草藥組合物phy906及其在化療中的用途的製作方法

2023-09-20 07:30:35

專利名稱：草藥組合物phy906及其在化療中的用途的製作方法
技術領域：
本發明涉及草藥組合物(herbal compositions)和所述草藥組合物用於增強化療
化合物的治療效果的用途。

背景技術：
癌症仍然是世界範圍內主要的致死原因之一。具體而言，在美國，癌症在全部致死 原因中排在第二位。胃腸癌，包括結腸直腸癌、肝癌及胰腺癌格外受到人們的關注，不僅因 為這些癌症具有高發病率，而且還因為它們具有高死亡率，特別是胰腺癌和肝癌患者(參 考文獻1-4) 。 1992-1999年間的研究顯示對於結腸直腸癌，五年相對存活率為62. 3 % ，而對 於肝癌和胰腺癌則分別為6. 9%和4. 4% 。肝癌的半數存活時間為3周半到6個月，而胰腺 癌則為4到6個月(參考文獻3)。由於目前僅有非常有限的化療療法，在美國所有癌症中 胰腺癌的死亡率最高，在確診5年後的存活率低於5% 。儘管目前對於肝細胞癌有幾種療法 正在進行臨床實驗，但是目前沒有經過FDA批准的化療劑。胰腺癌和肝細胞癌的存活率低 是由很多因素造成的，其中包括診斷困難，腫瘤生長具有高度侵略性，通過手術切除腫瘤的 可能性低，且所述腫瘤具有高水平的化療抗性。
附圖簡述

圖1顯示了 PHY906(500mg/kg，每天兩次，第1 4天和第8 ll天)對於在用索 拉非尼(Sorafenib) (30mg/kg， 口服(po)，每天兩次，第1 14天)治療的、帶有結腸38腫 瘤的BDF-1小鼠中腫瘤生長的作用。連續14天，經口服每天兩次給藥索拉非尼(30mg/kg)。 在第1 4和第8 11天，在每天兩次給藥索拉非尼之前30分鐘給藥PHY906 (500mg/kg) (各組中N = 5)。 圖2顯示了 PHY906 (500mg/kg，每天兩次，第1 4天、第8 11天和第15-18 天)對於用索拉非尼(30mg/kg， 口服(po)，每天兩次，第1 20天)治療的、帶有人H印G2 腫瘤的裸小鼠中腫瘤生長的作用。連續20天，經口服每天兩次給藥索拉非尼(30mg/kg)。 在第1 4、第8 11天和第15 18天，在每天兩次給藥索拉非尼之前30分鐘給藥 PHY906 (500mg/kg)(各組中N = 5)。 圖3顯示了 PHY906和索拉非尼對於帶有人H印G2異種移植物的NCr-裸小鼠肝臟的血管的影響。組織切片製備自用甲醛固定、以石蠟包埋的肝癌樣本。免疫組織化學染色 使用針對CD31 (棕色)和核DNA(藍色)的特異性抗體來進行。 圖4顯示了 PHY906和索拉非尼對於帶有人H印G2異種移植物的NCr-裸小鼠肝臟 的VEGF(血管內皮生長因子)水平的影響。組織切片製備自用甲醛固定、以石蠟包埋的肝 癌樣本。免疫組織化學染色使用針對VEGF(棕色)和核DNA(藍色)的特異性抗體來進行。
圖5顯示了 PHY906和索拉非尼對於帶有人H印G2異種移植物的NCr-裸小鼠肝臟 的HIF-la水平的影響。組織切片製備自用甲醛固定、以石蠟包埋的肝癌樣本。免疫組織 化學染色使用針對HIF-la (棕色)和核DNA(藍色)的特異性抗體來進行。
圖6顯示了 PHY906對於在用卡培他濱(c即ecitabine)治療的、帶有人Panc-1腫 瘤的Ncr-裸小鼠中腫瘤生長的作用。在第1 7天、第15 21天及第29 32天，經口服 每天兩次給藥卡培他濱(720mg/kg)。在第1 4、第8 11天、第15 18天、第22 25 天以及第29 32天，在每天兩次給藥卡培他濱之前30分鐘給藥500mg/kg的PHY906 (各 組中N = 5)。

