方法和產物的製作方法

2023-09-20 20:53:20

專利名稱：方法和產物的製作方法
技術領域：
本發明涉及在中醫藥中有用的產物的形成方法，以及通過這種方法形成的產物。 本發明尤其關於，但是不專門關於使用擠出形成共晶產物的方法，以及通過這種方法獲得的或可獲得的產物。
背景技術：
目前人們研究了晶體工程作為調整活性劑的物理化學性質的方法。通過重新考慮可以用於藉助製藥學形成晶體複合物的分子和分子間反應的類型，晶體工程在製藥中的應用為更寬範圍的包含活性藥物成分(API)的多成分結構的系統開發提供了新的途徑。晶體工程提供了可以用於提高藥物溶解度，溶解和生物利用度的有前途的潛在的可選方法。共晶(共晶物)可以被認作是由兩個或更多成分，通常以化學計量比組成的晶體物料，每個成分是原子、離子化合物或通過非共價鍵結合在一起的分子。以前將共晶稱為二元化合物或分子複合物。可以改變API的物理化學性質和共晶形成物料的性質，同時保持藥物分子的內在活性。在劑型設計的API改性中，藥物共晶化物作為多晶型物、鹽和溶劑化物的有吸引力的替換物正在興起(Blagden N.，de Matas M.，Gavan P. T.，York P. ；2007 Crystal engineering of active pharmaceutical ingredients to improve solubility and dissolution rates. Advanced Drug Delivery Reviews. 59,617-630)。通過使活性劑禾口客體共結晶，可以創造新的固態相，相比於該活性劑的現有固態相，新的固態相可能具有改進的性質。例如，相比於現有的藥物劑型，包括活性藥物成分(APIs)和製藥學上可接受的客體的共結晶的新藥物劑型可能具有更優的性質。在製藥領域，活性劑可能是API，共結晶的其他成分(客體)必須是製藥學上可接受的化合物(也可以是合適的API)。活性劑和客體可能也包括營養食品、農用化學品、色素、染料、爆炸物、聚合物添加劑、潤滑油添加劑、照相藥品、和結構與電子物料。活性劑及其鹽的物理性質可以通過形成共晶而改變。這種性質包括可以提高藥物劑型的性能的熔點、密度、吸溼性、晶體結構、裝料量、壓縮性、和保質期。另外，相比於只使用活性劑或活性劑鹽，使用共晶也可能改變其他性質如生物利用度、毒性、味道、物理穩定性、化學穩定性、生產成本、和生產方法。(Scott L.C.，2007. Co-crystallization methods. W02007/038524)共晶形成的成功率通常極其低，因為只有當兩個(或更多)分子之間的非共價力比處於相應的同構晶體中的分子之間的非共價力大時，才會形成這種異構晶體。目前正在考慮將各種共晶工程技術用於共晶設計。溶液結晶是最優選的方法(SudhakarP.，Srivijaya R.，Sreekanth B. R.， Jayanthi P. K. , Peddy Vishweshwar. , Moses J.Babu. , Vyas K. , Javed Iqbal., 2007.Carboxylic acid-pyridine supramolecular heterocatemer in a co-crystal. Journal of Molecular Structure. In press ；Renata Dreos. , Lassaad Mechi. , Giorgio Nardin. , Lucio Randaccio. , Patrizia Siega. ,2005. Alternative co-crystallizationof 「almost，，enantiomers and true enantiomers in some cis-b-organocobalt salen-type complexes with a—amino acids.Journal of Organometallie Chemistry. 690，3815—382 ；Hickey B. Magali.，Matthew L.，Peterson Α.，Lisa A.，et al.,2007. Performance comparison of a co-crystal of carbamazepine with marketed product. European Journal of Pharmaceutics and Biophamaceutics. 67，112—119 ； Scott L. C. ,Kenneth I. H. , 2007. 4. Co-crystals of piroxican with Carboxylic Acids. Crystal Growth and Design. 1-14)。該方法尤其是為結構分析獲得單晶一在各種不同的固化條件下化學化合物或元素的多個樣品從溶液中固化出來。