一種治療老年痴呆症的藥物滴丸的製作方法

2023-09-20 06:57:45 1

專利名稱：：一種治療老年痴呆症的藥物滴丸的製作方法
技術領域：
：本發明涉及一種藥物滴丸，特別是涉及一種治療老年痴呆症的藥物滴丸。
背景技術：
：隨著世界人口平均壽命的逐年增加，全球人口趨於老齡化，老年痴呆症的發病率也逐年上升，成為威脅人們晚年健康的一大隱患。近年來，治療老年痴呆藥物的研發已引起世界各國醫藥界的高度重視，隨著對老年神經生理、生化、藥理等方面研究的不斷深入，導致相關藥物的開發研究也不斷取得進展。老年痴呆症即阿爾茨海默氏症(AD)，是一種以進行性認知障礙和記憶力損害為主的中樞神經系統退行性疾病，痴呆是其最突出的精神症狀。由於該病的病因及發病機制尚未明了，目前仍缺乏特效的病因治療方法，不過根據醫藥學家多年來的研究發現，有許多藥物在改善老年痴呆患者的記憶能力、認知功能及延緩衰老等方面具有良好的作用。中藥人參、刺五加、銀杏、石杉等均具有一定的益智和提高記憶效果。一些中成藥在抗痴呆方面的作用引起專家的關注，如臺灣有學者對六味地黃丸、補中益氣湯、歸脾湯、天王補心丹四種傳統補腎中藥研究後證實，其都有抗衰老及抗氧化作用，對於早老性痴呆、神經衰弱及健忘均有療效。
發明內容本發明目的在於提供一種治療老年痴呆症的藥物滴丸。本發明另一目的在於提供該藥物滴丸的製備方法和新用途。本發明滴丸是以如下重量份的原料製成組合物中間體聚乙二醇=1:36。所述滴丸原料的優選重量份為組合物中間體聚乙二醇=1:3、4.5或1:5.5。所述聚乙二醇可以是聚乙二醇200020000,包括聚乙二醇2000、聚乙二醇柳O、聚乙二醇6000、聚乙二醇10000或聚乙二醇誦。等，優選聚乙二醇柳o。本發明藥物滴丸的藥物組合物中間體的原料藥組成為紅曲1-5重量份靈芝孢子粉3-8重量份西洋參1-5重量份本發明藥物滴丸的藥物組合物中間體的原料藥組成優選為紅曲3重量份靈芝孢子粉5重量份西洋參3重量份本發明藥物滴丸的藥物組合物中間體的原料藥組成優選為紅曲2重量份靈芝孢子粉7重量份西洋參2重量份本發明藥物滴丸的藥物組合物中間體的原料藥組成優選為紅曲4重量份靈芝孢子粉4重量份西洋參4重量份所述組合物中間體可按常規方法分別製備原料藥中的紅曲和西洋參提取物幹膏再與靈芝孢子粉進行混合而製得；也可按常規方法將紅曲和西洋參原料藥共同提取製備成提取物幹膏再與靈芝孢子粉進行混合而製得；所述常規方法包括但不限於水提取方法，水提醇沉法，水提醇沉過大孔吸附柱法，C02超臨界萃取法等。所述水提取法包括但不限於如下方法取本發明原料藥中紅曲\西洋參任一藥材，水煎煮1一2次，分別加4一8倍量水，每次煎煮1一2小時，合併水煎液，濃縮乾燥，得該藥材水提取物。或者取本發明原料藥中紅曲\西洋參任一藥材，水煎煮1一2次，分別加4—8倍量水，煎煮l一2小時，合併水煎液，濃縮至相對密度為1—1.1，離心，上清液過大孔樹脂柱，水洗，棄水洗液，30—80%乙醇洗脫，回收乙醇，濃縮乾燥，得該藥材水提取物。所述水提醇沉法包括但不限於如下方法取本發明原料藥中紅曲\西洋參任一藥材，水煎煮2—3次，分別加4一8倍量水，煎煮1一2小時，合併水煎液，濃縮至相對密度為l一l.l，離心，上清液加入4一8倍重量30—80%乙醇沉澱24小時，回收乙醇，濃縮乾燥，得該藥材水提醇沉提取物。所述水提醇沉過大孔吸附柱法包括但不限於如下方法取本發明原料藥中紅曲\西洋參任一藥材，水煎煮2—3次，分別加4一8倍量水，煎煮1—2小時，合併水煎液，濃縮至相對密度為l一l.l，離心，上清液加入4一8倍重量30—80%乙醇沉澱24小時，回收乙醇，濃縮至相對密度為l一l.1，離心，上清液過大孔樹脂柱，30—80%乙醇洗脫，回收乙醇，濃縮乾燥，得該藥材水提醇沉過大孔吸附柱提取物。