發明內容
在一個方面，本發明提供一種組合物，該組合物包含i)藥學上可接受的載 體；ii)包含黃吝屬(Scutellaria)、甘草屬(Glycyrrhiza)、麥屬(Ziziphus)禾口芍藥屬 (Paeonia)的草藥製備物；和iii) 一種或多種化療化合物。 在 另一個方面，本發明提供一種治療有需要的哺乳動物中疾病的方法，該方法包 括給藥治療有效量的包含如下各項的組合物i)藥學上可接受的載體；ii)包含黃芩屬、甘 草屬、棗屬和芍藥屬的草藥製備物；和iii) 一種或多種化療化合物。 在另一個方面，本發明提供一種提高用於治療癌症的癌症治療化合物的治療指數
的方法，該方法通過向有需要的哺乳動物給藥治療有效量的如下的組合物，所述組合物包
含藥學上可接受的載體，和包含黃芩屬、甘草屬、棗屬和芍藥屬的草藥製備物。 在此外的另一個方面，本發明提供一種在哺乳動物中減輕化療化合物的副作用的
方法，該方法包括給藥包含如下各項的組合物i)藥學上可接受的載體；ii)包含黃芩屬、
甘草屬、棗屬和芍藥屬的草藥製備物；和iii) 一種或多種化療化合物。 在此外的另一個方面，本發明提供一種改善正在經歷化療的哺乳動物的生活質量 的方法，該方法包括給藥治療有效量的一種或多種化療化合物和包含如下各項的組合物 i)藥學上可接受的載體；ii)包含黃芩屬、甘草屬、棗屬和芍藥屬的草藥製備物；和iii) 一 種或多種化療化合物。
發明詳述 吉西他濱(gemcitabine)是臨床上唯一批准的用於胰腺癌的化療劑；然而，患者 中對于吉西他濱的應答率僅為6_11%，且整體存活時間(overall survivaltime)通常為 4-6個月。吉西他濱是一種核苷類似物，具有兩種作用機理，包括抑制核糖核苷酸還原酶，所 述核糖核苷酸還原酶是一種將二磷酸核苷酸轉化為在DNA合成中所需的三磷酸脫氧核苷 酸的酶，且三磷酸脫氧核苷酸在DNA合成中與作為偽鹼基(fraudulent base)的三磷酸脫 氧胞苷競爭(參考文獻3，5-10)。由于吉西他濱單一療法的應答率和存活率低，目前已經 對幾種吉西他濱組合藥物療法進行了臨床上的檢測以改進療效。這些試驗包括吉西他濱與其它通常使用且經FDA批准的抗癌藥物，包括CPT-11、卡培他濱和奧沙利鉑(oxaliplatin) (參考文獻11-14)。遺憾的是，還沒有發現一種令人滿意的組合藥物療法，而急需一種對於 胰腺癌有效的療法。 卡培他濱(希羅達(xeloda))是一種口服氟嘧啶，是一種合理設計的口服藥物前 體，其有效地由胃腸道吸收並轉化成5-FU (優先在腫瘤組織中)。卡培他濱已經通過FDA的 批准，作為治療結腸直腸癌和乳腺癌的減毒的一線化療方法(參考文獻15-17)。在胰腺癌 (參考文獻18)和肝癌(參考文獻19)中，作為單一作用劑的卡培他濱也顯示了具有利用前 景的抗腫瘤活性。 肝細胞癌(HCC)目前通過外科手術方法和化療治療。外科手術切除和術後治療可 以提高一些患者的前景。令人遺憾的是，大多數患有肝細胞癌的患者會患有無法切除的癌 症。在2007年底，索拉非尼成為第一個經FDA批准的用於HCC的化療劑。公布的臨床研究 顯示了顯著的抗腫瘤效果(參考文獻20,21)。 