通過改變溫度、溶劑或抗溶劑成分、種子、濃度、混合、純度和其他因素中的一個或多個，可以創造出從溶液中固化出固化形式所必需的條件。該方法的限制是兩個成分(活性劑/客體)必須具有非常相似的溶解度；否則其中具有最小溶解度的成分將會沉澱出來。在許多的情況下也觀察到這種技術的多晶型形成和明顯的失敗。在固體-狀態技術如研磨或碾磨中，通過研磨包括至少兩個晶體化合物的混合物產生共晶(Xyrofin 0. Y. 1996. Composition comprising co-crystals methods for its manufacture and its use. W096/07331 ；Scott L. C. , Kenneth I. H. ,2007.2.Co-crystals of Piroxicam with Carboxylic Acids.Crystal Growth and Design.1-14)。相比於研磨，對於每個客體，基於溶液的實驗產生更多種類的形態。然而，因為篩選技術研磨實驗可以鑑定不容易從溶液中得到的形態，因此該技術是傳統的基於溶液的實驗的很好補充，但是不能代替溶液實驗。當篩選共晶時，強調使用多樣的實驗技術。然而，固態技術如研磨或碾磨是勞動密集型的並且通常很難在小容器如微升孔板中實施。但是這些後者的經驗方法開發並沒有被很好地理解而且他們的成果使得共晶形成的製備計量學很神秘(Chiarella R. A. ，Davey R. J. ，Peterson Μ. L. , 2007. Making Co-crystals The Utility of Ternary Phase Diagrams. Crystal Growth and Design. Vol. 0,1-4)。 但是在研磨過程中根據極性選擇合適的溶劑，可以控制多晶型物的形成，這是共結晶技術 WM^^^ (Andrew V. Trask. , W. D. Samuel Motherwellb and William Jones. ,2004. Solvent-drop grinding green polymorph control of cocrystallisation. Chem. Commun. 890-891)。研究了通過超聲結晶對固體形態進行篩選的技術和使用超聲波的共結晶方法 (Scott L. C. ,2005. Screening for solid form by ultrasound crystallization and cocrystallization using ultrasound. W0/2005/089375) 0 對溶液實施超聲處理以獲得共晶一超聲波產生的空穴能量似乎對共晶的生長有作用。也研究了超聲波在控制過飽和， 成核和晶體生長方面的重要性(Hong Li.，Hairong Li.，Zhichao Guo.，Yu Iiu. ,2006. The application of power ultrasound to reaction crystallization. Ultrasonics Sonochemistry 13，359—363 ；2. Ruecroft G.，Hipkiss D.，Tuan Ly.，Maxted N.， Peter W. Cains. ,2005. Sonocrystallization :The use of Ultrasound for Improved Industrial Crystallization. Organic Process Research and Development. 9，923—932 ; Castro et al.，2007)。Bucar等介紹了用於製備具有納米尺寸的有機共結晶的超聲結晶方法並且希望該方法可以用於其他的共結晶體系以影響生物活性物料的物理性質(如溶角軍度)(Dejan-Kresimir Bucar.，Leonard R. MacGillivray.，2007. Preparation andReactivity of Nanocrystal1ine Cocrystals Formed via Sonocrystallization. J. Am. Chem.SoC. 1四(1))。然而，容易氧化的APIs或客體不能使用這種技術進行處理。溶劑和抗溶劑對的選擇也是關鍵的。 US5, 158，789報導了兩個多元醇山梨醇和木糖醇的融化物的擠出，融化物固化後產生了產物，該產物的與糕點相關的性質得到了改進。 擠壓機通常在塑料，橡膠和食品工業中具有廣泛的工業應用。最近，人們開始意識到擠出在藥物應用中的潛力，主要是因為可以在簡單連續的操作中實施很多功能。因此，通常通過許多單獨的批操作來實施的工藝可以合併，從而增加生產效率和潛在地改進產物一致性。然而，基於擠出的製藥工藝設計從傳統的塑料加工操作結合專家進料和下遊處理技術發展而來一其包括將API分散到各種形式的聚合物基體中。