含有包封調味劑的撲熱息痛片劑的製作方法

2023-09-20 07:45:45

專利名稱：：含有包封調味劑的撲熱息痛片劑的製作方法
技術領域：
：本發明涉及藥物產品，具體而言，涉及藥物壓製片劑。本發明進一步涉及製造藥物壓製片劑的方法。
背景技術：
：許多市售鎮痛產品是經過調味的。在這些產品中，在英國出售的有來自ReckittBenckiser(註冊商標)的BOOTSColdReliefHotBlackcurrant/Lemon和LEMSIP。用水果調味劑，尤其是那些能重現剌激味道的諸如黑醋慄和檸檬進行調味的鎮痛產品具有非常好的消費者接受度。然而調味劑的加入並非完全簡單易行。大多數調味劑是油性的並具有適度的揮發性。許多片劑由包括其中涉及乾燥步驟的溼法造粒的方法製得。如果在乾燥步驟中存在油性調味劑，則其可能完全地或者部分地損失。此外，當鎮痛片劑含有撲熱息痛作為所述(或一種)活性成分時，該方法原本就很困難；這是因為，撲熱息痛是極難壓片的材料。當將油性調味劑加入到撲熱息痛中時，往往會增大壓片的難度所述調味劑的親油特性起到增大了顆粒相互粘附的難度的作用。因此，在由FHeinze博士所著的名為"NewOpportunities-SpecialityPregelatinisedStarchExcipients，，的網際網路文章(網址www.samedanltd.com/members/archives/PMPS/Autumn2002/FredHeinze,htm)中，Heinze博士指出"對於難以壓制的藥物諸如對乙醯氨基酚(撲熱息痛)，溼法造粒是可選擇的方法"。此外，美國專利第4562024號涉及用於製備壓製片劑，尤其是含有"難以壓制的藥物例如撲熱息痛"的那些壓製片劑的改進的溼式造粒法。在英國藥物協會(BritishPharmaceuticalSociety(BPS))2005年度科技摘要(網址為www.rpsgb.org.uk/pdfs/bpc05sciabs204-212.pdf的摘要212，名為"AnInvestigationintotheRecrystallizationBehaviourofAmorphousParacetamol",作者為英國東安格利亞大學化學及藥劑學學院的S.Qi和D.Q.M.Craig)中，作者指出已知撲熱息痛以三種多晶形式存在，包括具有"難以壓片特性"的穩定的單斜晶形式I。因此，本發明的出發點是，撲熱息痛難以壓片，而且撲熱息痛片劑通常由溼式造粒法製得；因而調味劑難以加入。在製造過程中過早地添加調味劑將導致調味劑損失。
發明內容本發明的第一方面提供含有作為活性成分的撲熱息痛和包封調味劑的藥物片劑。包封調味劑是商業上可得的。已知其可能有助於使產品具有更長的保存期。我們己經實現並證實，當使用包封調味劑時，在撲熱息痛藥物的製造過程方面將有更大的靈活性。例如，當使用包封調味劑時，即使是在進行溼法造粒時，也可在任何階段添加所述調味劑。即，它能經受所需的乾燥步驟而不損失或被破壞。然而，通過使用合適的包封調味劑和其他成分，可採用(並優選採用)直接壓片，而完全無需造粒。即，可將購來即用的成分(通常為粉末形式，但所述調味劑為包封顆粒形式)混合，然後壓制。我們已發現以此方式可獲得具有良好機械特性的片劑。本發明的第二方面提供製造含有撲熱息痛藥物的片劑的方法，所述方法包括含有撲熱息痛和包封調味劑的粉末狀或顆粒狀材料的壓制。優選的是，所述方法包括所述成分的直接壓制。優選的是，所述方法不包括加熱或加溫步驟。