馬尼地平緩釋膠囊的製作方法

2023-09-20 17:26:40

專利名稱：馬尼地平緩釋膠囊的製作方法
技術領域：
本發明屬於藥物新技術領域，涉及馬尼地平的一種新劑型，用於治療高血壓的藥物製劑 及其製備方法，具體地說是一種馬尼地平緩釋膠囊。
背景技術：
高血壓是當今世界最常見的心血管疾病之一。根據國家衛生部2004年10月12日公布的 最新統計結果表明，我國18歲及以上居民高血壓患病率為18. 8%，估計全國患病人數1. 6億 多。與1991年相比，患病率上升31%，患病人數增加約7000多萬人。農村患病率上升迅速， 城鄉差距己不明顯。大城市、中小城市、 一至四類農村高血壓患病率依次為20. 4%、 18.8%、 21.0%、 19.0%、 20.2%和12.6%。另外在我國數量龐大的高血壓患者群中，高血壓知曉率為 30. 2%，治療率為24. 7%，控制率僅為6. 1%;與1991年的26. 6%、 12. 2%和2. 9%相比有所提高， 但仍處於較差水平。高血壓是引起腦卒中、冠心病和腎功能衰竭的重要危險因素，在臨床試 驗中，抗高血壓治療平均可以降低35 — 40%的腦卒中發生，20 — 25%的心肌梗死，和超過50% 的心力衰竭。由此可見，研究抗高血壓新藥市場潛力非常巨大。
《2000市場動力抗高血壓藥物》預測到2007年，全球抗高血壓藥物市場價值將超 過520億美元，而鈣通道拮抗劑將位於領先的10位產品行列。
鈣通道拮抗劑通過選擇性阻斷電壓依賴性鈣通道，鬆弛血管平滑肌，降低血壓。第一代 f丐通道拮抗劑為短效化合物，易引起折返室速以及交感活性；如硝苯地平；第二代轉通道拮 抗劑為血漿半衰期延長的化合物，如氨氯地平；第三代鈣通道拮抗劑為高度親脂性化合物， 很強的膜結合性，緩慢釋放到鈣通道，起效緩慢而持久。
馬尼地平是一種親脂性的，第三代雙氫吡啶類鈣通道拮抗劑，對血管平滑肌具有高度選 擇性，因此可以顯著地誘導外周血管舒張，而心臟抑制作用卻很輕微。此外，馬尼地平不會 顯著影響去甲腎上腺素水平，表明其不會影響交感神經系統。該藥物服用後作用逐漸出現但 持久，可以每日只服用一次。馬尼地平可以舒張腎臟輸出和輸入動脈，對腎臟有一定益處， 而對腎臟的作用和其抗高血壓作用並不相關。每日口服一次馬尼地平對輕到中度高血壓病人 有效而且耐受性良好。值得注意的是，在一項大規模的雙盲臨床試驗中，馬尼地平組發生腳 踝水腫的病人要顯著少於氨氯地平組。馬尼地平對有合併症的高血壓病人也適用，例如2型 糖尿病和腎功能損害。馬尼地平可以提高胰島素敏感性而不影響代謝功能。簡而言之，馬尼 地平可以作為原發性輕到中度高血壓的一線用藥使用。
鹽酸馬尼地平由日本武田藥品株式會社開發上市，後Chiesi公司加入共同進行市場丌 發，主要著眼於歐洲市場，目前已在日本、法國、義大利、希臘、西班牙、韓國等近十個歐亞國家註冊上市，國外規格有5、 10、 20mg，售價約合人民幣10元/片(10mg)。未在國內上 市，也無進口。 化學結構式-
分子式C35H38N406 分子量610.70

發明內容
本發明目的在於提供一種馬尼地平緩釋膠囊，它用於治療高血壓。該藥物緩慢釋放維持 較為平穩的血藥濃度和更長的作用時間，具有毒副作用減少和服用更加方便等優點。 該發明在於每粒所含馬尼地平為10mg 100mg，優選20mg 60mg。 本發明的重量組成包括
馬尼地平 30份
空白丸芯 100份
粘合劑 150份
緩釋材料 0.1 25份
增塑劑 0~2份
抗粘劑 0 25份
上述的緩釋材料是指乙基纖維素、硬脂酸、醋酸纖維素、Eudragit (丙烯酸樹脂)RSIOO、 Eudragit RLIOO、 Surelease (乙基纖維素水分散體)、Eudragit RS 30D、 Eudragit RL 30D、 Eudragit NE 30D之一或它們的任選兩個或兩個以上。