許多常規的聚合物加工機器可以適用於良好生產規範(GMP)環境。M Process Analytical Technology (PAT)的製藥工業而得知，擠出工藝操作可以容易地按比例從實驗室尺寸放大到生產尺寸並且很好地適應進程檢測技術。以下簡要地列舉製藥擠出應用的實例固體分散物固體分散物的定義是活性藥用成分(溶質)和稀釋劑或載體(溶劑或連續相)的均勻混合物。在傳統的技術中，通常通過熔化或溶劑蒸發方法產生藥物的固體分散物，隨後，在將產生的物質裝入膠囊或壓成藥片之前，將產生的物質粉碎，過篩，和與輔料混合。熔體擠出是在生產中對這些系統的改進，並且已經用於顆微和分子擴散物。控制釋放給藥相比於傳統的劑型，控制釋放給藥系統提供了很多好處。生產控制釋放片劑的最普通工藝包括溼法制粒工藝和直接壓片技術，這兩者都有裝量差異和隔離問題。熔體擠出技術有助於控制釋放口服劑型的設計和開發，而不需要使用水或溶劑。具有下遊微粒化或滾圓能力的單或雙螺杆擠出機用於生產顆粒狀物或擠出的片劑。可以加工親水的和疏水的物料而且只有一個成分必須熔化或軟化以有助於物料流動。經皮給藥的薄膜擠出的薄片和薄膜在製藥工業中使用，兩者都是用於產物包裝和經皮給藥藥物給藥系統。在應用於後者的情況下，活性成分與載體均勻混合併且應用到基質中。傳統的擠出機與又寬又薄的模具連接以直接在水冷式滾筒上生產連續的薄膜mnmd，使厚度小於 30 μ m。對卷帶速度和滾筒溫度的控制實現一定程度上的對薄膜結晶度和分子取向的控制。 可以通過共擠出，層壓或包裝生產多層薄膜。溼法制粒在醫藥術語中，造粒是指通過較小顆粒的團聚形成顆粒的工藝。可以通過直接壓緊，溼法制粒或幹法制粒完成制粒工藝。通常通過使用機械混合，流體化，或這兩者剪切力一床粉合料以批模式進行溼法制粒。相比與溼法制粒的其他方法，雙螺杆擠出機具有優勢， 因為螺杆的靈活性可以控制分配和分散混合的停留時間和強度。從而以相對短的工藝停留時間實現對團聚和均化程度的控制，工藝停留時間大約為1分鐘。結果，相比於傳統的溼法制粒方法，雙螺杆擠出提供了改進的質量，空間利用度和降低的開發時間。擠出滾圓擠出滾圓是製造均勻尺寸的球形顆粒的多步驟工藝，該工藝可以用於立即釋放和控制釋放這兩種應用中。這些顆粒用於填充明膠膠囊或壓縮到片劑中。擠出滾圓的主要優點是將高水平的活性藥物成分與相對小的顆粒合併的能力。擠出滾圓工藝將溼法制粒工藝，球形顆粒的形成，乾燥，尺寸分布的篩選和可能的塗層組合在一起。滾圓工藝通過具有固定的外壁的碗狀部分和具有凹槽表面的快速轉動的基座的作用將杆狀顆粒擠出轉換成均勻的球形顆粒。如上所述，藥物應用中使用的基於擠出的現有方法都是建立在將API和聚合物載體組分組合的基礎上。

發明內容
在製藥領域和其他領域需要改進的形成共晶的方法。根據第一方面，本發明提供了製造共晶的方法，該方法包括以下步驟一提供第一物質和第二物質，其中第一物質和第二物質可以相容以形成共晶；一將所述第一物質和第二物質混合在一起；以及—將延長及持久的足以形成第一物質和第二物質的共晶的壓力和剪切力條件施加給第一物質和第二物質的混合物。術語共晶是指一種組合物，該組合物可以被認為是由兩個或多個組分組成的晶體物質；特別的是兩個或多個組分形成的晶體結構與這兩個組分各自的晶體結構都不同。共晶也可以被認為是，而且有時被稱作為，多組分分子晶體。有用的定義是共晶可以被定義為一種晶體物料，該晶體物料由兩個或多個分子(電中性的)種類通過非共價力結合在一起，其中所有組分在室溫下都是固體(參考Akeroy，Crystal engineering strategies and architectures, Acta Cryst. B53 (1997)569-586 ；禾口 S. L. Morissette, 0. Almarsson, Μ. L. Peterson, J. F. Remenar, M. J. Read, A. V. Lemmo, S. Ellis, M. J. Cima, C. R. Gardner, High Throughput crystallization -polymorphs， salts, co-crystals and solvates of pharmaceutical solids, Adv. Drug Deliv. Rev. 56(2004)275-300。)在一般水平上，應該注意，共晶與固體分散物不同。「固體分散」是用於描述化合物在惰性載體中的分子和近分子分散的通用術語。這包括簡單的共晶混合物和固熔體。簡單的共晶混合物由兩個在液態中完全互溶，但是在固態中只互溶非常有限程度的化合物組成。當兩個熔化物質的混合物冷卻時，它們同時結晶出來從而產生非常細(但是互相分離)的晶體的物理混合物。不管組分的數量，固熔體可以與只由一個相組成的液體溶液相提並論。經典的固熔體具有晶體結構，其中在晶格中溶質分子代替溶劑分子。然而，其中沒有新的晶體結構的形成，因為在共晶的情況下，溶質原子只是代替溶劑分子，而不改變結構或位於溶劑分子之間的空隙中。