，加入稀釋劑，混勻，過100目篩，裝瓶即得，每瓶10g。
本發明提供的黃芩苷噴劑是通過下面的製備方法而實現的取處方量黃芩苷粉末，100℃乾燥2小時，過200目篩，裝瓶即得，每瓶10g。
本發明所述的黃芩苷在用於口腔潰瘍時，其口服應用的劑量範圍是以黃芩苷計算使用劑量為5-100mg/次，口含片3-8次/日，散劑、噴劑3-5次/日，優選範圍是以黃芩苷計算使用劑量為50-100mg/次，口含片3-8次/日，散劑、噴劑3-5次/日。
具體實施例方式
製備例1製備黃芩苷口含片將50g黃芩苷過100目(下同)篩，加入麥芽糖糊精150g混勻、過篩，加入甘露醇200g混勻、過篩，加入400g糖粉混勻、過篩，得混合粉，以2％PVPK3075％乙醇水溶液120ml作粘合劑，制適宜軟材，18目篩制粒，60℃烘箱乾燥2小時，16目尼龍篩整粒，加入硬脂酸鎂8g，混勻，橢圓形異型衝壓片製成1000片，片重約800mg/片。
製備例2製備口含片將100g黃芩苷過100目(下同)篩，加入麥芽糖糊精150g混勻、過篩，加入甘露醇200g混勻、過篩，加入350g糖粉混勻、過篩，得混合粉，以2％PVPK3075％乙醇水溶液120ml作粘合劑，制適宜軟材，18目篩制粒，60℃烘箱乾燥2小時，16目尼龍篩整粒，加入硬脂酸鎂8g，混勻，橢圓形異型衝壓片製成1000片，片重約800mg/片。
製備例3製備黃芩苷口含片將5g黃芩苷過100目(下同)篩，加入麥芽糖糊精350g混勻、過篩，加入甘露醇250g混勻、過篩，加入200g糖粉混勻、過篩，得混合粉，以2％ PVPK3075％乙醇水溶液120ml作粘合劑，制適宜軟材，18目篩制粒，60℃烘箱乾燥2小時，16目尼龍篩整粒，加入硬脂酸鎂9g，混勻，橢圓形異型衝壓片製成1000片，片重約800mg/片。
製備例4製備黃芩苷噴劑將5g黃芩苷過200目篩，加入澱粉5g混勻、過200目篩，得混合粉，100℃乾燥2小時，過200目篩，裝瓶即得，每瓶10g，密閉，即得噴劑。
製備例5製備黃芩苷散劑取5g黃芩苷粉末，加入澱粉5g，混勻，100℃乾燥2小時，過200目篩，裝瓶即得，每瓶10g。
試驗例1 黃芩苷抗口腔潰瘍試驗研究1、試驗目的用苯酚製造口腔潰瘍模型，每天給予口腔潰瘍模型大鼠一定次數的黃芩苷，觀察黃芩苷是否有減少潰瘍的作用。
2、受試藥物及試劑黃芩苷含片(由山東省天然藥物工程研究中心藥劑室提供，批號020822，規格50mg)；華素片(北京四環醫藥科技股份有限公司，規格1.5mg，批號0207092)；苯酚(天津市天河化學試劑廠，批號0000707)動物Wistar大鼠，雄性，體重240~280g，山東省天然藥物工程技術研究中心實驗動物中心提供，動物合格證魯動質字200106005號3.試驗方法取大鼠50隻，雄性，體重240～280g，10％水合氯醛麻醉，劑量0.35ml/100g，麻醉後將90％苯酚棉球的塑料滴管(內徑3mm)下端平置於大鼠左側口角約1mm處的頰膜上，灼燒30秒，即見該處約3mm的白色損害。24小時後隨機分組，每組10隻，分5組，即模型組(輔料4次/日，不含藥物)；黃芩苷口含片高劑量組(6次/日)；黃芩苷口含片中劑量組(4次/日)；黃芩苷口含片低劑量組(2次/日)；陽性對照組華素片組(4次/日)，黃芩苷含片與華素片含片在使用前研成粉末，給藥以覆蓋創面為度。連續給藥5天，給藥前及每次給藥後次日觀察潰瘍面積大小(以潰瘍的直徑計)及潰瘍癒合情況(無肉眼可見的潰瘍視為癒合)，首次給藥至末次給藥分別記錄為1、2、3、4、5、6、7天。潰瘍面積大小用t檢驗，潰瘍癒合率用X2檢驗。