優選的是，所述方法不包括溼法造粒。優選的是，存在壓制助劑。特別優選的是脂肪酸或脂肪酸酯，例如硬脂酸鹽，優選為硬脂酸鎂。優選的是，所述方法包括大體上在將撲熱息痛與其他成分相混合的時候加入包封調味劑。本發明的第三方面提供包封調味劑在撲熱息痛藥物製造中的用途。在上下文允許的情況下，以下描述和定義適用於本發明的第一、第二、第三或第四方面中的任一方面或者全部方面。在所述混合過程開始時將所述包封調味劑與其他成分---道加入將具有優勢(實質上的製造優勢)。無論以飲用形式或片劑形式使用，終端用戶所感知的味道都會很好。所述片劑可含有第二鎮痛藥物，其經調味的例子有布洛芬、氟比洛芬、丁丙諾啡、阿司匹林、可待因、塞來考昔、雙氯芬酸、酮洛芬、美洛昔康、萘普生和羅非考昔。這些化合物可以為所指明的形式或者為光學異構體、鹽或酯的形式。例如，布洛芬可以為布洛芬酸的形式，或者為諸如布洛芬鈉或賴氨酸布洛芬等布洛芬鹽形式。所使用的撲熱息痛可塗覆有預膠凝化的澱粉。所述片劑可含有URT(上呼吸道)助劑。URT助劑可以是能有助於抗擊感冒、咽喉腫痛、咳嗽或流感的活性劑。URT助劑包括解充血藥、咳嗽抑制劑(或止咳劑)和祛痰劑(或黏液溶解劑)。實現一種或多種上述功能的適宜的URT助劑包括羥甲唑啉、苯腎上腺素、偽麻黃鹼、苯海拉明(解充血藥的例子)；右美沙芬、諾斯卡品、乙基嗎啡、可可鹼、福爾可定和可待因(咳嗽抑制劑的例子)；和愈創甘油醚和氨溴索(祛痰劑的例子)。這些化合物可以為所指明的形式或者為光學異構體、鹽或酯的形式。例如，這些化合物中的一些通常以其鹽酸鹽形式提供。本發明的優選片劑是適合於以片劑形式吞服，也可在水中快速溶解以形成可口飲料的一種片劑。優選的是，所述片劑可以以片劑形式吞服而不會在口中實質性地或者令人不適地溶解或崩解。另外，優選的是，該片劑在放入一杯水中時可通過輕微攪動水而在2分鐘之內，優選為在1分鐘之內，並最優選為在30秒之內溶解或分散。優選的是，這是水為6(TC時(關於用於形成熱飲的合理參考測試)的情況。優選的是，替代性地或者附加性地，這也適用於25"C或37t:(在一些測試中作為參考溫度)的水。最優選的是，在25。C或37t:或6(rC下所述片劑均在指定的時間段內溶解或分散。優選的是該片劑含有崩解助劑。所述崩解助劑可以是當片劑放在水中時能產生泡騰的一種或多種物質。因此，所述片劑可含有泡騰劑配對(effervescentcouple)，通常為可在水中相互反應釋放出二氧化碳的食用酸和食用鹼。所釋放出的二氧化碳有助於所述片劑的破碎。這類崩解助劑當然是眾所周知的，但並不是本發明的最優選方法，這是因為如果患者緩慢吞服該片劑，則其將在口中的唾液裡產生令人不悅的泡騰。因此，在本發明的這個方面所使用的更優選的崩解助劑是非泡騰崩解助劑；優選為可水溶脹的物質。最優選的是可水溶脹的聚合物。許多這樣的材料是已知的，其通常基於N-乙烯基-2-吡咯垸酮化合物的交聯聚合物或者基於經化學改性以提高其水吸收能力的纖維素化合物。特別優選的是交聯羧甲基纖維素鈉或羧甲基纖維素(SCMC)、低取代的羥丙基纖維素(L-HPC)以及，尤其是交聯聚維酮。優選的是所述片劑含有粘合劑，例如澱粉或纖維素衍生物或糖醇。許多粘合劑對本領域技術人員而言都是已知的，但尤其優選用於本發明的片劑的是微晶纖維素。除了所述包封調味劑外，所述片劑優選含有其他調味劑，所述其他調味劑優選為非包封的有機酸調味劑或其鹽，例如擰檬酸、酒石酸、蘋果酸、馬來酸、富馬酸或抗壞血酸；或者上述任一種酸的鹽(優選為鹼金屬鹽)。