在具有空隙的固熔體中，溶質分子的體積通常處於不到溶劑的20%的水平。這區分了結晶固熔體和共晶，共晶表現出系統的包裝圖譜，使客體和主體分子以化學計量比通過非共價力結合在一起穿過晶格以形成新的晶體結構。在非晶形固熔體中，溶質分子以分子形態，不規則地分散在非晶形溶劑中。固熔體也可以包括分散在非晶形或半結晶基質中的超細結晶藥物顆粒(參考Improving drug solubility for oral delivery using solid dispersion, C. Leuner and J. Dressman, Eur. J. Pharm and Biopharm 5(^2000)47-60)。另外，關於現有的聚合物和API擠出技術，應該很清楚，共晶與固熔體和固體分散物兩者都具有不同的結構，在基於聚合物的擠出中，如上簡要描述的，兩者都是普通的固體形式。在基於聚合物的擠出內容中，前者是API和聚合物的非晶形混合物，後者是API在半結晶聚合物基質中的分散物。可以通過本領域的技術人員公知的許多分析技術鑑定共晶的存在。這些技術中最嚴密的可能是X射線晶體學，其包括對晶體結構的詳細鑑定和潛在地包括對單個原子尺寸的解析度。然而，X射線晶體學是費時並且複雜的方法。另一個時間更短並且更簡單的研究晶體結構(很適合鑑別晶體的形成)的方法是使用粉末X射線衍射(PXRD)表徵。通常可以通過一個或多個新PXRD峰的出現鑑別共晶結構的存在。非晶體形式顯示出漫散的粉末X射線衍射圖譜，而共晶顯示出額外的特徵峰/多個特徵峰，該特徵峰在單個組分或它們的物理混合物的PXRD圖譜中沒有示出。通過對第一物質和第二物質(在一些情況下是這些物質的各種多晶型形態)的PXRD圖譜的了解，當與第一物質和第二物質相比時，可以通過一個或多個新PXRD峰的出現鑑別共晶結構的存在。因此，本發明的實施例可以包括鑑別共晶的存在的步驟，該步驟是通過如上所述的將通過方法得到的產物的PXRD圖譜與每個第一物質和第二物質的PXRD圖譜分別對比，或與第一物質和第二物質的混合物的PXRD圖譜對比，或與所關注的共晶的已知PXRD圖譜相比。
具體實施例方式本發明的優選方法是連續的流水作業法。與傳統的分批處理法相比，以連續工藝實施合成方法的能力是顯著的優勢。相比於分批處理法，優勢包括效率的改進，按比例擴大的簡化，產物特徵的一致性，和對清洗需求的降低。在優選的實施例中，第一物質是活性藥物成分(API)。如上所述，在製藥領域特別需要改進的製造共晶的方法。本領域的現有技術的劣勢包括勞動密集，慢，不一致和/或不穩定，不遵循按比例放大問題或這些問題的組合。然而，應該注意到本發明具有超出製藥領域的應用，包括，例如，農用化學品，炸藥，保健食品，色素，染料，潤滑油添加劑，照相藥品， 建築材料和電子材料等。優選第一物質和第二物質在壓力和剪切力條件下持續進行至少1分鐘，優選2分鐘或2分鐘以上，尤其是2到40分鐘，特別是從2到30分鐘。應該理解，形成共晶所需的時間長度通常取決於第一物質和第二物質受到的壓力和剪切力條件的劇烈程度，但是也發現持久的和持續的暴露通常導致改進的共晶形成。然而，在許多情況下，儘管在剪切力和壓力條件下花費了過多的時間，但是在可能的API降解和共晶形成所需時間量之間存在平衡。這種平衡是為了優化，取決於所使用的物料和強加在這些物料上的條件；對於本領域的技術人員來說，這種優化可能一般是常規的。優選該方法適於獲得包括至少20% w/w共晶，40% w/w共晶的產物，更優選至少 60% w/w共晶，特別是共晶的產物。在根據本發明的方法中，已經發現可以獲得 90% w/w或90% w/w以上的共晶純度，其代表了共晶生產中的相當高的百分比純度。因此，在本發明的非常優選的實施例中，該方法適於形成包括90% w/w或90% w/ w以上共晶的產物，優選95% w/w或95% w/w以上的共晶，特別是99% w/w或99% w/w以上的共晶。通常，似乎可以通過優化穿過時間和/或壓力和剪切力條件的強度獲得更高的百分比產率。
在優選的實施例中，擠出方法使用壓力和剪切力。令人驚訝的是，擠出工藝可以用於獲得共晶，如以上所討論的，目前很難獲得共晶。另外，擠出提供了大量生產高產率共晶的方法。相比於現有共晶化技術，這提供了顯著的優勢。擠出意味著將物質運送穿過拉長腔，同時施加壓力和剪切力；通常至少部分地通過運送物質穿過腔管的方法來施加壓力和剪切力。擠出也可以包括將物質穿過模具以成形或以別的方式操作擠出工藝的產物，儘管這通常對於共晶形成不是必要的。通常擠出優選是基於螺杆的擠出方法。儘管在一些實施例中單螺杆擠出方法可能是合適的，但是通常優選的方法是基於螺杆的，其中在擠出工藝中兩個或兩個以上的螺杆與第一物質和第二物質的混合物相互作用的擠出方法。這種方法提供更高程度的混合和以其他方式操作混合物以獲得需要的共結晶。在優選的實施例中，基於螺杆的擠出方法是雙螺杆擠出方法。雙螺杆方法為儘量降低擠出設備的複雜性提供了有用的平衡，同時提供了按需求操作擠出工藝的能力。