所述超零界萃取法包括但不限於如下方法取本發明原料藥中紅曲\西洋參任一藥材，超臨界C02萃取，力卩10—40%本發明原料藥中任一藥材量75—95%乙醇作夾帶劑，萃取壓力20—40Mpa、溫度30—6(TC，得該藥材超臨界萃取物。或者取本發明原料藥中紅曲\西洋參任一藥材，超臨界萃取後，將藥粉取出，水煎煮1一2次，分別加6—8倍量水，煎煮0.5-l小時，合併水煎液，濃縮，加75-95%乙醇使含醇量達60—80%，靜置12—24小時，過濾，濾液濃縮乾燥，得該藥材超臨界C02萃取水提醇沉提取物。本發明藥物滴丸的製備方法為將聚乙二醇加熱熔化後,加入組合物中間體，混合均勻，75土2"C保溫；用滴丸機滴入冷卻劑中，其中冷卻劑的溫度為20±2°C,成型後將滴丸取出，除去表面的冷卻劑，包裝即得。本發明藥物滴丸治療老年痴呆症效果顯著且無副作用。本發明利用固體分散技術原理製備滴丸，經反覆多次成型摸索性試驗證實，用聚乙二醇尤其是聚乙二醇4。。。(PEG4。。。)為基質，滴制效果最好。PEG,以恰當比例與藥物混合後，最易熔融或混溶形成均勻的分散體系，也最易滴製成型並可提高藥物的溶解度和溶解速度。經對組合物中間體與基質聚乙二醇比例(A)、藥液溫度(B)、冷凝劑溫度(C)3因素進行考察，每個因素取3個水平，按Lg(3)4正交試驗表設計實驗方案。最佳工藝條件為組合物中間體PEG4oo(Fl:4.5，藥液溫度應為75士2。C;冷卻劑溫度為20士2。C。試驗研究表明，本發明滴丸與現有技術相比具有生物利用度高，快速釋藥，快速顯效，藥物含量高，計量準確、服用方便，價格低廉且在生產中無汙染等特點。1.本發明滴丸圓整率高、丸重差異小，完全能夠滿足國家藥品標準中規定的關於滴丸製劑的質量標準，因此使得臨床上用藥量的準確性大為提高，生產成本降低，因此也具備了工業實用性。2.本發明滴丸以表面活性劑為基質，與含有活性藥物成分的提取物一起製成固體分散劑，使藥物呈分子、膠體或微晶狀態分散於基質中，藥物的總表面積增大，且基質為親水性，對藥物具有潤溼作用，能使藥物迅速溶散成微粒或溶液，因而使藥物的溶解和吸收加快，從而提高了生物利用度，發揮高效、速效作用等。3.本發明滴丸與唾液接觸即迅速溶化，並由口腔黏膜吸收，不僅起效快，而且不受進食的影響，即飯前飯後均可含化服用，也不會在胃內產生任何殘留的有害物質，從而使得患者用藥更為安全；同時還具有用藥方便、準確的特點。4.本發明把含有藥物活性成分的提取物與熔融的基質相混合，滴入不相混溶的冷凝液中製成。因此，藥物的穩定性高，不易水解、氧化，且操作是在液態下進行，無粉塵汙染，不易受晶型的影響，從而保證了藥品的質量，增加了穩定性。5.本發明滴丸的生產工藝、設備簡單，操作方便，自動化程度高，勞動強度低，生產效率高；同時生產車間無粉塵，也有利於勞動保護和環保。下面實驗和實施例用於進一步說明但不限於本發明。實驗例1本發明藥物滴丸經臨床治療30例老年痴呆症患者總有效率達93%以上，老年痴呆症病例診斷標準及療效標準按衛生部標準確認，其中25例顯效，3例有效，2例無效。tableseeoriginaldocumentpage7實驗例2沸騰乾燥條件研究組合物中間體按物料溫度為4060°C、6080°C、80100°C，噴液速度2025升/小時、2535升/小時、3540升/小時進行篩選，結果物料溫度為406(TC時，物料溫度過低，粉粒不易乾燥，易結塊。噴液速度為2025升/小時，噴液速度低，流量小，影響效率。噴液速度為3540升/小時，噴液速度快，粉粒不易乾燥完全，易結塊。物料溫度為8010(TC時,物料溫度過高，可能會引起組合物中間體中有效成分的分解。故選擇物料溫度為608(TC、噴液速度2535升/小時的條件作為沸騰乾燥條件進行沸騰乾燥。實驗例3本發明滴丸輔料篩選實驗對篩選結果，以硬度、圓整度、溶散時限、收率、7日穩定性為指標進行評價，同時對試驗滴丸輔料進行篩選。