包含沙格列汀的口服製劑及其應用的製作方法
2023-09-20 17:27:30
專利名稱：包含沙格列汀的口服製劑及其應用的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種新型的口服製劑，它由1 40mg的沙格列汀或其藥學上可接受的鹽和藥學上可接受的載體組成，用於治療糖尿病或相關疾病，屬於醫藥技術領域。
背景技術：
糖尿病是一種常見的內分泌代謝疾病，隨著生活方式的改變和老齡化進程的加速，我國糖尿病的患病率正在呈快速上升趨勢，成為繼心腦血管疾病、腫瘤之後的另一個嚴重危害人民健康的重要慢性非傳染性疾病。它的急、慢性併發症，尤其是慢性病併發症累及多個器官，致殘、致死率高，嚴重影響患者的身心健康，並給個人、家庭和社會帶來沉重的負擔(非專利文獻)。按照世界衛生組織(WHO)及國際糖尿病聯盟(IDF)專家組的建議，糖尿病可分為I 型、II型、其他特殊類型及妊娠糖尿病4種。近年來，隨著世界各國社會經濟的發展和居民生活水平的提高，糖尿病的發病率及患病率逐年升高，成為威脅人民健康的重大社會問題， 引起各國政府、衛生部門以及廣大醫務工作者的關注和重視。糖尿病也是一種世界性的流行性疾病，其患病率日益增高，據WHO的估計，目前全球已有糖尿病患者1. 75億左右，至2025年將達3億。中國糖尿病患病率亦在急劇增高，從 20世紀80年代至90年代中期增加了 4 5倍，估計現已有糖尿病患者三四千萬。過去認為糖尿病是中老年的疾病。近年來發現，無論在西方或中國，隨著兒童及青少年肥胖病的增多，兒童及青少年的糖尿病，特別是2型糖尿病患病人數亦迅速增多，已成為人生早期的一大健康問題。因此，開發新型安全而有效的抗糖尿病藥物，已成為各國迫切需要解決的問題。沙格列汀或其藥學上可接受的鹽屬於一類全新的突破性創新藥物-二肽基肽酶-4ΦΡΡ-4)抑制劑。它能夠提高一種被稱為「腸促胰島激素」的生理機制，通過影響胰腺中的β細胞和α細胞來調節葡萄糖水平。只有當β細胞出現功能障礙而引起胰島素水平降低或者當α細胞和β細胞發生功能障礙，令肝糖產生無節制增加時，才會通過抑制二肽基肽酶起作用。專利文獻1 2公開了提供抑制二肽基肽酶IV(DP4)的化合物。也提供治療糖尿病和相關疾病的方法，尤其是II型糖尿病和其他在此概述的疾病，該方法使用這樣的DP4 抑制劑或這樣的DP4抑制劑和一種或多種另一種抗糖尿病藥例如二甲雙胍、格列本脲、曲格列酮、吡格列酮、瑞格列酮和/或胰島素和/或一種或多種降血脂藥和/或抗肥胖症藥和 /或其他的治療藥物的組合。專利文獻3公開了提供所述化合物的物理晶體結構沙格列汀，包括其游離鹼一水合物(H-1形式)及其鹽酸鹽，包括含有0. 75當量H2O的鹽酸鹽(H0. 75-3形式)和含有 2當量H2O的鹽酸鹽(H2-1形式)和鹽酸鹽P-5型式，優選呈基本上純的形式，以及如本文所述的其他形式；含有化合物I或IA結構的藥物組合物，該藥物組合物的製備方法，其製備中所使用的中間體，以及使用這些結構治療諸如糖尿病等疾病的方法。
4
專利文獻4公開了包衣片製劑，其包括易發生分子內環化的藥物例如DPP4-抑制劑saxaglipitin或其HCl鹽，該製劑包括含有一種或多種填充劑的片芯和其他常規賦形劑，該片芯包括包被在其上的可包括兩層或多層的包衣，其中至少一層為由一種或多種包衣聚合物形成的內密封包衣層，其中第二層由藥物(DPP4-抑制劑)和一種或多種包衣聚合物形成，以及可選用可不選用但最好選用的由一種或多種包衣聚合物形成的第三外保護層。本發明也提供用於形成包衣片的方法。專利文獻5公開了用於生產基於環丙基-稠合的吡咯烷的二肽基肽酶IV抑制劑的方法和化合物。本發明所述的口服製劑，每天給藥1 2次，優選為每天一次，這樣患者使用非常方便，改善了患者服藥的順應性，提高患者的生活質量。非專利文獻衛生部疾病控制司，中華醫學會糖尿病學分會.中國糖尿病防治指南· 2008 年，1-63專利文獻1 中國專利CN1427^6(A)專利文獻2 歐洲專利EPU61586 (Bi)專利文獻3 中國專利CN101687793(A)專利文獻4 中國專利CN1988891 (A)專利文獻5 中國專利CN1791401(A)