當然， 可能可以使用其中三個或三個以上螺杆相互作用的擠出工藝一而且對於聚合物的擠出，這種系統是公知的。所使用的雙螺杆擠出方法優選是同向轉動(共軸旋轉)方法。然而，在一些實施例中，可以發現反向轉動方法提供一些優點。當需要非常高的剪切力時使用反向轉動螺杆，因為反向轉動螺杆在兩個反方向的轉動螺杆之間產生高壓力和剪切力力。在需要非常高強度的剪切力和壓力以形成共晶的情況下，這種反向轉動螺杆可能是有用的。然而，反向轉動螺杆系統會有滯留空氣，低最大螺杆速度和產出的問題；這些在特定的應用中可能是不利因素。同向轉動系統可以實現物料的高程度混合和運送並且可以在高速下操作，從而獲得高產出率。相比於反向轉動系統，同向轉動系統更不容易磨損。在有多個螺杆存在的情況下，優選螺杆是至少基本上互相嚙合的，優選完全嚙合。 當每個螺杆的螺旋螺紋區域的螺稜尖端達到其他螺杆的中心軸時，可以認為一對螺杆是完全嚙合的；通常會有小間隙以提供機械間隙，但是通常會將間隙保持在最小。為了試圖量化這個術語，可以建議當一個螺杆的螺稜尖端和另一個螺杆中心軸之間的間隙是螺杆中心軸的總深度的10%或10%以下(更優選5%或5%以下)時一對螺杆基本上互相嚙合。互相嚙合的系統具有自潔功能和防止系統中的物料局部過熱的優勢。當然，應該注意到，在本發明的某些實施例中，可能優選使用非嚙合的系統。在需要將大量的揮發性物質從系統移除的情況下，或當高粘度的物料可能導致施加在系統上的不能接受的高程度扭轉力時，可以使用非嚙合系統。在本方法中使用的另一個可能的擠出機類型是往復式擠出機。往復式擠出機通常是雙螺杆系統，其中一批原料可以被加工一段預定的時間直到從系統排出。雖然這種擠出機沒有更常規的非往復式擠出機使用廣泛，但是這種擠出機(例如Haake Minilab)可以用於各種用途。非往復式機通常也不如常規的擠出機適於按比例放大，是分批處理系統。然而，非往復式機加工小量(如低至5g)的能力確實使它們適於一些藥物研究。通常優選的是，只單獨地使用可以形成共晶的第一物質和第二物質實施方法，尤其是使用API和共晶形成體或「客體」物料(其本身可以是API)。應該注意到可能2個以上的物質可以協作以形成共晶，因此也可以存在其他共晶形成物質。因此優選的是，本發明
10的方法在基本上不含有任何非晶體形成原料(例如，溶劑或潤滑劑)的情況下實施。本發明的方法的顯著優勢是共晶可以在缺乏溶劑或其他額外物質的情況下形成。在生產之後移除這些額外的物質是很困難或不可能的，而且這些物質的存在，即使是很低的量，可能是顯著的安全問題，或至少是監管障礙。當然，應該理解，會有其中如潤滑劑或溶劑的存在可能是需要的，以及本發明的方法與這些添加劑的夾雜兼容的情況，但是這些添加劑可以從方法中省去是重要的優勢。為了避免疑慮，應該提及的是，參與形成共晶的物料應該是能夠形成結晶結構的物料。在本發明的工藝中，那些形成非晶形或「半結晶」結構的聚合物不適合形成共晶。可能需要將額外的熱量施加給所述第一物質和第二物質的混合物。「額外的熱量」 意味著將熱量施加給混合物，該熱量超過室溫和超過擠出工藝中由於摩擦產生的熱量。在某些實施例中，優選的是工藝在大約為具有最低熔點的共晶形成物質的熔點溫度下實施，實施時間是工藝的至少一部分持續時間。通常優選的是溫度稍微低於具有最低熔點的共晶形成物質的熔點，儘管也可能是處於熔點或稍微高於熔點。在優選的實施例中， 溫度可以是熔點的20°C範圍內，更優選是熔點的10°C範圍內。在其中組分之一是共晶混合物的情況下，相對的熔點可能是混合物的熔點。據發現，在使用這種溫度的情況下，對於共晶形成是有利的。取決於為了獲得具有理想性質和產量的共晶而需要的在擠出工藝中使用的剪切力和壓力條件以及持續時間，可以改變螺杆或多個螺杆的構造。通常，雙螺杆或其他多螺杆更容易進行構造的改變，但是單螺杆擠出機可能較小程度地改變構造。可以修改擠出裝置或工藝的以下方面，除了其他的還有料筒的長度，料筒的長徑比(L/D比)，螺杆部件的構成(例如，分散或分布的混合部件，向前或反向進料部件，螺杆中心軸的深度(即螺紋深度)，螺杆轉動速度，進料方法(飢餓(少量)進料對洪水(足量)進料)，穿過擠出機的溝槽的數量。這些方面可以實現對擠出工藝以及所得共晶產物的高程度的控制。據發現，在擠出過程中，L/D比率優選是15/1或15/1以上(即長度是螺杆的直徑的15倍或15倍以上)。L/D比率優選是20/1或20/1以上，並且在一些實施例中可以優選比率是30/1或30/1以上。已經發現L/D比率為40/1時很適合共晶的形成。這些比率尤其適用於雙螺杆系統，但是也可以用於其他擠壓系統。在擠出過程中，優選的是將混合物進行至少一段時間的分布或分散混合。通常優選的是，將混合物進行至少一段時間的分散混合；在剪切力，壓力和加熱生產方面，分散混合更積極，因此通常在促進共晶形成方面顯得有益。通常，最優選的是混合物把分布混合和分散混合這兩者都進行至少一段時間。擠出機(尤其是雙螺杆或其他多螺杆擠出機)的螺杆可以包括很多不同的部件， 這些部件決定了在擠出過程中物料所受到的條件。應該注意到，這些部件並不總是嚴格意義上的「螺杆」，它們可以不包括連續的螺旋螺紋，但是儘管如此，術語螺杆是用於涉及作為整體的部件，而不管構成如何。通常螺杆的長度的主要部分將包括螺旋螺紋，一般其長度的一半或一半以上將包括螺旋螺紋。組成螺杆的部件通常組裝在軸上以形成完整的螺杆。一般軸具有阻止部件相對於軸轉動的橫截面，例如多邊形，而且在很多情況下是六邊形。相對於螺杆的總長度，每個部件一般很短。就擠出機的螺杆的直徑部分而言，討論部件的長度最方便。
