1‑羥基苊的合成與對映體分離方法與流程
2023-09-18 21:23:05
本發明涉及一種光學純手性羥基化合的製備方法。尤其涉及一種1-苊酮還原醇化製備1-羥基苊及動態動力學拆分分離其對映體的方法。
背景技術：
目前已有的研究中，有關於以1-苊酮為原料，進一步醇化得1-羥基苊的方法，它主要是以1-苊酮為原料，經硼氫化鈉還原得到（ansa-Ruthenium(II) Complexes of R2NSO2DPEN-(CH2)n(η6-Aryl) Conjugate Ligands for Asymmetric Transfer Hydrogenation of Aryl Ketones, Advanced Synthesis & Catalysis, 357(11), 2540-2546; 2015）；或是以1－萘乙酸為原料，經氯化亞碸、三氯化鋁作用環化成1-苊酮，再經硼氫化鈉還原得1-羥基苊（Preparation of piperidinylindoline derivatives for use as nervous system agents，PCT Int. Appl., 2014106238, 03 Jul 2014）；這些方法中由於使用的是硼氫化鈉進行反應，存在後處理淬滅硼氯化鈉時會瞬間放出大量氫氣，存在較大的安全隱患，而且後處理過程中產生的廢水較多。
再有已報導的關於R-1-羥基苊以及S-1-羥基苊的合成方法則是1-羥基苊先與乙酸酐反應生成1-羥基苊乙酸酯，然後1-羥基苊乙酸酯在脂肪酶CAL-B的作用下進行不對稱水解反應，所得ee R = 96%,ee S = 10%（Enantiocomplementary preparation of (S)- and (R)-arylalkylcarbinols by lipase-catalyzed resolution and Mitsunobu inversion: impact of lipase amount，Catalysts, 4(3), 215-225, 11 pp.; 2014）。這種方法存在所得產物光學純度不高的特點。
技術實現要素：
為了解決上述問題，本發明的提供簡單易操作，產品收率、純度以及ee值均高的1-羥基苊的合成與拆分方法。
1-羥基苊的合成與對映體分離方法具體實現過程如下：
1）在高壓釜內，加入一定量的醇作為溶劑，再按一定比例加入原料1-苊酮、加氫催化劑，然後密封反應釜，排除空氣，通入氫氣後升溫至合適溫度進行反應，得1-羥基苊；
2）在有機溶劑甲苯中，以步驟1)所得1-羥基苊為原料，按一定比例加入醯基供體、脂肪酶，在一定的溫度下進行動力學拆分反應，得R-1-羥基苊的醯基化合物以及S-1-羥基苊，這兩種化合物可以通過柱層析分離得到，此步反應所得兩種產物收率均可達98左右，ee值也>99%；
3）在有機溶劑甲苯中，以步驟1)所得1-羥基苊為原料，按一定比例加入醯基供體、脂肪酶、消旋催化劑，在一定的溫度下進行動態動力學拆分反應，得R-1-羥基苊的醯基化合物；
3）將步驟2）或步驟3）所得R-1-羥基苊的醯基化合物加入到按一定比例配製的四氫呋喃與氫氧化鋰的混合溶液中，室溫攪拌過夜反應，檢測反應進度，反應結束後，過柱純化可得純品R-1-羥基苊，最終產品的光學純度可以達99%以上，產品收率也有90%左右；步驟1）中所述的加氫催化劑為上海迅凱所產鎳型催化劑AMG-1200；其加入質量為原料1-苊酮質量的5%~20%；步驟2）及步驟3）中所述的醯基供體為對氯苯酚乙酸酯，其加入量為原料1-羥基苊摩爾量的1.0~1.5倍；步驟2）及步驟3）中所述的脂肪酶為豬胰脂肪酶，其加入量為原料1-羥基苊質量的1%~10%；步驟3）中所述的消旋催化劑為酸性樹脂D006，其加入量為原料1-羥基苊質量的5%~20%。