優選的是多元羧酸，優選為每個分子含有24個羧基的多元羧酸；尤其是檸檬酸。除了包封調味劑和可選的非包封有機酸調味劑或其鹽之外，所述片劑優選還含有甜味劑形式的其他調味劑。優選的甜味劑是合成或半合成的強甜味劑，例如丁磺氨鉀、三氯蔗糖、糖精、紐甜，或優選為阿斯巴甜。出乎我們的意料的是，我們已發現當採用包封調味劑時，可以調味使得當片劑直接吞服時口味很好，當所述片劑溶解在水中以形成飲料(例如體積為50150ml的飲料)時口味也很好。我們原先預計當所述片劑直接吞服時味道將過於強烈，而呈飲料形式時則過於清淡。或者，如果將一種形式調製為最佳，則另一形式將完全不適合。我們驚訝地確定片劑形式和飲料形式的口感都很好；足夠好到使得所得片劑有望在銷售時作為能夠以兩種方式施用的片劑進行推薦。優選的是，經歐洲藥典專論方法2.9.7測定，本發明的片劑具有至多2%，優選為至多1%，最優選為至多0.5%的脆碎度。優選的是，經歐洲藥典專論方法2.9.8測定，本發明的片劑具有至少8kp，優選為至少10kp，最優選為至少14kp的硬度。優選的是，經歐洲藥典專論方法2.9.8測定，本發明的片劑具有至多26kp，優選為至多22kp，最優選為至多18kp的硬度。優選的是，本發明的片劑的重量為至少700mg，優選為至少780mg，最優選為至少860mg。優選的是，本發明的片劑的重量為至多1400mg，優選為至多1200mg，最優選為至多1100mg。優選的是，本發明的片劑包含至少200mg，更優選為至少300mg，最優選為至少400mg的撲熱息痛。優選的是，本發明的片劑包含至多800mg，更優選為至多700mg，最優選為至多600mg的撲熱息痛。最優選為所述片劑含有500mg550mg的撲熱息痛。優選的是，本發明的片劑含有至少40mg，優選為至少80mg，優選為至少100mg的包封調味劑。優選的是，本發明的片劑含有至多240mg，優選為至多200mg，優選為至多150mg的包封調味劑。當存在URT助劑時，優選為以至少2mg，優選為至少4mg，最優選為至少5mg的量存在。當存在URT助劑時，優選為以至多200mg，優選為至多100mg，最優選為至多50mg，尤其是至多30mg的量存在。當存在崩解助劑時，優選為以至少20mg，優選為至少40mg，最優選為至少60mg的量存在。當存在崩解助劑時，優選為以至多200mg，優選為至多140mg，最優選為至多100mg的量存在。當存在粘合劑時，優選為以至少20mg，優選為至少40mg，最優選為至少60mg的量存在。當存在粘合劑時，優選為以至多200mg，優選為至多140mg，最優選為至多100mg的量存在。當存在壓制助劑時，優選為以至少2mg，優選為至少4mg，最優選為至少5mg的量存在。當存在壓制助劑時，優選為以至多50mg，優選為至多20mg，最優選為至多10mg的量存在。當存在有機酸或其鹽作為另一種調味劑時，優選為以至少10mg，優選為至少25mg，最優選為至少40mg的量存在。當存在有機酸或其鹽時，優選為以至多100mg，優選為至多80mg，最優選為至多60mg的量存在。當存在甜味劑時，優選為以至少10mg，優選為至少20mg，最優選為至少30mg的量存在。當存在甜味劑時，優選為以至多80mg，優選為至多65mg，最優選為至多50mg的量存在。