螺旋螺紋部件用於運送物料穿過擠出機，並且螺旋螺紋部件提供相對低程度的混合以及壓力和剪切力的運用。例如，通過改變多螺杆擠出機中的這種螺旋部件的嚙合程度， 以及改變這種部件的深度和/或螺距，可以改變這種螺旋部件施加的壓力和剪切力程度。 可以使用不同的螺旋螺杆類型，例如向前運送部件，排放部件，或反向螺杆部件。在需要更強的混合以及剪切力和壓力的運用時，可以通過使用混合部件實現，尤其是混合槳。混合槳一般包括有葉槳，如橢圓的或類似形狀的部件，其不包括螺旋螺紋。該槳提供弧形的平坦混合表面。在雙螺杆擠出機中，在每個螺杆上可以具有一對或多對相應的有葉部件。布置一個螺杆上的有葉部件使得其相對於另一個螺杆上的有葉部件是轉動互補的，對於雙葉(如一般是橢圓形的)槳通常是布置成90°，使得當部件轉動時，有葉部件的混合表面被狹窄的間隙分離，由於一對槳的相應形狀，在轉動的過程中，狹窄的間隙可以保持基本上恆定，或可能在轉動過程中稍微變化。對於三葉槳或其他類型的合適的混合部件，可以使用不同的補償角度。這種混合槳的效果是使混合物在一對槳之間拖尾(smear) 並且該混合物在高剪切力和壓力下受到相對強烈的混合。另外，混合表面的平坦特徵表示沒有強烈地促進向前運輸，因此混合物容易停留在這些部件中；混合物的向前運輸主要是通過上遊的混合物施加的壓力驅動的，該上遊的混合物由上遊的運送部件推進，儘管如下所述，混合部件的特定構造可以提供一定程度的向前運輸。混合的程度以及剪切力和壓力的運用可以取決於混合部件的數量和構造。分布混合是擠出領域公知的術語並且可以被定義成一 「分布混合是將少量的組分分散到基質中以獲得良好的空間分布的工藝」。可以通過提供一系列成對的混合部件(如葉狀的)實現分布混合，其中每對混合部件相對於上一對混合部件都是轉動補償的，即，處於交錯的角度。通常下一個混合部件在與提供向前運輸的螺旋部分的方向相同的方向上補償。一般每個混合部件(例如葉狀的部件)的長度可以是螺杆直徑的0. 25倍，優選至少是螺杆直徑的 0. 125倍；例如，對於16mm的螺杆直徑，每個部件可以具有4mm的長度。分布混合可以看成是主要通過重新安排物質混合物的流動路徑而進行的混合。實際上每個混合部件的相對短的長度意味著混合物在混合部件之間攪動，而且高度限制的拖尾(smear)程度是相對低的。轉動補償的數量決定傳輸的數量，這種分布混合序列在一定程度上提供混合的劇烈程度。其中一對混合部件在與進料螺杆上的螺旋相同的方向上從上一對混合部件進行約10 ° 到45° (—般是30° )的補償，提供顯著程度的向前傳輸；約46°到65° (—般是60° ) 的補償提供稍微少些的傳輸；以及約75°到90°的補償提供顯著少些的傳輸-90°的補償基本上不提供混合物的傳輸。分散混合是混合的劇烈形式並且對混合物提供高程度的剪切力和壓力。分散混合是擠出領域公知的術語並且可以定義成一「分散混合包括降低團聚的少量組分如固體顆粒或液滴束的尺寸」。當推進混合物穿過拉長的混合區域時可以實現分散混合，在混合區域中，混合物被壓縮並且在混合部件的混合表面之間拖尾(smear)。可以通過一個或多個混合部件提供分散混合，例如雙葉部件，該混合部件提供具有混合表面的拉長區域，沒有任何轉動補償；即，通過一對基本上沒有轉動補償的相對較長的混合部件(每一個分別位於雙螺杆系統的每個螺杆上)可以提供具有混合表面的拉長區域，或可以有多個依次減短的混合部件，這些混合部件與後續的部件之間基本上沒有轉動補償。例如，包括葉狀混合部件並且沒有轉動補償的，長度是螺杆的直徑的0. 5倍的區域可以提供分散混合。合宜地是分散混合區域可以包括兩個或兩個以上互相之間不補償的葉狀部件，即它們提供基本上連續的混合表面。實際上分散混合的顯著方面是至少一部分混合物被推進通過混合部件，在混合部件之間混合物被拖尾並且被施加了高程度的壓力和剪切力一這可以使用如上所述的混合部件來實現。然而，應該注意到，上述分布和分散混合系統是本發明使用的優選系統的示意性說明。本領域的技術人員可以設想其他實現分布或分散混合的方法。論天Ica Manas-Zloczower, Analysis of Mixing in Polymer Processing Equipment, Rheology Bulletin Vol. 66，No. 1 (January 1997)中提供了分布和分散混合的討論。