發明內容
本發明的目的在於提供一種由1 40mg的沙格列汀或其藥學上可接受的鹽和藥學上可接受的載體組成的口服製劑，其中所述的口服製劑為片劑、膠囊劑、分散片、咀嚼片、 滴丸劑、顆粒劑、幹混懸劑、口腔崩解片、軟膠囊劑、口含片、泡騰片、口服溶液劑、口服混懸劑、滴劑、緩釋製劑或控釋製劑。本發明的另一個目的還在於提供上述口服製劑在製備用於治療糖尿病或相關疾病的藥物中的應用。本發明解決的技術方案如下(1) 一種治療糖尿病或相關疾病的口服製劑，其特徵在於，它由1 40mg的沙格列汀或其藥學上可接受的鹽和至少一種藥學上可接受的載體組成。本發明所述的糖尿病或相關疾病為II型糖尿病、I型糖尿病、受損的葡萄糖耐受性、肥胖症、高血糖、X綜合症、代謝障礙綜合症、糖尿病併發症或高胰島素血症；優選為II 型糖尿病、肥胖症、X綜合症、代謝障礙綜合症或糖尿病併發症；更優選為II型糖尿病、肥胖症或糖尿病併發症。集合稱作為「糖尿病併發症」的症狀、疾病和病症包括視網膜病變、神經病、腎病變、血管併發症、腦血管病、骨關節病、口腔疾病和足病變以及其他已知的糖尿病併發症。本發明所述的口服製劑為片劑、膠囊劑、分散片、咀嚼片、滴丸劑、顆粒劑、幹混懸劑、口腔崩解片、軟膠囊劑、口含片、泡騰片、口服溶液劑、口服混懸劑、滴劑、腸溶製劑、緩釋製劑或控釋製劑；優選為片劑、膠囊劑、分散片、滴丸劑、顆粒劑、幹混懸劑、口服溶液劑或口服混懸劑；更優選為片劑、膠囊劑、分散片、滴丸劑、顆粒劑或幹混懸劑。本發明所述的1 40mg的沙格列汀或其藥學上可接受的鹽優選為沙格列汀的鹽酸鹽、三氟乙酸鹽、氫溴酸鹽、硝酸鹽、硫酸銨鹽、酒石酸鹽、反丁烯二酸鹽、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、丁烯二酸鹽、對甲苯磺酸鹽、馬來酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、乙酸鹽、蘋果酸鹽、半富馬酸鹽、枸櫞酸鹽、丁二酸鹽、高氯酸鹽、氫氟酸鹽、氫碘酸鹽、 抗壞血酸鹽、醋酸鹽、乳酸鹽、丙二酸鹽、草酸鹽、三氟甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、甘氨酸鹽、賴氨酸鹽、精氨酸鹽、鳥氨酸鹽、穀氨酸鹽或天門冬氨酸鹽；更優選為沙格列汀的鹽酸鹽、三氟乙酸鹽、氫溴酸鹽、硝酸鹽、硫酸銨鹽、酒石酸鹽、反丁烯二酸鹽或苯甲酸鹽；進一步優選為 沙格列汀的鹽酸鹽、三氟乙酸鹽或苯甲酸鹽，最優選為沙格列汀鹽酸鹽。其中所述的1 40mg，優選為1 20mg，更優選為1 10mg，進一步優選為大約1. 25mg、大約2. 5mg、大約 5mg或大約10mg。其中所述的沙格列汀或其藥學上可接受的鹽可以結晶、部分結晶或非晶形形式、 溶劑化物尤其是水合物或多晶形式存在，也可以左旋異構體、右旋異構體、消旋體或光學異構體存在。專利文獻 CN1427826A, CN1213028C, CN1698601A、CN1791401A、EP1261586 (Bi)、 EP1261586 (A2)、US6395767 (B2)、W00168603 (A2)、CN1988891A、US7420079 (B2)、 EP1753406(A1)、EP2137149(A2)、CN101687793(A)、US2005090539(Al)、US2009076118(Al)、 W02008131149 (A2)、US2009054303 (Al)、W02005117841 (Al)、US2005266080 (Al)所公布的那些，在此將此全文引入作為參考。其中所述的沙格列汀的化學名稱為(15，35，5幻-2-[(2幻-2-氨基-2-(3-羥基三環[3. 3. 1. 13，7]癸-1-基)乙醯基]-2-氮雜二環-[3. 1. 0]己烷-3-腈一水合物，英文名稱為saxagliptin，分子式為C18H25N3A ·Η20，分子量為333. 43，其化學結構式如式(I)所示