本發明的第四方面提供一種藥物片劑，所述藥物片劑含有指定量的以下成分(並且在一個優選實施方式中基本由指定量的以下成分構成)撲熱息痛，200mg800mg;包封調味劑，40mg240mg;崩解助齊廿，20mg200mg;粘合劑，20mg200mg;壓制助劑，2mg50mg;有機酸/鹽調味劑，10mg100mg;和甜味劑，10mg80mg;但其量應使所述片劑重量在限定的重量範圍內；其中所述片劑具有以下特徵其重量為700mg1400mg;其脆碎度經歐洲藥典專論方法2.9.7測定為不超過2%;其硬度經歐洲藥典專論方法2.9.8測定為8kp26kp;當以片劑服用時，其是可口的；並且可快速溶解在水中以形成可口飲料。第四方面的片劑可另外含有2mg200mg的URT助劑。指定類型的成分可以為一種以上；例如，一種以上的URT助劑，或者一種以上的甜味劑。在所有這些例子中，在本文的定義和權利要求中所指明的量(例如粘合劑，20mg200mg;甜味劑，10mg80mg)都表示這樣的成分的總和。具體實施例方式現在將僅以舉例的方式進一步描述本發明。關於所述包封調味劑，我們認為所述包封的性質並非關鍵，相反，我們認為最重要的僅是以下事實，即所述調味劑是包封的；並因此與撲熱息痛相隔離，並優選為與所述片劑的在本文提及的其他成分相隔離。因此，我們認為包封材料的化學性質對本發明而言並非關鍵。我們認為，已有許多關於合適的包封調味劑及其製造方法的公開。包封調味劑的性質不是本發明的精髓所在。如果需要更多信息，可參考已公開的專利說明書。廣而言之，都是將調味來源裝入殼中，或者將其混合在基質中，然後將所述基質粉碎以形成顆粒材料。包封的調味成分優選為目前使用的疏水性調味成分或組合物。此處使用的術語調味成分應定義為天然來源或合成來源的各種調味材料。其包括單一化合物和混合物。本發明的體系可包封液體或固體形式的揮發性或易變性的成分，優選為疏水性成分。這些成分的具體例子可以在現有文獻，例如在S.Arctander所著的《PerfomeandFlavourChemicals》(1969，美國新澤西州蒙特克萊爾)；《Fenaroli'sHandbookofFlavourIngredients》(1975，CRCPress)或M.B.Jacobs所著的《SyntheticFoodA爭ncts》(1947，糧NostrandCo.，Inc.)中找至'J。可被包封的用於本發明的適宜的天然提取物包括柑橘類提取物，諸如檸檬油、橙油、青檸油、柚子油或橘油；漿果和醋慄提取物，諸如黑醋慄、樹莓和草莓；可可、薄荷和香草香精；以及藥香草或香料(spices)的精油。相對於包封調味劑，在包封用基質中的調味成分的比例優選為0.1重量％25重量％之間，優選為5重量°/。16重量％。乳化劑可以以相對於固體產品的0.1%10%，優選為0.4%2%的比例存在。典型實例包括大豆卵磷脂和脂肪酸的檸檬酸酯，但也可使用在諸如G.L.Hasenhuettl和R.W.Hartel編輯的《FoodEmulsifiersandTheirApplications》(1997，美國)等參考文獻中引用的其他合適的乳化劑。一種包封技術在擠出體系的基質組合物中採用與糖類物質合用的少量的瓊脂(例如1%7%)。與瓊脂組合使用的糖類物質可以是能通過擠出技術容易地加工從而形成乾燥擠出固體的任何糖或糖衍生物。適宜物質的具體例子包括選自由蔗糖、葡萄糖、乳糖、左旋糖、果糖、麥芽糖、核糖、右旋糖、異麥芽糖醇、山梨醇、甘露醇、木糖醇、乳糖醇、麥芽糖醇、戊糖醇(pentatol)、阿拉伯糖、戊糖、木糖、半乳糖、氫化澱粉水解產物或琥珀醯化的化學改性澱粉、玉米糖漿、麥芽糊精、聚葡萄糖及其衍生物和混合物組成的組中的那些物質。