粒度減小形式的1－(6－氯萘－2－基磺醯基)－4－[4－(4－吡啶基)苯甲醯基]哌嗪的製作方法

2023-09-20 08:14:25

專利名稱：粒度減小形式的1－(6－氯萘－2－基磺醯基)－4－[4－(4－吡啶基)苯甲醯基]哌嗪的製作方法
技術領域：
本發明涉及1-(6-氯萘-2-基磺醯基)-4-[4-(4-吡啶基)苯甲醯基]哌嗪的可藥用鹽和粒度減小形式的該化合物或其可藥用鹽，它們具有抗血栓形成性和抗凝血性並因此可用在治療人或動物疾病的方法中。本發明也涉及製備上述化合物可藥用鹽及其粒度減小形式的方法，涉及包含它們的可藥用組合物及其在生產用於在人體產生抗血栓形成作用和抗凝血作用的藥物中的應用。
相信，由本發明化合物產生的抗血栓形成作用和抗凝血作用可歸於它們對已知稱作因子Xa的激活凝固蛋白酶強烈的抑制作用。因子Xa是在複雜的血凝固過程中涉及的蛋白酶系列中的一個。已知稱作凝血酶的蛋白酶是所述蛋白酶系列中的最後一個並且因子Xa是能夠使凝血酶原分裂開產生凝血酶的前面的蛋白酶。
已知某些化合物具有因子Xa的抑制特性並且R.B.Wallis在Current Opinion in Therapeutic Patents，1993，1173-1179中評論了該方面。因此知道，兩種蛋白質，一種稱作抗抑制素並且另一種稱作蜱抗凝蛋白(TAP)，是特異性因子Xa抑制劑，它在各種血栓形成疾病動物模型中具有抗血栓形成性。
也已知，某些非肽化合物具有因子Xa抑制活性。在R.B.Wallis的評論中所提到的低分子量抑制劑都具有強鹼性基團如脒苯基或脒萘基。
我們已經發現，1-(6-氯萘-2-基磺醯基)-4-[4-(4-吡啶基)苯甲醯基]哌嗪(下文稱作化合物1)在不抑制或在較小程度上抑制所述凝血酶的濃度下具有因子Xa的抑制活性，其中所凝血酶也是血凝固酶系列中的一員。
在PCT申請號GB97/03033的實施例7中公開了化合物1的三氟乙酸加成鹽。
化合物1具有治療或預防各種需要抗凝劑治療的內科疾病的活性，例如具有治療或預防血栓形成性疾病如冠狀動脈和腦血管疾病的活性。所述內科疾病的其他實例包括各種心血管和腦血管疾病如心肌梗塞、動脈粥樣硬化蝕斑的形成、靜脈或動脈血栓形成、凝固綜合症、血管損傷(包括在血管成形術和冠狀動脈搭橋術後的再閉塞和再狹窄、在進行血管外科手術技術後或在進行一般外科手術如髖部置換手術後引起的血栓形成、採用人工心臟瓣膜或當血液再循環時)、腦梗塞、腦血栓形成、中風、腦栓塞、肺栓塞、局部出血和心絞痛(包括不穩定型心絞痛)。
化合物1也用作體外情形的血凝固抑制劑，所述體外情形如全血或其他懷疑含有因子Xa(其中凝固是有害的)的生物樣品的貯存。
我們發現，當口服給予化合物1，即游離鹼時，其水溶性和生物利用度受限制。我們已經研究了化合物1的可藥用鹽並且也研究了為了改善化合物1的物理性質而粒度減小的固體形式的化合物1和化合物1的可藥用鹽。
我們的研究者已經指出，化合物1的可藥用鹽和粒度減小形式的化合物1及其可藥用鹽顯示改善的物理性質。特別是化合物1的可藥用鹽顯示改善物理性質如水溶性和口服生物利用度。特別是當與化合物1比較時，粒度減小形式的化合物1的可藥用鹽顯示改善的水溶出速度、口服生物利用度，並且顯示口服生物利用度的可變性降低。
因此，本發明提供(a)、粒度減小形式的化合物1的可藥用鹽或其溶劑化物；(b)、粒度減小形式的化合物1或其溶劑化物；和(c)、化合物1的可藥用鹽或其溶劑化物。
本文所使用的術語「本發明化合物」是指上述式(a)、(b)或(c)中的任一化合物。
本文所使用的術語「粒度減小的」是指通過適宜的加工技術變成較小粒度和較大表面積固體的固體化合物1、或其可藥用鹽、或其溶劑化物。製藥領域已知的任一加工技術都可以用於減小固體粒度，如研磨、碾磨和微粉化，參見RemingtonThe Science and Practiseof Pharmacy，19thEd.，Page 1598-1602，其中有更詳細的評論。
本發明優選的粒度範圍遞增優選從中度細粉、細粉、極細粉、微細粉到最優選超細粉。