口服的多激酶(multikinase)抑制劑索拉非 尼(BAY 43-9006)對於Raf激酶和血管內皮生長因子具有雙重作用。索拉非尼通過結合抑 制腫瘤細胞增殖和腫瘤血管發生來防止腫瘤生長。臨床前研究提示，索拉非尼可能通過阻 斷Raf-l信號轉導途徑而在HCC中提供治療效益。 據報導在美國結腸直腸癌是第三常見的因癌死亡的原因(參考文獻22)。近來， FDA批准了將奧沙利鉑/5-FU/LV的三藥聯用作為對患有晚期結腸直腸癌的患者的一線治 療。奧沙利鉑是一種合成的二氨基環己烷鉑化合物，類似於順鉬，其引起鉑-DNA加成物的 形成並破壞DNA的完整性(參考文獻23)。其它類型的化療劑，如5-FU、 CPT-11，是用於治 療結腸直腸癌的常用化療劑。令人遺憾的是，已經在使用化療的患者中，鑑定了嚴重的腹瀉 為劑量限制性毒性之一。 本發明人的研究顯示一種草藥組合物PHY906，不但可以降低化療引起的毒性， 包括體重下降和死亡，而且還可以增強多種廣譜抗癌劑在動物模型體內的抗腫瘤效力， 所述抗癌劑包括，但不限於用於結腸直腸癌的CPT-11、5-FU、 CPT-ll/5-FU/LV、 VP_16、 L-0ddC和奧沙利鉑/5-FU/LV ;用於肝癌的索拉非尼、卡培他濱、沙利度胺(thalidomide)和 CTP-ll ;用於胰腺癌的卡培他濱、奧沙利鉑、吉西他濱和吉西他濱/奧沙利鉑。得自這些臨 床前研究的陽性結果說明，PHY906能夠作為廣譜的不同類型抗癌劑的佐劑用於抗癌治療。 這些抗癌劑包括，但不限於，卡培他濱和索拉非尼。所述癌症包括，但不限於結腸直腸癌、肝 癌和胰腺癌。本發明的方法可以用來改善正在經歷化療的患者包括哺乳動物的生活質量。 具體而言，本發明涉及在通過草藥組合物PHY906加強廣譜的癌症化療劑治療指數的過程 中PHY906的給藥劑量和時間安排。 在一個實施方案中，本發明提供一種組合物，所述組合物包含藥學上可接受的載 體，來自屬於下列每個草藥屬的植物種類的材料或化學物質黃芩屬、甘草屬、棗屬和芍藥 屬，以及一種或多種化療化合物。在另一個實施方案中，所述來自植物種類的材料或化學物 質以包含黃芩屬、甘草屬、棗屬和芍藥屬的草藥組合物的形式存在。在再一個實施方案中， 所述草藥組合物基本上(essentially)由黃芩屬、甘草屬、棗屬和芍藥屬組成。
在一個實施方案中，所述植物種類包含黃芩(Scutellaria baicalensis)、甘草 (Glycyrrhiza uralensis)、麥(Ziziphus jujuba)禾口芍藥(Paeonia lactiflora)。在本發 明的另一個實施方案中，一種或多種化療化合物為癌症化療藥。在本發明的一個實施方案中所述癌症化療藥選自下組卡培他濱、索拉非尼和它們的組合。 在本發明的一個實施方案中，將治療有效量的如下組合物用於治療有需要的哺乳 動物中的疾病，所述組合物包含藥學上可接受的載體，來自屬於下列每種草藥屬的植物種 類的材料或化學物質黃芩屬、甘草屬、棗屬和芍藥屬，和一種或多種化療化合物。在另一個 實施方案中，所述來自植物種類的材料或化學物質以包含黃芩屬、甘草屬、棗屬和芍藥屬的 草藥組合物的形式存在。在再一個實施方案中，所述草藥組合物基本上由黃芩屬、甘草屬、 棗屬和芍藥屬組成。 在一個實施方案中，本發明提供一種治療哺乳動物中疾病的方法。該方法包括向 有需要的哺乳動物給藥治療有效量的如下組合物，所述組合物包含藥學上可接受的載體， 來自屬於下列每種草藥屬的植物種類的材料或化學物質黃芩屬、甘草屬、棗屬和芍藥屬， 和一種或多種化療化合物。