4.試驗結果 表1 對大鼠潰瘍面積的影響組別 給藥潰瘍面積(以直徑計mm)次數1天 2天 3天 4天5天 6天輔料組43.0±0.42.9±0.42.7±0.5 2.3±0.6 1.8±0.5 1.6±0.7黃芩苷含片高 63.0±0.62.4±0.81.6±1.2**1.0±1.1**0.4±0.7**0.1±0.3**劑量組黃芩苷含片中 43.0±0.63.0±0.52.1±0.5**1.4±0.5**0.9±0.7**0.3±0.5**劑量組黃芩苷含片低 23.0±0.32.7±0.62.7±0.5 2.6±0.6 1.2±0.5*0.9±0.7*劑量組華素片組 42.9±0.42.6±0.42.0±0.5**1.2±0.5**0.8±0.6**0.4±0.5**注**P＜0.01，*P＜0.05，與模型組比較表2 對大鼠潰瘍癒合時間的影響組別 給藥次數 潰瘍癒合率(％)1天 2天 3天4天5天6天輔料組4 0 00 0 0 0黃芩苷含片高 6 0 00 30 50*80**劑量組黃芩苷含片中 4 0 00 0 20 50*劑量組黃芩苷含片低 2 0 00 0 0 0劑量組華素片組 4 0 00 10 30 50*注**P＜0.01，*P＜0.05，與模型組比較潰瘍面積比較含片高劑量組與模型組比較，從給藥第3天起到試驗結束，對應每天比較有顯著性差異；華素片組與模型組比較，從給藥第3天起到試驗結束，對應每天比較有顯著性差異；含片中劑量組與模型組比較，從給藥第3天起到試驗結束，對應每天比較也有顯著性差異；含片低劑量組與模型組比較，從給藥第5天起到試驗結束，對應每天比較有顯著性差異；含片中劑量組與華素片組比較，從給藥第1天起到試驗結束，對應每天比較沒有顯著性差異。
癒合率輔料組及黃芩苷含片低劑量組從給藥第1天到試驗結束，潰瘍沒有癒合；而黃芩苷含片高劑量組從給藥第4天起，就有潰瘍癒合，到試驗結束，達80％；華素片組從給藥第4天起，有潰瘍癒合，到試驗結束，達50％；含片中劑量組從給藥第5天起，有潰瘍癒合，到試驗結束，達到50％。
5.結論黃芩苷含片具有明顯促進口腔潰瘍癒合的作用。
權利要求
1.黃芩苷在製備治療或預防口腔潰瘍藥物中的應用。
2.根據權利要求1所述的應用，其特徵為黃芩苷以口含片的形式存在。
3.根據權利要求2所述的應用，黃芩苷口含片含有黃芩苷、稀釋劑、粘合劑和潤滑劑，其中黃芩苷∶稀釋劑∶粘合劑∶潤滑劑比例為1-10∶90-96∶0.2-10∶0.5-1.5。
4.根據權利要求3所述的應用，其口含片還可以含有矯味劑，薄荷腦為矯味劑時其佔含片重量的0.3-0.7％。
5.根據權利要求3所述的應用，稀釋劑選自乳糖、糖粉、甘露醇、糊精或麥芽糖糊精中的一種或幾種；粘合劑選自聚維酮K30乙醇溶液、羥丙甲基纖維素、明膠、單糖漿或卡波姆中的一種或幾種；潤滑劑為硬脂酸鎂。
6.根據權利要求2-5任一所述的應用，其製備方法為將黃芩苷過篩後加入稀釋劑，混勻，過篩得混合粉，乾燥，用粘合劑制軟材，制粒，烘箱乾燥，整粒，加入硬脂酸鎂，混勻，壓片即得。
7.根據權利要求1所述的應用，黃芩苷以散劑的形式存在，散劑由黃芩苷和稀釋劑組成，其中稀釋劑可選自乳糖、澱粉、糊精、蔗糖、葡萄糖、沉降碳酸鈣、沉降磷酸鈣、碳酸鎂或白陶土中的一種或幾種。
8.根據權利要求1所述的應用，黃芩苷以噴劑形式存在。
9.根據權利要求1所述的應用，黃芩苷口服應用的劑量範圍是以黃芩苷計算使用劑量為5-100mg/次，口含片3-8次/日，散劑、噴劑3-5次/日。
10.根據權利要求9所述的應用，黃芩苷口服應用的優選範圍是以黃芩苷計算使用劑量為50-100mg/次，口含片3-8次/日，散劑、噴劑3-5次/日。
全文摘要
本發明涉及黃芩苷在治療和預防口腔潰瘍藥物中的應用，具體地涉及黃芩苷口含片、散劑和噴劑在治療和預防口腔潰瘍藥物中的應用，本發明還提供了黃芩苷口含片、散劑和噴劑的製備方法。本發明提供的黃芩苷口含片、散劑或噴劑在抗菌、抗炎、抗過敏、抗菌、抗病毒方面具有綜合性效果。
文檔編號A61K9/20GK1511540SQ20031012167
公開日2004年7月14日 申請日期2003年12月22日 優先權日2002年12月24日
發明者蔣王林, 傅風華, 王超雲, 劉珂 申請人:山東綠葉天然藥物研究開發有限公司