上述有關粒度的參考是從英國藥典1993，第II卷，附錄XVIIB，A193中獲得的，並且在下面重述供參考。中度細粉一種粉末，其中所有粒子都能通過標稱孔徑為355μm的篩並且不超過重量40.0％的粒子通過標稱孔徑為250μm的篩。細粉一種粉末，其中所有粒子都能通過標稱孔徑為180μm的篩並且不超過重量40.0％的粒子通過標稱孔徑為125μm的篩。極細粉一種粉末，其中所有粒子都能通過標稱孔徑為125μm的篩並且不超過重量40.0％的粒子通過標稱孔徑為45μm的篩。微細粉一種粉末，其中不低於重量90％的粒子能通過標稱孔徑為45μm的篩。超細粉一種粉末，其中不低於重量90％的粒子能通過標稱孔徑為10μm的篩。
用於測定粒度的粒子篩描述於英國藥典1993，第II卷，附錄XVIIB，A193-A194中，將該部分引入本文供參考。
可通過將化合物1的鹼基部分與任一可藥用有機或無機酸反應並將所形成的鹽從溶液中沉澱出來來製備可藥用鹽。優選的化合物1的可藥用鹽是鹽酸鹽。更優選地，化合物1的鹽酸鹽是溶劑化物，優選水合物，並且特別優選半水合物形式。
本發明的一個特徵是提供在內科治療中應用的上述本發明化合物。
本發明的另一特徵是提供一種包含上述本發明化合物和可藥用稀釋劑或載體的藥物組合物。
所述組合物可以是適用於口服應用的形式，例如片劑、膠囊劑、水或油溶液、懸浮液或乳濁液；局部應用的形式，例如霜劑、軟膏劑、凝膠或水或油溶液或懸浮液；鼻應用的形式，例如嗅劑、鼻噴霧劑或滴鼻劑；陰道的或直腸應用的形式，例如栓劑；通過吸入給藥的形式，例如細碎的粉劑如乾粉、微晶形式或液體氣霧劑；舌下或口腔應用的形式，例如片劑或膠囊劑；或者非腸道(包括靜脈內、皮下、肌肉內、血管內或輸注)應用的形式，例如滅菌水或油溶液或懸浮液。大多數上述組合物可通過常規方法，使用常規賦形劑製備。
與一種或多種賦形劑組合製備單一劑量形式的上述本發明化合物的量將依賴於所治療宿主和特定給藥途徑而改變。例如，希望口服給予人的製劑通常包含0.5mg-2g與適宜量賦形劑組合的活性劑，其中所述賦形劑可佔組合物總重量的大約5-98％。劑量單位形式通常包含大約1mg-500mg活性組分。
本發明也包括利用上述本發明化合物來生產一種藥物，所述藥物用於(i)、產生因子Xa的抑制作用；(ii)、產生抗凝作用；(iii)、產生抗血栓形成作用；(iv)、治療因子Xa介導的疾病或內科疾病；(v)、治療血栓形成介導的疾病或內科疾病；(vi)、治療凝結性疾病；和/或(vii)、治療與因子Xa介導的凝結有關的血栓形成或栓塞。
本發明也包括產生上述定義的作用或治療上述定義的疾病的方法，它包括給予需要該治療的溫血動物有效量上述本發明化合物形式。
按照公知的用藥原則，用於治療或預防目的的上述本發明化合物形式的劑量大小將依賴於所述內科疾病的性質和嚴重性、所治療動物或病人的年齡和性別以及給藥途徑而改變。在本發明化合物的使用中，通常給予本發明化合物使得每日口服劑量在，例如0.1-50mg/kg體重/天，如果需要以均分劑量形式給予。通常，當使用非腸道途徑時，將給予較低的劑量，例如，靜脈內給藥通常使用0.01-10mg/kg體重/天的劑量。例如，優選的每日口服劑量包括0.1-10mg/kg體重/天。優選的口服或非腸道給藥的劑量範圍為0.01-10mg/kg體重/天。
可通過將(4-吡啶基)苯甲酸或其反應衍生物，例如醯氯衍生物，與1-(6-氯萘-2-基磺醯基)哌嗪或其鹽，例如鹽酸鹽反應很方便地製備化合物1。該反應可在適宜的鹼存在下方便地進行，所述鹼如鹼金屬或鹼土金屬碳酸鹽、醇化物、氫氧化物或氫化物，例如碳酸鈉、碳酸鉀、乙醇鈉、丁醇鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫化鈉或氫化鉀，或有機金屬鹼如烷基鋰，例如正丁基鋰或二烷基氨基鋰，例如二異丙基氨基鋰，或有機胺，例如吡啶、2，6-二甲基吡啶、三甲吡啶、4-二甲基氨基吡啶、三乙胺、嗎啉或二氮雜二環[5.4.0]十一碳-7-烯。優選地，該反應也可以在適宜的惰性溶劑或稀釋劑如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、四氫呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、N，N-二甲基甲醯胺、N，N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯烷-2-酮、二甲基亞碸或丙酮存在下並且在溫度，例如-78-150℃，方便地在室溫或接近室溫下進行。