在另一個實施方案中，所述來自植物種類的材料或化學物質以 包含黃芩屬、甘草屬、棗屬和芍藥屬的草藥組合物的形式存在。在再一個實施方案中，所述 草藥組合物基本上由黃芩屬、甘草屬、棗屬和芍藥屬組成。 在一個實施方案中，本發明提供一種在哺乳動物中減輕化療化合物的副作用的方 法。該方法包括向有需要的哺乳動物給藥如下組合物，所述組合物包含藥學上可接受的載 體，來自屬於下列每種草藥屬的植物種類的材料或化學物質黃芩屬、甘草屬、棗屬和芍藥 屬，和一種或多種化療化合物。 在本發明的一個實施方案中，向哺乳動物給藥如下組合物以增強化療化合物的治 療效力，所述組合物包含藥學上可接受的載體，來自屬於下列每種草藥屬的植物種類的材 料或化學物質黃芩屬、甘草屬、棗屬和芍藥屬，和一種或多種化療化合物。在另一個實施方 案中，所述來自植物種類的材料或化學物質以包含黃芩屬、甘草屬、棗屬和芍藥屬的草藥組 合物的形式存在。在再一個實施方案中，所述草藥組合物基本上由黃芩屬、甘草屬、棗屬和 芍藥屬組成。 在本發明的一個實施方案中，向哺乳動物給藥如下組合物以增強化療化合物的抗 腫瘤活性，所述組合物包含藥學上可接受的載體，來自屬於下列每種草藥屬的植物種類的 材料或化學物質黃芩屬、甘草屬、棗屬和芍藥屬，和一種或多種化療化合物。在另一個實施 方案中，所述來自植物種類的材料或化學物質以包含黃芩屬、甘草屬、棗屬和芍藥屬的草藥 組合物的形式存在。在再一個實施方案中，所述草藥組合物基本上由黃芩屬、甘草屬、棗屬 和芍藥屬組成。 在本發明的一個實施方案中，向哺乳動物給藥治療有效量的如下組合物以治療腫 瘤，所述組合物包含藥學上可接受的載體，來自屬於下列每種草藥屬的植物種類的材料或 化學物質黃芩屬、甘草屬、棗屬和芍藥屬，和一種或多種化療化合物。在另一個實施方案 中，所述來自植物種類的材料或化學物質以包含黃芩屬、甘草屬、棗屬和芍藥屬的草藥組合 物的形式存在。在再一個實施方案中，所述草藥組合物基本上由黃芩屬、甘草屬、棗屬和芍 藥屬組成。 在本發明的一個實施方案中，向哺乳動物給藥如下組合物以抑制哺乳動物中腫瘤 的生長，所述組合物包含藥學上可接受的載體，來自屬於下列每種草藥屬的植物種類的材 料或化學物質黃芩屬、甘草屬、棗屬和芍藥屬，和一種或多種化療化合物。在另一個實施方 案中，所述來自植物種類的材料或化學物質以包含黃芩屬、甘草屬、棗屬和芍藥屬的草藥組合物的形式存在。在再一個實施方案中，所述草藥組合物基本上由黃芩屬、甘草屬、棗屬和 芍藥屬組成。 在本發明的一個實施方案中，將如下組合物用來抑制腫瘤的生長，所述組合物包 含藥學上可接受的載體，來自屬於下列每種草藥屬的植物種類的材料或化學物質黃芩 屬、甘草屬、棗屬和芍藥屬，和一種或多種化療化合物。在另一個實施方案中，所述來自植物 種類的材料或化學物質以包含黃芩屬、甘草屬、棗屬和芍藥屬的草藥組合物的形式存在。在 再一個實施方案中，所述草藥組合物基本上由黃芩屬、甘草屬、棗屬和芍藥屬組成。在一個 實施方案中，腫瘤存在於哺乳動物或在體外細胞中。 在一個實施方案中，本發明提供一種改善正在經歷化療的哺乳動物的生活質量的 方法。該方法包括給藥治療有效量的一種或多種化療化合物和包含如下各項的組合物i) 藥學上可接受的載體；ii)來自屬於下列每種草藥屬的植物種類的材料或化學物質黃芩 屬、甘草屬、棗屬和芍藥屬；和iii) 一種或多種化療化合物。在另一個實施方案中，所述來