優選本方法中使用的擠出裝置所包括的分散混合區域(即包括混合部件的區域) 至少是螺杆總長度的1/40，優選至少是1/30，更優選至少是螺杆總長度的1/20。優選至少有一個分散混合區域，該區域的長度至少是0. 5個直徑。更優選的是至少有一個分散混合區域，而且所有分散混合區域的總長度是至少1. 5個直徑或1. 5個直徑，優選是2個直徑或 2個直徑以上。在本發明的實施例中，優選具有混合和分散混合區域兩者，即包括混合部件的區域。在優選的實施例中，構造包括至少一個分布混合區域連著至少一個分散混合區域。在本發明的優選實施例中，提供了至少兩個分布混合區域和至少兩個分散混合區域。優選每個分布混合區域的長度是至少1個直徑，更優選長度是至少1. 5個直徑，並且它們的長度可以是2個或2個以上的直徑。優選每個分布混合區域的長度是0. 5個直徑，它們的長度可以是1個或1個以上的直徑，而且它們的長度可以是1. 5個或1. 5個以上的直徑。一般優選混合區域的長度是總共5個或5個以上的直徑，混合區域更優選10個或10個以上的直徑。一般優選擠出系統的總螺杆長度的一半或一半以下包括混合部件。更通常的是總螺杆長度的2/5或2/5以下，或1/4或1/4以下包括混合部件。當然實際的比例可以根據總螺杆長度變化，而且可以設想其中總長度的一半以上包括混合部件的情形。如上所述，第一物質和第二物質必須可以形成共晶。還沒有明確的規則可以用於預測共晶的形成。然而，通常可以說第一物質和第二物質應該具有理想的非常容易形成氫鍵的基團。落入理想的目錄中的典型物質包括羧酸，胺，醯胺，磺醯胺，羥基醇，酮， 胺基酸，糖，和雜環鹼，和相應的這種物質，或包括本方法中優選使用的合適的活性基團的物質。通常，需要形成特定API的共晶，而且需要為共晶形成選擇合適的客體或共同體 (co-former)；即可以自由地改變客體，但是通常不改變API。識別合適的客體通常包括一定程度的試驗和錯誤，但是通常可以用API的化學知識為指導。然而，一般，包含羧酸，醯胺和雜環鹼的APIs和客體優選用於本發明中。合適的APIs的實例列舉在以下表1中。表 權利要求
1.一種製造共晶的方法，所述方法包括以下步驟一提供第一物質和第二物質，其中所述第一物質和所述第二物質是相容的以形成共曰曰曰；一將所述第一物質和所述第二物質混合在一起；以及一將所述第一物質和所述第二物質的混合物置於足以形成所述第一物質和所述第二物質的共晶的延長及持久的壓力和剪切力條件下。
2.根據權利要求1所述的方法，包括鑑定共晶存在的步驟將上述的方法的輸出產物的PXRD圖譜與所述第一物質和所述第二物質各自的PXRD圖譜單獨進行對比或與所述第一物質和所述第二物質的混合物的PXRD圖譜進行對比，或與已知相關的共晶PXRD圖譜進行對比。
3.根據權利要求1或2所述的方法是連續的流水作業法。
4.根據上述權利要求中任意一項所述的方法，其中所述第一物質是活性藥物成分 (API)。
5.根據上述權利要求中任意一項所述的方法，其中將所述第一物質和所述第二物質置於持久的壓力和剪切力條件的時間是至少1分鐘，優選2分鐘或2分鐘以上，特別是2分鐘到40分鐘，尤其是從2分鐘到30分鐘。
6.根據上述權利要求中任意一項所述的方法，其中所述方法適合獲得包括至少20% w/w共晶，40 % w/w共晶，更優選至少60 % w/w共晶，尤其至少80 % w/w共晶的輸出產物。
7.根據上述權利要求中任意一項所述的方法，其中所述方法適合獲得包括至少90% w/w或可以達到90% w/w以上的共晶純度的輸出產物。
8.根據上述權利要求中任意一項所述的方法，其中所述壓力和剪切力應用在擠壓法中。
9.根據上述權利要求中任意一項所述的方法，其中所述壓力和剪切力應用在基於螺杆的擠壓法中。
10.根據權利要求9所述的方法，其中所述基於螺杆的方法是多個基於螺杆的擠壓法。
11.根據權利要求10所述的方法，其中所述基於螺杆的擠壓法是雙螺杆擠壓法。
12.根據權利要求11所述的方法，其中所述雙螺杆擠壓法是同向轉動的方法。
13.根據權利要求10到12中任意一項所述的方法，其中所述多個螺杆至少是基本接合的。
14.根據上述權利要求中任意一項所述的方法，其中僅使用可以形成共晶的所述第一物質和所述第二物質來實施所述方法。
15.根據上述權利要求中任意一項所述的方法，其中將所述第一物質和所述第二物質的混合物置於附加的加熱下。
16.根據上述權利要求中任意一項所述的方法，其中在所述方法的至少部分持續時間內，以熔點最低的共晶形成物質的熔點附近的溫度實施所述方法。
17.根據上述權利要求中任意一項所述的方法，包括選擇擠出機的一個或多個以下屬性螺杆或機筒的長度，螺杆的長度與直徑比(L/D比)，螺杆部件的構造(例如分散混合或分布混合部件，向前進料或反向進料部件)，螺杆中心軸深度(即螺紋深度)，螺杆轉動速度，進料方法(例如少量進料對足量進料)，和貫穿所述擠出機的溝槽數量。
