順式－1，2－取代的二苯乙烯衍生物用於製備治療或預防糖尿病的藥物的用途的製作方法
2023-09-20 23:59:00 1
專利名稱：順式－1，2－取代的二苯乙烯衍生物用於製備治療或預防糖尿病的藥物的用途的製作方法
技術領域：
本發明涉及順式-1，2-取代的二苯乙烯衍生物或其藥學上可接受的鹽、其糖苷或溶劑化物用於製備治療或預防糖尿病及改善其併發症的藥物的用途。
背景技術：
糖尿病是一種全球性的臨床常見的代謝性慢性疾病。近年來，隨著經濟的發展和人們飲食結構的改變，糖尿病的患病率正在世界範圍內迅速升高。據統計，全球患者總數可達一億兩千多萬，我國估計約有三千多萬，多數為非胰島素依賴型即II型糖尿病。可見糖尿病已成為繼心血管、腫瘤之後的又一嚴重危害人們健康的嚴重疾病。
糖尿病的病程長，調治失當常有併發症發生，如慢性血管性併發症(包括腦血管障礙、缺血性心臟病)、糖尿病性腎病等。糖尿病併發症所致的死亡率也正在逐年增加。因此，對糖尿病及其併發症的防治成為全球醫藥工作者的重點研究課題。
目前臨床應用的口服降血糖藥物主要以西藥為主。按其化學結構可分為磺醯脲類、雙胍類、苯丙氨酸類、噻唑烷二酮類、糖酯類。此外，還有正在研究開發中的1，2-二苯乙烯類化合物。據US6,410,596和CN1398838A報導，1，2-二苯乙烯類化合物存在於許多植物中，目前發現至少在21個科31個屬的幾十種植物中都存在此類化合物，同時還發現它們具有廣泛的生理作用，如抗氧化作用、抗腫瘤作用、抗瘀血綜合症作用、降血糖作用等。但是，具有上述這些作用的1，2-二苯乙烯類化合物的結構均為反式1，2-二苯乙烯的衍生物。關於順式1，2-取代的二苯乙烯衍生物的生物活性，只有美國專利5,525,632中報導了風車子新鹼(combrotastatin)及其衍生物具有抗腫瘤活性。
發明內容
本發明人經研究發現，順式1，2-取代的二苯乙烯類化合物、其藥學上可接受的鹽、其糖苷或溶劑化物具有良好的降血糖等作用，因而可用於糖尿病及其併發症的治療和預防。
因此，本發明涉及式I順式1，2-取代的二苯乙烯化合物、其藥學上可接受的鹽、其糖苷或溶劑化物用於製備治療或預防糖尿病或改善其併發症的藥物的用途， 其中，R1-R12可以相同或不相同，各自獨立地為氫、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6酯基、氨基、C1-C6烷氨基、C1-C6烷基磺醯基、磺醯氨基、磺醯脲基、胍基、羧基、C1-C6醯基、硝基、氰基、滷素、OM1、M2或SO2OM3基團，其中M1、M2、M3可以相同或不同，各自獨立地代表氫或選自鹼金屬或鹼土金屬的陽離子或NH4+，或為含糖的苷。
本發明的另一個方面涉及藥物組合物，其中含有作為活性成分的式I順式1，2-取代的二苯乙烯化合物、其藥學上可接受的鹽、其糖苷或溶劑化物以及一或多種藥學上可接受的載體。
本發明的再一個方面涉及治療或預防糖尿病及改善其併發症的方法，包括給予糖尿病患者治療有效量的上述式I化合物。
在本發明的一個優選實施方案中，所述的式I化合物具有以下式II，式III和式IV結構
或 在本發明的另一個優選實施方案中，所述的糖苷為葡萄糖苷或甘露糖苷，或者，所述的溶劑化物為水合物。
本發明式I化合物可參考文獻(Tetrahedron 2003，59，3315-3321)描述的方法製得。
根據本發明，順式1，2-取代的二苯乙烯衍生物可按本領域常規的方法製成腸道或非腸道給藥的製劑，如片劑、膠囊劑、顆粒劑、注射劑、栓劑、滴劑或貼劑等。
具體實施例方式
下面實施例是對本發明的進一步詳細說明但不意味著對本發明的任何限制。
實施例1順式-1-苯基-2-(3-甲氧基-4-羥基苯基)乙烯(式II化合物)的製備
稱取1.5克α-3-甲氧基-4-羥基苯基肉桂酸，置於100毫升配備有回流管的三口瓶中，在磁力攪拌下，加入7毫升喹啉和0.25克銅粉，電熱功當量煲加熱至210℃，並攪拌1小時，反應過程中有二氧化碳氣體放出，發出輕微的爆炸聲。反應完畢後稍微冷卻，加入20毫升乙酸乙酯，過濾後，用2N的鹽酸洗滌反應液，水洗滌，無水MgSO4乾燥，得到黃色固體。TCL(氯仿∶甲醇9.5∶0.5)顯示原料α-3-甲氧基-4-羥基苯基肉桂酸沒有螢光，而脫羧後生成的產物二苯乙烯具有很強的螢光。
MS(FAB)m/zM+226.0；1H-NMR(DMSO)δ9.16(s 1H-OH)，3.84(s 3H-OCH3)，7.54(d 2H2，6-H)，6.78(d 1H 2-H)，7.37(t 2H α，β-H)，7.35，7.26，7.09(arom5H)。