自植物種類的材料或化學物質以包含黃芩屬、甘草屬、棗屬和芍藥屬的草藥組合物的形式 存在。在再一個實施方案中，所述草藥組合物基本上由黃芩屬、甘草屬、棗屬和芍藥屬組成。 優選地，本文所指哺乳動物是人。 以上所述的化療劑或化療化合物，草藥屬，以及其它術語和短語已經在下述的 專利申請和專利中詳細進行了描述和定義2000年3月9日提交的美國專利申請流水 號09/522， 055 ;2001年3月8日提交的國際專利申請號PCT/US2001/007353 ;2002年12 月30日提交的美國專利申請流水號10/220，876，並於2006年4月11日授權為美國專利 No. 7,025,993 ;2004年11月9日提交的美國臨時專利申請流水號60/625， 943 ;2005年4 月7日提交的美國專利申請流水號11/100,433 ;以及2005年11月9日提交的國際專利申 請號PCT/US2005/040605，將上述這些專利申請和專利，為了所有的目的，通過引用以其整 體併入本文。
實施例 材料和方法 藥物索拉非尼(Nexavar)購自Bayer HealthCare (Leverkusen， Germany)。卡培 他濱(Xeloda , CAP)購自Roche Laboratories Inc. (Nutley， New Jersey)。含有10% 賦形劑的PHY906臨床藥品(PHY906-6， FDA 165542)由Sun TenPharmaceutical Inc.(臺 北，臺灣)製備。PHY906處方由4種草藥組成黃芩(Scutellariae baicalensis Georgi)， 芍藥(Paeonia lactiflora Pall.)，麥(Ziziphusjujuba Mill)禾口甘草(Glycyrrhiza uralensis Fisch.)，相對重量比為3 :2:2:2。 小鼠體重在16 20g的雌性BDF-1小鼠(4-6周齡)購自Charles RiverLaboratories (Wilmington,MA)。體重在16 20g的雄性無胸腺NCr裸小鼠(4-6周 齡)購自Taconic Farms (Garmantown， NY)。 製備索拉非尼溶液將索拉非尼(200mg/片)溶解到作為載體(vehicle)的5% 阿拉伯樹膠中。最終溶液含有30mg/ml的索拉非尼。 由卡培他濱片劑製備卡培他濱溶液將卡培他濱(150mg/片)溶解到含有5%阿 拉伯樹膠作為載體的40mM檸檬酸鹽緩衝液(pH6.0)中。最終溶液含有36mg/ml的卡培他濱。 由乾粉製備草藥提取物草藥提取物的製備按照S0P#HERB-001-PHY906進行。簡 單來說，將含有10%澱粉賦形劑的lgPHY906乾粉，加入到10ml的80°C H20中並在8(TC下 溫育30分鐘。通過在室溫下離心(12000rpm，10分鐘)使上清液與殘渣分離。基於乾粉的 乾重，將PHY906上清液的濃度計算為90mg/ml PHY906 (lg/10ml x 0.9)。將該草藥提取物 在室溫下儲存並在24小時之內使用。將保存時溶液中出現任何的殘餘沉澱物進行旋渦混 合成為懸液後再用於治療動物。 腫瘤細胞人肝細胞癌H印G2，人PANC-l胰腺癌，及鼠結腸38(Colon38)結腸
直腸癌的細胞系購自美國典型培養物保藏中心(American TypeCulture Collection)
(Rockville，MD)。將H印G2和結腸38細胞系按常規培養在MEME培養基中，而將PANC-1細