上述的增塑劑是指聚乙二醇6000、苯二甲酸二乙酯或檸檬酸三乙酯。 上述的抗粘劑是指滑石粉、硬脂酸鎂。 其中，本發明優選的重量組成包括
馬尼地平 30份
乙基纖維素 (U 20份
苯二甲酸二乙酯 0.04 1.5份
滑石粉 2.3 21份；或者
H馬尼地平
硬脂酸
滑石粉
30份
2.5 25份 2.3 21份；或者
馬尼地平 EudragitRS100 聚乙二醇6000 滑石粉
30份
1.2 6.2份 0.1 2份 0.3 10份；或者
馬尼地平 Eudragit RL 100 聚乙二醇6000 滑石粉
30份
2. 0 20份 0.2 1.8份 0.5 5份；或者
馬尼地平 Eudragit NE 30D 滑石粉
30份
3. 0 50份 0.5 5份；或者
馬尼地平緩釋膠囊的製備分二步，第一步是將原料細粉通過適當的粘合劑粘到空白丸芯 上，製成含藥丸芯，第二步是對含藥丸芯包緩釋衣膜，來控制主藥釋放。
本發明馬尼地平緩釋膠囊能夠維持較為平穩的血藥濃度和更長的作用時間，具有毒副作 用小、服用更加方便的優點。國內沒有本劑型上市，因此，開發研製本品必將取得廣泛的社 會效益和經濟效益。
具體實施方式
如下，但不以任何方式限制本發明。 實施例-(一)含藥丸芯的製備
馬尼地平 30g 空白丸芯 50g 7%PVP溶液(溶劑為90%的乙醇) 30g 滑石粉 1.5g 6製備工藝
將馬尼地平過160目篩，處方量稱取，倒入下料鬥中。開造粒包衣機，入風壓力 0.5bar， CYL (入風風口壓力)3bar， CAP1 (霧化壓力)0.9bar，倒入空白丸芯，造粒，下料 速度4卬m，蠕泵10%，轉藍轉速150卬m， 5(TC烘乾。造粒結束，出料85g。 (二)八種具體處方如下(確定緩釋劑種類和數量)
處方A:
含藥丸芯 500g
乙基纖維素 2g
硬脂酸 5g
苯二甲酸二乙酯 0.2g
滑石粉 10g
95%的乙醇 1000g
製備工藝處方量稱取含藥丸芯，倒入下料鬥中。開造粒包衣機，入風壓力0.5bar， CYL (入風風口壓力)3bar， CAP1 (霧化壓力)0.9bar，轉盤轉速180rpm，蠕泵7%，噴入乙基 纖維素和硬脂酸的95%乙醇，40。C烘乾。造粒結束，出料500g。
處方B:
含藥丸芯 乙基纖維素 硬脂酸
苯二甲酸二乙酯 滑石粉 95%的乙醇 製備工藝同處方A。
處方C:
含藥丸芯 乙基纖維素 EudragitRSlOO 聚乙二醇6000 滑石粉
500g
30g
50g
3g
20g
2000g
500g
2g 2. 5g 0.3g 1.5g95%的乙醇 150g 製備工藝處方量稱取含藥丸芯，倒入下料鬥中。開造粒包衣機，入風壓力0.5bar， CYL (入風風口壓力)3bar， CAP1 (霧化壓力)0.9bar,入風溫度3(TC，轉盤轉速180rpm，蠕泵 7%，噴入乙基纖維素和EudragitRS100的95。/。乙醇。造粒結束，出料480g。
處方D:
含藥丸芯 500g
乙基纖維素 30g
EudragitRSlOO 35g
聚乙二醇6000 3.5g
滑石粉 15g
95%的乙醇 1800g 製備工藝同處方C。
處方E:
含藥丸芯 500g EudragitRL 100 2.5g EudragitRS 100 4. 5g
聚乙二醇6000 0.45g 滑石粉 lg 95%的乙醇 100g 製備工藝處方量稱取含藥丸芯，倒入下料鬥中。開造粒包衣機，入風壓力0.5bar， CYL (入風風口壓力)3bar， CAP1 (霧化壓力)0.9bar，入風溫度30。C，轉盤轉速180rpm，蠕泵 7%，噴入EudragitRL 100和EudragitRS 100的95%乙醇。包衣結束，出料490g。