在PCT申請號PCT/GB97/03033中可找到準備上述兩種中間體以及化合物1的方法。
化合物1或本發明化合物可作為單獨的治療劑給予或者它們可以與其他藥理學活性劑如溶栓劑，例如組織纖溶酶原激活劑或其衍生物或鏈激酶一起給予。例如，本發明化合物也可以與已知的血小板聚集抑制劑(例如阿司匹林、血栓烷拮抗劑或血栓烷合成酶抑制劑)、已知的降脂劑(hypolipidaemic agent)或已知的抗高血壓劑一起給予。
用英國藥典1998附錄XIID A189-A191中所描述的類似的方法測定物質的溶出速度。
下列實施例用於說明本發明。
M.p.250℃1H NMR(d6-DMSO)2.9-3.2(寬s，4H)，3.3-3.8(寬s，4H)，7.4(d，2H)，7.7(m，3H)，7.8(m，3H)，8.2(d，1H)，8.3(m，2H)，8.5(s，1H)，8.7(d，2H)微量分析，實測值C，57.9；H，4.5；N，7.7；S，6.2；Cl，13.0％；C26H23N3O3ClS.1.0HCl.0.5H2O要求C，58.0；H，4.7；N，7.8；S，6.0；Cl，13.2％質譜(+ive ESP)m/z 492/494(M+H+)。
所產生的固體測定為「超細粉」(參考英國藥典1993，第2卷，附錄A193)。
玉米澱粉 15.0聚乙烯吡咯烷酮(5％w/v的含水糊劑) 2.25硬脂酸鎂 3.0(c)、片劑III mg/片化合物Z* 100乳糖Ph.Eur. 182.75交聯羧甲基纖維素鈉 12.0玉米澱粉糊(5％w/v的含水糊劑) 2.25硬脂酸鎂 3.0(d)、膠囊劑 mg/膠囊化合物Z* 10乳糖Ph.Eur. 488.5硬脂酸鎂 1.5注意*活性組分化合物Z是上述本發明化合物。例如，所述片劑組成(a)-(c)可以通過常規方法，例如用鄰苯二甲酸酯乙酸酯纖維素進行腸包衣。
權利要求
1.粒度減小形式的1-(6-氯萘-2-基磺醯基)-4-[4-(4-吡啶基)苯甲醯基]哌嗪或1-(6-氯萘-2-基磺醯基)-4-[4-(4-吡啶基)苯甲醯基]哌嗪的可藥用鹽或其溶劑化物。
2.1-(6-氯萘-2-基磺醯基)-4-[4-(4-吡啶基)苯甲醯基]哌嗪鹽酸鹽或其溶劑化物。
3.1-(6-氯萘-2-基磺醯基)-4-[4-(4-吡啶基)苯甲醯基]哌嗪鹽酸鹽半水合物。
4.1-(6-氯萘-2-基磺醯基)-4-[4-(4-吡啶基)苯甲醯基]哌嗪或1-(6-氯萘-2-基磺醯基)-4-[4-(4-吡啶基)苯甲醯基]哌嗪的可藥用鹽或其溶劑化物的超細粉。
5.1-(6-氯萘-2-基磺醯基)-4-[4-(4-吡啶基)苯甲醯基]哌嗪或1-(6-氯萘-2-基磺醯基)-4-[4-(4-吡啶基)苯甲醯基]哌嗪的可藥用鹽或其溶劑化物的微細粉。
6.1-(6-氯萘-2-基磺醯基)-4-[4-(4-吡啶基)苯甲醯基]哌嗪或1-(6-氯萘-2-基磺醯基)-4-[4-(4-吡啶基)苯甲醯基]哌嗪的可藥用鹽或其溶劑化物的極細粉。
7.權利要求1-7所定義的任一物質在醫藥治療中的應用。
8.包含權利要求1-7所定義的任一物質和可藥用稀釋劑或載體的藥物組合物。
9.權利要求1-7所定義的任一物質在生產用於治療因子Xa所介導的疾病或內科疾病的藥物中的應用。
全文摘要
本發明涉及1－(6－氯萘－2－基磺醯基)－4－[4－(4－吡啶基)苯甲醯基]哌嗪的可藥用鹽和粒度減小形式的該化合物或其可藥用鹽,它們具有抗血栓形成性和抗凝血性並因此可用在治療人或動物疾病的方法中。本發明也涉及製備上述化合物可藥用鹽及其粒度減小形式的方法,涉及包含它們的可藥用組合物及其在生產用於在人體產生抗血栓形成作用和抗凝血作用的藥物中的應用。
文檔編號A61P7/02GK1308629SQ9980821
公開日2001年8月15日 申請日期1999年4月27日 優先權日1998年5月2日
發明者M·阿什福德, R·詹姆斯 申請人:阿斯特拉曾尼卡有限公司