實施例2順式-2-苯基-3-(3-羥基-4-甲氧基苯基)丙烯酸(式III化合物)的製備在250毫升的三口瓶中加入13.6克(0.1摩爾)苯乙酸，15.2克(0.1摩爾)異蘭香素，12毫升(0.07摩爾)三乙胺，18毫升(0.18摩爾)乙酸酐，磁力攪拌，110℃油浴回流12小時，反應完畢後，冷卻到室溫，加入200毫升乙酸乙酯，用水洗滌到中性，無水硫酸鈉乾燥過夜，除去乾燥劑，減壓除去溶劑，加入無水乙醚，析出白色固體7.55克，產率27.9％，熔點180-190℃。
MS(FAB)m/z M+270.0；1H-NMR(DMSO)δ8.81(s 1H，-OH)，12.60(s 3H，-OCH3)，7.40，7.39，7.18.6.95(2-H)，6.72(s 1H，β-H)，3.72(s 3H，-OCH3)，7.40，7.39，7.18，6.95(arom 7H)。
實施例3順式2-苯基-3-(3-甲氧基-4-羥基苯基)丙烯酸(式IV化合物)的製備在250毫升的三口瓶中加入13.6克(0.1摩爾)苯乙酸，15.2克(0.1摩爾)香草醛，12毫升(0.07摩爾)三乙胺，18毫升(0.18摩爾)乙酸酐，磁力攪拌，110℃油浴回流12小時，反應完畢後，冷卻到室溫，加入200毫升乙酸乙酯，用水洗至中性，無水硫酸鈉乾燥過夜，除去乾燥劑，減壓除去溶劑，加入無水乙醚，析出白色固體11.1克，產率40％，熔點200-210℃。
MS(FAB)m/z M+270.0；1H-NMR(DMSO)δ8.92(s 1H，-OH)，12.73(s 1H，-COOH)，7.76(s 1H，2-H)，6.67(s 1H，β-H)，3.35(s，3H，OCH3)，(s 1H，β-H)，7.43，7.22，7.21，6.95(arom 7H).
實施例4本發明化合物的降糖活性以反式1，2-二苯乙烯衍生物E2，即3，3』，5-三羥基-4』-甲氧基芪-3-O-β-D-葡糖苷(rhaponticin，參見CN 01120597.0)作為陽性對照藥，對本發明化合物的降糖效果進行了初步評價。
實驗選用雄性昆明小鼠(合格證醫動字D01-3023)，體重21-33克，禁食並自由攝取16小時後給藥。對照藥物或受試藥物分別以二甲亞碸為溶劑按400mg或800mg/2.5ml/Kg配製灌胃，15分鐘後口服葡萄糖2g/10ml/Kg。在1小時時斷尾採血1滴，用美國強生集團理康公司穩捷基礎型血糖監測儀，葡萄糖氧化酶法試紙測試血糖水平。對照組給予二甲亞碸2.5ml/Kg及葡萄糖2g/10ml/Kg灌胃。結果如表1所示
表1.本發明化合物對高糖小鼠的降糖作用
*P＜0.05，**P＜0.01，與對照組比較，給予本發明化合物的給藥組血糖下降。
由表中數據可見，本發明化合物能有效降低高血糖小鼠的血糖，說明其可用於治療或預防糖尿病及改善其併發症。
權利要求
1.式I順式1，2-取代二苯乙烯衍生物或其藥學上可接受的鹽、其糖苷或溶劑化物用於製備治療或預防糖尿病或改善其併發症的藥物的用途， 式I其中，R1-R12可以相同或不相同，各自獨立地為氫、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6酯基、氨基、C1-C6烷氨基、C1-C6烷基磺醯基、磺醯氨基、磺醯脲基、胍基、羧基、C1-C6醯基、硝基、氰基、滷素、OM1、M2或SO2OM3基團，其中M1、M2、M3可以相同或不同，各自獨立地代表氫或選自鹼金屬或鹼土金屬的陽離子或NH4+，或為含糖的苷。
2.權利要求1的用途，其中的式I化合物具有以下結構 式II， 式III或 式IV。
3.權利要求1或2的用途，其中的糖苷為葡萄糖苷或甘露糖苷。
4.權利要求1或2的用途，其中的溶劑化物為水合物。
5.權利要求1或2的用途，其中的藥物以片劑、膠囊、顆粒劑、貼劑、栓劑、滴劑或注射劑的形式存在。
全文摘要
本發明涉及順式1，2－取代的二苯乙烯衍生物或其藥學上可接受的鹽、其糖苷或溶劑化物用於製備治療或預防糖尿病或改善其併發症的藥物的用途。
文檔編號A61K31/085GK1723884SQ20041006937
公開日2006年1月25日 申請日期2004年7月21日 優先權日2004年7月21日
發明者康志雲, 吳祖澤, 孫莊蓉, 唐仲雄 申請人:中國人民解放軍軍事醫學科學院放射醫學研究所