處方F:
含藥丸芯 500g
EudragitRL 100 40g
EudragitRS 100 35g
聚乙二醇6000 4g 滑石粉 10g95%的乙醇 製備工藝同處方E。
訓0g
處方G:
含藥丸芯
Eudragit Ne 30D
滑石粉
純水
500g 10g
lg 10g
製備工藝處方量稱取含藥丸芯，倒入下料鬥中。開造粒包衣機，入風壓力1.0bar， CYL (入風風口壓力)3bar， CAP1 (霧化壓力)1.5bar，入風溫度55。C，轉盤轉速180rpm，蠕泵 5%，噴入Eudragit Ne 30D的純水溶液。包衣結束，出料500g。
處方G:
含藥丸芯 Eudragit Ne 30D 滑石粉 純水
製備工藝同處方G。
500g 腦g 10g 濯g
9
權利要求
1. 一種馬尼地平緩釋膠囊，其特徵在於其重量組成包括馬尼地平 30份空白丸芯 100份粘合劑150份緩釋材料 0.1～25份增塑劑0～2份抗粘劑0～25份所述的緩釋材料是指乙基纖維素、硬脂酸、醋酸纖維素、Eudragit(丙烯酸樹脂)RS100、Eudragit RL100、Surelease(乙基纖維素水分散體)、Eudragit RS 30D、Eudragit RL 30D、Eudragit NE 30D之一或它們的任選兩個或兩個以上。上述的增塑劑是指聚乙二醇6000、苯二甲酸二乙酯或檸檬酸三乙酯。上述的抗粘劑是指滑石粉、硬脂酸鎂。
2. 根據權利要求1的所述的馬尼地平緩釋膠囊，其特徵在於其重量組成包括馬尼地平 30份乙基纖維素 (U 20份 苯二甲酸二乙酯 0.04 1.5份 滑石粉 2.3 21份
3. 根據權利要求1的所述的馬尼地平緩釋膠囊，其特徵在於其重量組成包括-馬尼地平 30份硬脂酸 2.5 25份滑石粉 2.3 21份
4. 根據權利要求1的所述的馬尼地平緩釋膠囊，其特徵在於其重量組成包括馬尼地平 30份EudragitRSlOO l'2 6.2份聚乙二醇6000 0.1 2份滑石粉 0J 10份
5. 根據權利要求1的所述的馬尼地平緩釋膠囊，其特徵在於其重量組成包括馬尼地平 30份Eudragit RL 100 2. 0 20份聚乙二醇6000 0.2 1.8份滑石粉 0.5 5份
6. 根據權利要求1的所述的馬尼地平緩釋膠囊，其特徵在於其重量組成包括馬尼地平 30份Eudragit NE 30D 3. 0 50份滑石粉 0.5 5份
7. 根據權利要求1的所述的馬尼地平緩釋膠囊，其特徵在於該緩釋膠囊是用於治療高血壓。
8. 根據權利要求1的所述的馬尼地平緩釋膠囊，其特徵在於該緩釋膠囊每粒含有的主藥馬尼 地平為10mg 100mg，優選20mg 60mg。
全文摘要
本發明屬於藥物新技術領域，涉及馬尼地平緩釋膠囊的新劑型，用於治療高血壓。馬尼地平緩釋膠囊由馬尼地平、空白丸芯、緩釋劑、增塑劑、抗粘劑組成，馬尼地平與空白丸芯、緩釋劑、增塑劑、抗粘劑的重量比為30∶100∶(0～20)∶(0～20)∶(0～25)，用乙醇配漿，抗粘劑為乙醇重的1％。製備工藝採用先用顆粒包衣機制含藥丸芯，乾燥之後，包緩釋衣層，鼓風乾燥。裝入硬膠囊殼既得。每粒所含馬尼地平為10mg～100mg，優選20mg～60mg。本發明中藥物緩慢釋放維持較為平穩的血藥濃度和更長的作用時間，具有副作用減少和服用更加方便等優點。
文檔編號A61K9/52GK101467980SQ20071030843
公開日2009年7月1日 申請日期2007年12月29日 優先權日2007年12月29日
發明者王翰斌 申請人:北京琥珀光華醫藥科技開發有限公司