在本發明的一個特定實施方式中，所述糖類物質選自由麥芽糊精或玉米糖漿、化學改性澱粉、氫化澱粉水解產物或琥珀醯化澱粉或水解澱粉組成的組。優選的是，所使用的麥芽糊精具有至少18的右旋糖當量(DE)。在具體實施方式中，將使用包括麥芽糊精在內的聚合物載體。麥芽糊精可以是基質的主要糖類物質，或者可與上述糖中的任何一種(優選為蔗糖)混合使用。在另一種方法中，通過在適宜的溫度下將明膠溶解在水中而首先形成膠態凝膠。該溫度通常由所選擇的明膠或其他聚合物的膠凝溫度所確定。用諸如BreddoLikwifier(AmericanIngredientsCo.,550South18thSt.,堪薩斯城，堪薩斯州，66105-1104)等高剪切攪拌器混合該混合物以完全溶解所述明膠。該混合物變成非常粘稠的凝膠。在混合所述凝膠時添加調味油。繼續混合直至核材料完全地均勻分散於所述凝膠基質中。在一些情況下，所述膠態凝膠可能需要兩種以上的膠凝聚合物以獲得凝膠基質的所需特性。所述調味油因凝膠基質的特性和凝膠聚合物的疏水性和親水性而以合理的穩定性保留在所述凝膠基質中。該膠態凝膠基質可以以凝膠形式使用。調味油被包封在凝膠基質中，可將所述凝膠基質粉碎並混合在壓片製劑中。開發出基礎配方以觀察是否有可能製造出既可吞服，也可在一杯熱水或溫水中快速崩解以形成體積為50ml150ml，優選為80ml120ml的飲料的片劑。嘗試使用塗覆有預膠凝澱粉的可直接壓制級的撲熱息痛;以及苯腎上腺素(鹽酸鹽)、硬脂酸鎂、微晶纖維素和交聯聚維酮；並通過標準壓片法製成囊片形片劑。總計672.1mg由供應商處獲得大量噴霧乾燥的檸檬調味劑，當將其與阿斯巴甜(38mg)和檸檬酸(50mg)—起加入到片劑混合物中時得到令人滿意的檸檬香味。然而，在每種情況下都不能令人滿意地將所述片劑混合物壓片。據信，其原因是在壓制負荷下調味油從調味劑中釋放而出，使得粉末不能令人滿意地粘合。顯然，需要一種替代性的調味技術，使用該技術時，所述油在壓力下不會被壓出。使用每片片劑122mg的專利包封擰檬調味劑時，發現該材料並不影響所述混合粉末的壓片能力。專利包封黑醋慄調味劑也可令人滿意地壓片。包封調味劑的使用使得能在較高負荷下對重約1g的片劑中的調味油進行壓片，而這在以前是不可能的。現在以描述的方式給出配製實例。檸檬片劑實施例1—片撲熱息痛DCPGS529愈創甘油醚100苯腎上腺素鹽酸鹽4506包封調味劑122AvicelPHlOl(微晶纖維素)腦交聯聚維酮100無水檸檬酸50撲熱息痛PGS苯腎上腺素HC16.1mg(URT助齊U)80mg(粘合劑)80mg(崩解助劑)6mg(壓制助劑)500mg微晶纖維素交聯聚維酮硬脂酸鎂阿斯巴甜38硬脂酸鎂12黃色著色劑5總計1062mg檸檬片劑實施例2mg/片撲熱息痛DCPGS529苯腎上腺素鹽酸鹽4506包封調味劑122AvicelPHlOl80交聯聚維酮80無水檸檬酸50阿斯巴甜38硬脂酸鎂6黃色著色劑5總計916mg己發現兩個實施例在壓片、機械特性(包括硬度和脆碎度)；以片劑口服時的口感和味道；在溫水或熱水中形成飲料的溶解速度；當由此溶解並飲用時的味道；以及美學性質(包括外觀和表面光滑度)等方面都很優異。檸檬片劑實施例2(三批次，2A、2B和2C)採用歐洲藥典專論標準方法，方法2.9.7進行脆碎度測試。(10片、4分鐘內100滴，測定的片劑重量磨損量。由計算出的磨損百分比得到脆碎度值)。採用歐洲藥典專論方法2.9.8進一步進行硬度測試。(10片，評估在徑向負荷下的耐壓碎性)。結果以樣品2A、2B和2C列在以下表格中。