胞系培養在匿EM培養基中，其中向培養基中補充10%胎牛血清(FBS)。將細胞移植到小鼠
的左脅。當腫瘤達到1500-2000mm3時，進行由小鼠到小鼠的腫瘤移植。 小鼠腫瘤模型將腫瘤細胞(0. lml PBS中5X 106個細胞)皮下植入小鼠的左脅。
14天後，挑選大小在300-500mm3的腫瘤用於藥物研究。用遊標卡尺測量每個腫瘤的長度和
寬度。按照下列公式估算腫瘤的大小腫瘤大小(mm3)=長(mm) X寬(mm)2/2。 本研究在Yale Animal Facility進行，且動物也保存在此。 存在或不存在PHY906條件下化療劑的抗腫瘤活性將總共20隻帶有腫瘤的小鼠
分成4組(N= 5小鼠/組) 組1 :載體 組2 :PHY906 組3 :化療劑 組4 :PHY906+化療劑 將進行藥物治療的第一天定為第l天。在指定的日期，在化療劑之前30分鐘向小 鼠口服給藥PHY906(500mg/kg，每天兩次)。根據指定的劑量和時間安排，通過腹內膜或口 服給藥化療劑。每天監測小鼠的腫瘤大小、體重和死亡率。當腫瘤大小達到體重的10%時， 處死小鼠。 免疫組織化學將用甲醛固定、以石蠟包埋的肝組織新切成4mm的薄片。將 所述切片封固在Superfrost載玻片上，用二甲苯脫蠟並逐漸使其水合。在94。C下，通 過用0.05%檸康酸酐緩衝液(pH 7.4)進行1個小時完成了抗原回收。對初次抗體 HIF-la 、 CD31或VEGF按1 : 75進行稀釋，其中所述稀釋利用含有1 % BSA和0. 5 %吐 溫20的Tris-HCl緩衝液進行。將初次抗體在室溫下溫育1小時。將兩個不通過初次抗 體處理的載玻片作為陰性對照。檢測根據製造商的說明書採用常規的經標記鏈酶抗生 物素_生物素(labeledstr印tavidin-biotin)方法進行，使用鹼性磷酸酶作為報告酶 (r印orting enzyme)。將DAB (3， 3'- 二氨基聯苯四鹽酸化物(3， 3' -diaminobenzidine tetrahydrochloride)購自Sigam-Aldrich， St Louis，MO)用作色素原。隨後，再利用蘇木 精(hematoxylin)對載玻片簡單地進行復染色並進行水封固。 本研究的統計分析和統計效力(參考文獻24):採用隨機效應模型分析得自以相 似劑量給藥的動物試驗的數據。利用SAS中的PROC MIXED程序來考慮收集自同一小鼠的
9觀察結果之間的相關性。
利用下述模型來分析縱向數據 yijk =+ a tk+ P (IDtk) + Y (IPtk) + S (IDIPtk) +eijk， 其中，yw表示在k時間點，第i組(無處理，單獨的藥物，單獨的PHY906，和藥物 +PHY906)中的第j個個體的相對腫瘤大小，tk是k時間點，a是基線時間效應(無處理 組)，ID和IP為採用藥物處理和PHY906處理的指示變量，13是藥物-特異性的線性時間效 應，Y是PHY906-特異性的線性時間效應，S是藥物-PHY906協同性的線性時間效應，以 及eijk是殘餘(誤差)項。考慮到如下事實，即來自相同處理組中的相同個體的觀察結果 相關性更強，且在相同個體內來自更相近時間點的應答的相關性更強，我們假設來自不同 個體的誤差是獨立的，而來自同一個體不同時間點的誤差符合自回歸模型AR(l)。利用SAS 8. 01中的PROC MIXED進行統計分析。