結果見下表。表1滴丸研製中基質與冷卻劑篩選結果表基質藥物基質冷卻劑結果總分硬度圓整度溶散時限得率七日穩定性PEGwoo1:3.0二甲基矽油4242416PEG40001:4.5二甲基矽油5454422PEG40001:5.0液體石蠟4242416PEGeooo1:3.0二甲基矽油4232517PEGeooo1:4.5液體石蠟5111513PEGeooo1:5.0二甲基矽油5434521PEG100001:3.0液體石蠟4131413PEG100001:4.5二甲基矽油5232315PEG100001:5.0二甲基矽油4222313S—401:3.0二甲基矽油4242416S-401:4.5液體石蠟4131413S—401:5.0二甲基矽油4242417結果顯示，分別單獨使用PEG4M。、PEG6。。。、PEG翻。及S一40做基質時，無論組合物中間體輔料=1:3.0、1:4.5還是1:5.0，其滴丸成型性都相對較差(積分較低)，尤其在液體石蠟中更差。成型效果最好的是單獨用PEG4。。。做基質，藥物和基質配比在1:4.5時，積分最高(22)。實驗例4最佳工藝條件篩選實驗用正交試驗法分別對本發明滴丸研製中的藥物與基質的比(A)、藥液溫度(B)、冷卻劑溫度(C)等三種因素進行考察，每因素取三個水平；以硬度、圓整度、溶散時限、收率作為本品基本性能的評價指標，設定評分標準進行測評，並做統計學分析，找出最佳工藝條件。正交試驗所設A、B、C三種因素對本發明小滴丸成型質量均有一定影響。其中A因素極差最大(5.667),證明A因素是影響試驗的最主要因素；其次是B因素(極差為1.667);再次是C因素(極差為2.500);即A〉B〉C。在A因素中A"即Ak3)僮最大(18.667)，證明A3為最佳藥輔配比；在B因素中B2(即BK2)值最大(16.667)，證明B2為最適藥液溫度；在C因素中G和C3(即Ck2和CK3)值較大(16.000)，證明G或C3為最適冷凝劑溫度。A因素確為影響試驗的最主要因素，且具顯著性差異P<0.05=，B因素對試驗也有很明顯影響，C因素對試驗結果也有一定影響。結果表明，原料配比和工藝研究的最佳條件均為A3B2C3。即滴丸原料為組合物中間體:PEG，cPl:4.5，藥液溫度應為75±2°C;冷卻劑溫度為20±2°C。下述實施例均能實現上述實驗例的效果。具體實施方式實施例1:紅曲3kg靈芝孢子粉5kg西洋參3kg上述藥物按常規方法分別製備原料藥中的紅曲和西洋參提取物幹膏再與靈芝孢子粉進行混合，得組合物中間體；按照重量比為組合物中間體PEG4Q。Q=1:5.0的比例加入PEG柳。，滴丸的製備方法為將聚乙二醇加熱熔化後，加入組合物中間體，混合均勻，75±2°〇保溫；用滴丸機滴入冷卻劑中，其中冷卻劑的溫度為20土2'C，成型後將滴丸取出，除去表面的冷卻劑，包裝即得。實施例2:紅曲2kg靈芝孢子粉7kg西洋參2kg上述藥物按常規方法分別製備原料藥中的紅曲和西洋參提取物幹膏再與靈芝孢子粉進行混合，得組合物中間體；按照重量比為組合物中間體PEG4。。。=1:4.5的比例加入PEG6。。。,滴丸的製備方法為將聚乙二醇加熱熔化後，加入組合物中間體，混合均勻，75土2'C保溫；用滴丸機滴入冷卻劑中，其中冷卻劑的溫度為20土2"C，成型後將滴丸取出，除去表面的冷卻劑，包裝即得。實施例3:紅曲4kg靈芝孢子粉4kg西洋參4kg上述藥物按常規方法共同提取原料藥中的紅曲和西洋參，製成水提醇沉過大孔樹脂吸附柱提取物幹膏，提取物幹膏再與靈芝孢子粉進行混合，得組合物中間體；按照重量比為組合物中間體PEG4Q。。=1:3.0的比例加入PEG的oo,滴丸的製備方法為將聚乙二醇加熱熔化後，加入組合物中間體,混合均勻，75士2。