18.根據上述權利要求中任意一項所述的方法，其中所述螺杆長度對螺杆直徑的比率 (L/D比)是15/1或15/1以上，優選20/1或20/1以上，優選30/1或30/1以上，而且可選地在40/1左右。
19.根據上述權利要求中任意一項所述的方法，將所述混合物在至少一段時間進行分布混合或分散混合。
20.根據權利要求19所述的方法，將所述混合物在至少一段時間進行分散混合。
21.根據權利要求20所述的方法，其中所述方法中使用的所述擠出裝置包括分散混合區域，所述分散混合區域至少是所述螺杆總長度的1/40，優選至少是1/30，更優選至少是所述螺杆總長度的1/20。
22.根據權利要求20或21所述的方法，其中至少有一個分散混合區域，而且全部所述分散混合區域的總長度至少是螺杆直徑的1. 5倍或1. 5倍以上，優選是螺杆直徑的2倍或 2倍以上。
23.根據上述權利要求中任意一項所述的方法，其中每個所述第一物質和所述第二物質是以下物質之一羧酸，胺，醯胺，磺醯胺，羥基醇，酮，胺基酸，糖，和雜環鹼。
24.根據上述權利要求中任意一項所述的方法，其中所述第一物質是以下物質之一 萘普生，布洛芬，酮洛芬，託美丁，非諾洛芬，吲哚美辛，水楊酸，萘普酮，吡羅昔康，吡格列酮，格列吡嗪，格列美脲，甲苯磺丁脲，華法令，阿託伐他汀(他汀類藥物)，哌唑嗪，卡託普利，硝苯地平，非洛地平，氨氯地平，利多卡因，拉莫三嗪，安非他明，二甲雙胍，氟西汀，伯氨喹，咖啡因，茶鹼。卡馬西平，塞來考昔，伐地考昔，阿替洛爾，和普萘洛爾。
25.根據上述權利要求中任意一項所述的方法，其中所述第二物質是以下物質之一 戊二酸，檸檬酸，富馬酸，丙二酸，草酸，苯甲酸，蘋果酸，馬來酸，酒石酸，琥珀酸，肥酸，水楊酸，肉桂酸，氨茴酸，馬尿酸，酪氨酸，賴氨酸，精氨酸，異亮氨酸，色氨酸，組氨酸，胱氨酸，糖精，果糖，甘露醇，葡萄糖，阿斯巴甜，和菸鹼。
26.根據上述權利要求中任意一項所述的方法，其中按化學計量比提供所述第一物質和所述第二物質。
27.根據上述權利要求中任意一項所述的方法，其中所述第一物質是苯基烷酸。
28.根據權利要求27所述的方法，其中所述第一物質是布洛芬，所述第二物質是菸鹼。
29.根據權利要求1到沈中任意一項所述的方法，其中所述第一物質是卡馬西平，所述第二物質是糖精。
30.根據權利要求1到沈中任意一項所述的方法，其中所述第一物質是卡馬西平，所述第二物質是菸鹼。
31.根據權利要求1到沈中任意一項所述的方法，其中所述第一物質是咖啡因，所述第二物質是馬來酸。
32.根據權利要求1到沈中任意一項所述的方法，其中所述第一物質是茶鹼，所述第二物質是馬來酸。
33.根據權利要求1到沈中任意一項所述的方法，其中所述第一物質是水楊酸，所述第二物質是菸鹼。
34.根據上述權利要求中任意一項所述的方法，包括在共結晶基本完成之後將改性劑化合物加入擠出工藝中的步驟。
35.一種形成包括團聚的共晶顆粒的顆粒物的方法，所述方法包括根據權利要求1到 34中任意一項所述的方法。
36.一種形成活性劑的單位劑型的方法，包括實施根據權利要求1到35中任意一項所述的方法，以及可選地在合適的模具中壓縮所述顆粒以形成所述單位劑型。
37.根據權利要求36所述的方法，其中所述方法包括對團聚狀共晶的顆粒進行壓縮以形成所述單位劑型。
38.一種包括共晶的組合物，所述共晶包括第一物質和第二物質，其中將所述第一物質和所述第二物質置於根據權利要求1到37中任意一項所述的方法。
39.一種包括一種或多種以下共晶的產物 一苯基烷酸和菸鹼，優選布洛芬和菸鹼； 一卡馬西平和糖精；一卡馬西平和菸鹼； 一咖啡因和馬來酸； 一茶鹼和馬來酸；以及一水楊酸和菸鹼。
40.根據權利要求39所述的產物，包括至少50%共晶w/w，更優選至少75%共晶w/w。
41.一種組合物，所述組合物包括通過根據權利要求1到37中任意一項所述的方法得到的或可以得到的共晶。
42.根據權利要求41所述的組合物，包括團聚狀共晶顆粒，優選具有2到3000μ m的直徑。
43.一種包括組合物的藥物製劑，所述組合物包括根據權利要求38到42的任意一項所述的共晶，所述組合物可選地與製藥上可接收的賦形劑組合在一起。
44.根據權利要求38到43中任意一項所述的共晶，所述共晶用在醫學治療中。
45.根據權利要求38到42中任意一項所述的共晶在用於治療疾病的藥劑製造中的用途。
全文摘要
本發明提供生產共晶的方法，該方法包括以下步驟提供第一物質和第二物質，其中第一物質和第二物質可以相容以形成共晶，將第一物質和第二物質混合在一起，將延長及持久的足以形成第一物質和第二物質的共晶的壓力和剪切力條件施加給第一物質和第二物質的混合物。延長及持久的壓力和剪切力條件優選應用在擠出工藝中。也提供了相關的組合物及其用途。
文檔編號B01D9/00GK102202753SQ200980138138
公開日2011年9月28日 申請日期2009年7月27日 優先權日2008年7月26日
發明者彼得·約克, 艾德裡安·凱利, 菲爾·科茨, 阿南特·帕拉德卡 申請人:布拉德福德大學