題 [OO58] (1)索拉非尼 在帶有鼠結腸38的BDF-1小鼠中mY906對索拉非尼抗腫瘤活性的作用
測定PHY906和索拉非尼的聯用是否能夠改善索拉非尼的抗腫瘤活性。在帶有結 腸38鼠結腸直腸癌的BDF-1小鼠中研究劑量為30mg/kg(每天兩次，第1 14天)索拉非 尼和500mg/kg固定劑量的PHY906(每天兩次，第1 4天和第8 11天)的組合。如圖 1所示，PHY906顯著增強了索拉非尼在帶有結腸38的小鼠中的抗腫瘤活性。實際上，在小 鼠接受了 PHY906和索拉非尼的組合時，腫瘤生長得到了抑制。 PHY906對索拉非尼在人H印G2異種移植物中的(a)抗腫瘤活性，(b)血管，(c) VEGF水平以及(d)HIF-la的作用 在帶有人H印G2的裸小鼠中針對索拉非尼(30mg/kg，每天兩次，第1 20天)的抗 腫瘤活性檢測了 PHY906(500mg/kg，每天兩次，第1 4天、第8 11天和第15 18天)。 如圖2中所示，在組合藥物處理的第一個星期之後，索拉非尼和PHY906的組合使腫瘤的大 小縮小了大約60%，而單獨的索拉非尼沒有使腫瘤縮小。 對小鼠肝臟進行的免疫組織化學染色顯示採用PHY906和索拉非尼組合處理破壞 了腫瘤血管的完整性，如圖3所示。如分別在圖4和圖5中所示，通過PHY906和索拉非尼 的組合處理抑制了 VEGF和HIF-1 a的表達。上述數據還說明了 PHY906和索拉非尼組合處 理影響Fos/Juk轉錄。
(2)卡培他濱 在帶有人Panc-l腫瘤的裸小鼠中mY906對卡培他濱的抗腫瘤活性的作用
之前發現PHY906可以加強卡培他濱在人H印G2異種移植物中的抗腫瘤活性。因 此，進行了實驗來研究PHY906是否能夠增強卡培他濱在人Panc-l異種移植物中的抗腫瘤 活性。將總共20隻用Panc-l人胰腺癌細胞移植的NCr裸小鼠分成4組(N二5小鼠/組) 組(A)載體對照；組(B):用PHY906(500mg/kg，每天兩次，第l 4天、第8 ll天、第15 18天、第22 25天以及第29 32天)處理；組(C):用卡培他濱(720mg/kg，每天兩次， 第1 7天、第15 21天以及第29 32天)處理；組(D):用PHY906 (500mg/kg，每天兩 次，第1 4天、第8 11天、第15 18天、第22 25天以及第29 32天)加卡培他 濱(720mg/kg，每天兩次，第l 7天、第15 21天以及第29 32天)處理。發現PHY906增強了卡培他濱的抗腫瘤活性，如圖6所示。採用更低劑量的卡培他濱也發現了相似的觀 察結果(沒有給出具體數據)。 在此引用的所有專利申請、專利和出版物通過引用以相同的範圍併入本文，就 像將單獨的專利申請、專利和出版物通過具體和單獨的說明通過引用併入本文一樣。具 體而言，將W0 01/66123、 WO 06/053049、 US 7， 025， 993、 US 2005/0196473、以及US 2003/0211180的內容，為了所有的目的，通過引用以其整體併入本文。此外，將下述的參考 文獻和它們的內容，為了所有的目的，通過引用以其整體併入本文 l.Bergsland，E.K. 禾口 Venook， A. P. Hepatocellular Carcinoma[Gastrointestinal Tract]. Current Opinion in Oncology, 12 :357-361，2000.