C保溫；用滴丸機滴入冷卻劑中，其中冷卻劑的溫度為20士2'C，成型後將滴丸取出，除去表面的冷卻劑，包裝即得。實施例4:紅曲2kg靈芝孢子粉7kg西洋參4kg上述藥物按常規方法共同提取原料藥中的紅曲和西洋參，製成水提醇沉過大孔樹脂吸附柱提取物幹膏，提取物幹膏再與靈芝孢子粉進行混合，得組合物中間體；按照重量比為組合物中間體PEG4。。。=1:4.5的比例加入PEG欄.,滴丸的製備方法為將聚乙二醇加熱熔化後，加入組合物中間體，混合均勻，75士2。C保溫；用滴丸機滴入冷卻劑中，其中冷卻劑的溫度為20士2。C，成型後將滴丸取出，除去表面的冷卻劑，包裝即得。實施例5:紅曲4kg靈芝孢子粉8kg西洋參2kg上述藥物按常規方法共同提取原料藥中的紅曲和西洋參，製成C02超零界提取物幹膏，提取物幹膏再與靈芝孢子粉進行混合，得組合物中間體；按照重量比為組合物中間體PEG4。。。=1:4.5的比例加入PEG4。。。,滴丸的製備方法為將聚乙二醇加熱熔化後，加入組合物中間體，混合均勻，75士2nC保溫；用滴丸機滴入冷卻劑中，其中冷卻劑的溫度為20土2t:，成型後將滴丸取出，除去表面的冷卻劑，包裝即得。權利要求1、一種治療老年痴呆症的藥物滴丸，其特徵在於該藥物滴丸是由如下重量份的原料製成組合物中間體∶聚乙二醇＝1∶3～6；製成組合物中間體的原料藥組成為紅曲1～5重量份靈芝孢子粉3～8重量份西洋參1～5重量份。2、如權利要求1所述的藥物滴丸，其特徵在於該藥物滴丸是由如下重量份的原料製成組合物中間體聚乙二醇=1:3。3、如權利要求1所述的藥物滴丸，其特徵在於該藥物滴丸是由如下重量份的原料製成組合物中間體聚乙二醇=1:4.5。4、如權利要求1所述的藥物滴丸，其特徵在於該藥物滴丸是由如下重量份的原料製成組合物中間體聚乙二醇=1:5.5。5、如權利要求1-4所述的藥物滴丸，其特徵在於所述聚乙二醇是聚乙二醇200020000，包括聚乙二醇2000、聚乙二醇柳0、聚乙二醇6000、聚乙二醇10000或聚乙二醇20000o6、如權利要求1-4之一所述的藥物滴丸，其特徵在於所述聚乙二醇優選聚乙二醇4000o7、如權利要求1-4之一所述的藥物滴丸，其特徵在於製成該藥物滴丸的藥物組合物中間體的原料藥組成為紅曲3重量份靈芝孢子粉5重量份西洋參3重量份。8、如權利要求1-4之一所述的藥物滴丸，其特徵在於製成該藥物滴丸的藥物組合物中間體的原料藥組成為紅曲2重量份靈芝孢子粉7重量份西洋參2重量份。9、如權利要求1-4之一所述的藥物滴丸，其特徵在於製成該藥物滴丸的藥物組合物中間體的原料藥組成為紅曲4重量份靈芝孢子粉4重量份西洋參4重量份。10、如權利要求l-4之一所述的藥物滴丸，其特徵在於所述組合物中間體按常規方法分別製備各原料藥的提取物幹膏再與靈芝孢子粉進行混合而製得或按常規方法將紅曲和西洋參原料藥共同提取製備成提取物幹膏再與靈芝孢子粉進行混合而製得。11、如權利要求l-4之一所述的藥物滴丸在製備治療老年痴呆的藥物中的應用。12、如權利要求1-4之一所述的藥物滴丸的製備方法，其特徵在於該方法為..將聚乙二醇加熱熔化後,加入組合物中間體,混合均勻，75土2-C保溫；用滴丸機滴入冷卻劑中，其中冷卻劑的溫度為20±2°C，成型後將滴丸取出，除去表面的冷卻劑，包裝即得。全文摘要本發明公開一種治療老年痴呆症的藥物滴丸，該藥物滴丸由紅曲、靈芝孢子粉、西洋參和聚乙二醇組成。本發明滴丸與現有技術相比具有生物利用度高，快速釋藥，快速顯效，藥物含量高，計量準確、服用方便，價格低廉且在生產中無汙染等特點。文檔編號A61K36/258GK101579378SQ20081010677公開日2009年11月18日申請日期2008年5月15日優先權日2008年5月15日發明者段震文,郭樹仁申請人:北京北大維信生物科技有限公司