權利要求
1.一種治療糖尿病或相關疾病的口服製劑，其特徵在於，它由1 40mg的沙格列汀或其藥學上可接受的鹽和藥學上可接受的載體組成。
2.如權利要求1所述的口服製劑，其特徵在於，所述的沙格列汀或其藥學上可接受的鹽不是沙格列汀鹽酸鹽。
3.如權利要求1所述的口服製劑，其特徵在於，所述的沙格列汀或其藥學上可接受的鹽為沙格列汀鹽酸鹽，其中所述的口服製劑為分散片、滴丸劑、顆粒劑或幹混懸劑。
4.如權利要求3所述的口服製劑，其特徵在於，所述的口服製劑為分散片。
5.如權利要求3、4任一項所述的分散片，其特徵在於，所述的分散片可以採用溼法制粒、幹法制粒、流化床制粒、噴霧乾燥制粒、溼法混合制粒、球晶造粒、固體分散體制粒或直接壓片法製備。
6.如權利要求4、5任一項所述的分散片，其特徵在於，其中所述的沙格列汀鹽酸鹽和藥學上可接受的載體的重量百分比為沙格列汀鹽酸鹽0. 1% _50%、藥學上可接受的載體總量 50% -99. 9%o
7.如權利要求3所述的滴丸劑、顆粒劑或幹混懸劑，其特徵在於，其中所述的沙格列汀鹽酸鹽和藥學上可接受的載體的重量百分比為沙格列汀鹽酸鹽0.01% -90%、藥學上可接受的載體總量10% -99. 99%。
8.一種製備權利要求3至6任一項所述的分散片的方法，其特徵在於，所述的製備方法包括(A)將沙格列汀鹽酸鹽微粉化，備用；(B)將各種藥學上可接受的載體分別過篩粉碎，然後將其中的填充劑、內加崩解劑、表面活性劑和/或矯味劑、芳香劑、著色劑在混合設備中混合均勻；(C)將已微粉化的沙格列汀鹽酸鹽，與已混合均勻的填充劑、內加崩解劑、表面活性劑和/或矯味劑、芳香劑、著色劑在混合設備中混合均勻；(D)稱取粘合劑，溶於水或乙醇-水溶液中製成2 15%的粘合溶液，作為粘合劑用；(E)將已混合均勻的各種原輔料加入上述粘合溶液中制軟材，過篩制粒，烘乾，整粒，加入助流劑、潤滑劑和外加崩解劑，混合均勻，製得沙格列汀顆粒，備用；(F)測定沙格列汀顆粒中的主藥含量，計算片重；(G)使用壓片機將沙格列汀顆粒壓製成分散片，即可。
9.一種製備權利要求3所述的顆粒劑或幹混懸劑的方法，其特徵在於，所述的製備方法包括(A)將沙格列汀鹽酸鹽過篩粉碎，備用；(B)將各種藥學上可接受的載體分別過篩粉碎，然後在V型混合機、槽型混合機或三向運動混合機等混合設備中混合均勻；(C)將已過篩的沙格列汀鹽酸鹽和已混合均勻的各種藥學上可接受的載體在V型混合機、槽型混合機或三向運動混合機等混合設備中混合均勻；(D)取處方量的粘合劑溶於水或乙醇-水溶液中，製成2 15%的粘合溶液，作為粘合劑用；(E)將已混合均勻的各種原輔料加入上述粘合溶液中制軟材，過篩制粒，烘乾，整粒，製得沙格列汀顆粒，備用；(F)測定沙格列汀顆粒中的主藥含量，計算袋重；(G)使用顆粒分裝機將沙格列汀顆粒分裝成顆粒劑或幹混懸劑，即可。
10.如權利要求1至7任一項所述的口服製劑在製備用於治療糖尿病或相關疾病的藥物中的應用。
全文摘要
本發明涉及一種新型的口服製劑，它由1～40mg的沙格列汀或其藥學上可接受的鹽和藥學上可接受的載體組成，其中所述的口服製劑為片劑、膠囊劑、分散片、咀嚼片、滴丸劑、顆粒劑、幹混懸劑、口腔崩解片、軟膠囊劑、口含片、泡騰片、口服溶液劑、口服混懸劑、滴劑、緩釋製劑或控釋製劑，用於治療糖尿病或相關疾病。與普通片劑相比，分散片具有分散迅速均勻、崩解時間短、藥物溶出迅速、生物利用度高、不良反應少和服用方便的特點。
文檔編號A61K9/14GK102379869SQ20101026717
公開日2012年3月21日 申請日期2010年8月31日 優先權日2010年8月31日
發明者林飛 申請人:林飛