在所述表格中，時間(0分鐘，15分鐘，30分鐘，......150分鐘)指在生產過程中何時取出片劑用於測試。將樣品2A(數量為20片)在所指明的時間從第一生產過程中取出並稱重，計算平均重量。這些值列在表頭為2A的第一列中。然後對10片進行脆碎度測試並表示出重量損耗值。對剩下的io片進行硬度測試並給出破裂發生時的平均壓制力。對樣品2B和樣品3C重複該測試過程並再次將結果列在所述表中。總而言之，可以說，壓片給出了良好的片劑重量的一致性；所述片劑的脆碎度較低；並且所述片劑硬度適中。該片劑在製造和操作中的堅固性方面是良好的，同時在溶解速度方面也是良好的。相信硬質片劑促進了快速溶解。在我們的溶解測試中，觀察到所述片劑在熱水中的溶解非常快通常在溶解開始的40秒中有70%的撲熱息痛溶解；在第一分鐘裡幾乎全部溶解。tableseeoriginaldocumentpage14權利要求1.含有作為活性成分的撲熱息痛和包封調味劑的藥物片劑。2.如權利要求l所述的片劑，所述片劑適於以片劑形式吞服，也能夠快速分散或溶解在水中以形成可口飲料。3.如權利要求1或2所述的片劑，所述片劑含有200mg800mg的撲熱息痛。4.如前述權利要求中任一項所述的片劑，所述片劑含有崩解助劑。5.如權利要求4所述的片劑，其中，所述崩解助劑是可水溶脹的聚合物，優選為交聯聚維酮。6.如權利要求4或5所述的片劑，所述片劑含有20mg200mg的崩解助劑。7.如前述權利要求中任一項所述的片劑，所述片劑含有上呼吸道助劑，所述上呼吸道助劑選自例如右美沙芬、諾斯卡品、乙基嗎啡、可可鹼、福爾可定、可待因、羥甲唑啉，苯腎上腺素、偽麻黃鹼、苯海拉明、愈創甘油醚和氨溴索。8.如前述權利要求中任一項所述的片劑，所述片劑含有選自布洛芬、氟比洛芬、丁丙諾啡、阿司匹林、可待因、塞來考昔、雙氯芬酸、酮洛芬、美洛昔康、萘普生和羅非考昔的第二鎮痛藥物。9.一種藥物片劑，所述片劑含有指定量的下述成分撲熱息痛，200mg800mg;包封調味劑，40mg240mg;崩解助劑，20mg200mg;粘合劑，20mg200mg;壓制助劑，2mg50mg;有機酸調味劑或有機酸鹽調味劑，10mg100mg;和甜味劑，10mg80mg;且這些指定量使得所述片劑的重量在限定的重量範圍內；其中所述片劑具有下述特徵重量為700mg1400mg;脆碎度經歐洲藥典專論方法2.9.7測定為不超過2%;硬度經歐洲藥典專論方法2.9.8測定為8kp26kp;當所述片劑以片劑口服時，該片劑是可口的；並且所述片劑能夠快速溶解在水中形成可口飲料。10.—種製造含有撲熱息痛藥物的片劑的方法，所述方法包括壓制含有撲熱息痛和包封調味劑的粉末或顆粒材料。11.如權利要求10所述的方法，所述方法是直接壓片法。12.如權利要求10或11所述的方法，所述方法不包括加熱或加溫步驟。13.如權利要求1012中任一項所述的方法，所述方法不包括溼法造粒。14.如權利要求1013中任一項所述的方法，所述方法包括大體上在將撲熱息痛與其他成分相混合的時候添加所述包封調味劑。15.包封調味劑在撲熱息痛藥物製造中的用途。全文摘要本發明涉及含有作為活性成分的撲熱息痛和包封調味劑的藥物片劑。所述片劑可以以片劑形式吞服或者可以溶解或分散在水中並飲服。文檔編號A61K9/20GK101415404SQ200780012054公開日2009年4月22日申請日期2007年4月2日優先權日2006年4月5日發明者保羅·佛萊忒約克·費爾德申請人:雷克特本克斯爾保健(英國)有限公司