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權利要求
一種組合物，該組合物包含i)藥學上可接受的載體；ii)包含黃芩屬、甘草屬、棗屬和芍藥屬的草藥製備物；和iii)一種或多種化療化合物。
2. 權利要求1所述的組合物，其中的植物種類包括黃芩、甘草、棗和芍藥。
3. 權利要求1所述的組合物，其中所述的一種或多種化療化合物是癌症化療藥。
4. 權利要求3所述的組合物，其中所述的癌症化療藥選自由卡培他濱和索拉非尼組成 的組。
5. —種提高用於治療癌症的癌症治療化合物的治療指數的方法，該方法通過向有需要 的哺乳動物給藥治療有效量的組合物來進行，該組合物包含藥學上可接受的載體，和包含 黃芩屬、甘草屬、棗屬和芍藥屬的草藥製備物。
6. —種治療有需要的哺乳動物中的癌症的方法，該方法包括給藥該哺乳動物治療有效 量的包含如下各項的組合物i) 藥學上可接受的載體；ii) 包含黃芩屬、甘草屬、棗屬和芍藥屬的草藥製備物；禾口iii) 包含化療化合物的化療製劑。
7. —種在哺乳動物中減輕化療化合物的副作用的方法，該方法包括給藥包含如下各項 的組合物i) 藥學上可接受的載體；ii) 包含黃芩屬、甘草屬、棗屬和芍藥屬的草藥製備物；禾口iii) 包含化療化合物的化療製劑。
8. —種在哺乳動物中增強化療化合物的治療效力的方法，該方法包括給藥包含如下各 項的組合物i) 藥學上可接受的載體；ii) 包含黃芩屬、甘草屬、棗屬和芍藥屬的草藥製備物；禾口iii) 包含化療化合物的化療製劑。
9. 一種使用化療劑的方法，該方法包括向有需要的哺乳動物給藥包含如下各項的組合物i) 藥學上可接受的載體；ii) 包含黃芩屬、甘草屬、棗屬和芍藥屬的草藥製備物；禾口iii) 包含化療化合物的化療製劑。
10. —種改善正在經歷化療的哺乳動物的生活質量的方法，該方法包括給藥治療有效 量的一種或多種化療化合物和包含如下各項的組合物i)藥學上可接受的載體；ii)包含 黃芩屬、甘草屬、棗屬和芍藥屬的草藥製備物；和iii) 一種或多種化療化合物。
11. 一種抑制腫瘤生長的方法，該方法包括給藥包含如下各項的組合物i) 藥學上可接受的載體；ii) 包含黃芩屬、甘草屬、棗屬和芍藥屬的草藥製備物；禾口iii) 包含化療化合物的化療製劑。
12. 權利要求11所述的方法，其中所述腫瘤存在於哺乳動物或體外細胞中。
13. 權利要求5，6，7，8，9，10和12中任一項所述的方法，其中所述哺乳動物是人。
14. 權利要求5，6，7，8，9，10和11中任一項所述的方法，其中所述植物種類包括黃芩、 甘草、棗和芍藥。
15. 權利要求6，7，8，9， IO和11中任一項所述的方法，其中所述一種或多種化療化合物 是癌症化療藥。
16. 權利要求15所述的方法，其中所述癌症化療藥選自由卡培他濱和索拉非尼組成的組。
17. 權利要求5或6中所述的方法，其中所述癌症是胃腸癌。
全文摘要
本發明提供了用於提高化療化合物治療指數的草藥組合物。本發明還提供了用於改善正在經歷化療的個體的生活質量的方法。此外，本發明通過對正在進行這類化療的哺乳動物給藥草藥組合物PHY906來提高治療藥物的治療指數，由此改善對疾病的治療。
文檔編號A61K36/00GK101730535SQ200880008465
公開日2010年6月9日 申請日期2008年2月14日 優先權日2007年2月15日
發明者劉淑惠, 江棗麗, 鄭永齊 申請人:耶魯大學;植物藥學公司