以1-苊酮為原料，能過催化劑催化還原加氫得外消旋1-羥基苊，將外消旋1-羥基苊進行動態動學拆分後分離得R-1-羥基苊醯基化合物以及S-1-羥基苊，將1-羥基苊進行動態動學拆分只得R-1-羥基苊醯基化合物，再將動力學拆分或動態動力學拆分所得R-1-羥基苊醯基化合物水解，即可得R-1-羥基苊。本方法具備操作簡單，產品收率高、光學純度好等特點，在1-羥基苊的合成與拆分研究中具有極大的指導和應用價值。
具體實施方式
實施例1
1）在高壓釜內，加入150ml甲醇作為溶劑，再加入 16.8g的1-苊酮、3g加氫催化劑鎳型催化劑AMG-1200；加入完畢，密封反應釜，先用氮氣置換釜內空氣兩次，通入H2至壓力4.0MPa，開啟攪拌，升溫至90℃進行反應，反應至體系不再吸收氫氣，點板檢測1-苊酮消失，轉化為1-羥基苊；停止反應，冷卻、過濾、濃縮得1-羥基苊粗品，再經層析柱純化後得純品1-羥基苊15.2g，收率為89.3%。
2）在恆溫搖床內，以100ml藍蓋瓶為反應容器，瓶內加入60ml甲苯作為溶劑，再依次加入步驟1)所得1-羥基苊8.5g、11g對氯苯酚乙酸酯、豬胰脂肪酶PPL0.8g、1.6g酸性樹脂D006；原料加入完畢，放入40℃振蕩搖床內進行反應，反應12小時後，檢測原料1-羥基苊消失，轉化為R-1-羥基苊乙醯化合物；將反應後的溶液冷卻、過濾、濃縮，得粗產品待下步使用。
3）將步驟2）中所得粗產品加入到150ml四氫呋喃中，並加入氫氧化鋰7g，室溫攪拌進行反應24小時，點板檢測R-1-羥基苊乙醯化合物點消失時停止反應；加入150ml水後，將反應液進行濃縮，蒸去四氫呋喃，再用二氯甲烷對剩餘溶液進行萃取、分液、乾燥、濃縮得含有R-1-羥基苊的粗品。
4）將步驟3）所得含有R-1-羥基苊的粗品用體積比為10:1的石油醚與乙酸乙酯的混合溶液進行矽膠柱層析。最終可得R-1-羥基苊8.2g，收率90.9%，經檢測，最終產品R-1-羥基苊的ee值為99.3%。
5）在恆溫搖床內，以200ml藍蓋瓶為反應容器，加入60ml甲苯、8.5g的1-羥基苊、11g對氯苯酚乙酸酯、0.5g豬胰脂肪酶PPL，投料完畢，升溫至40℃進行反應，6小時後，檢測1-羥基苊轉化率達50%；停止反應，將反應後的溶液冷卻、過濾、濃縮、過柱，分別得到S-1-羥基苊4.17g，收率為98.1%，產品ee值99.8%；得R-1-羥基苊乙醯基化合物5.18g，收率為97.8%，ee值為99.8%；
6）將步驟5）中所得S-1-羥基苊乙先基化合物5.18g加入到150ml四氫呋喃中，並加入氫氧化鋰7g，室溫攪拌進行反應24小時，點板檢測R-1-羥基苊乙醯化合物點消失時停止反應；加入150ml水後，將反應液進行濃縮，蒸去四氫呋喃，再用二氯甲烷對剩餘溶液進行萃取、分液、乾燥、濃縮、過柱純化，得 R-1-羥基苊4.076g，此步收率97.9%，產品ee值為99.7%。
實施例2
1）在1000ml高壓釜內，加入700ml甲醇作為溶劑，再加入 168g1-苊酮、13g加氫催化劑鎳型催化劑AMG-1200；加入完畢，密封反應釜，先用氮氣置換釜內空氣兩次，通入H2至壓力4.0MPa，開啟攪拌，升溫至100℃進行反應，反應至不再吸氫後，點板檢測1-苊酮消失，轉化為1-羥基苊；停止反應，冷卻、過濾、濃縮得1-羥基苊粗品；再進行過柱純化得1-羥基苊純品160.14g，收率為94.2%
2）在恆溫搖床內，以1000ml藍蓋瓶為反應容器，加入700ml甲苯、85g的1-羥基苊、110g對氯苯酚乙酸酯、9g豬胰脂肪酶PPL、18g酸性樹脂D006，投料完畢，升溫至40℃進行反應，12小時後，檢測1-羥基苊消失，轉化為R-1-羥基苊乙醯化合物；將反應後的溶液冷卻、過濾、濃縮，得粗品。
3）將步驟2）中所得粗產品加入到600ml四氫呋喃中，並加入氫氧化鋰80g，室溫攪拌進行反應24小時，點板檢測R-1-羥基苊乙醯化合物點消失時停止反應；加入300ml水後，將反應液進行濃縮，蒸去四氫呋喃，再用二氯甲烷對剩餘溶液進行萃取、分液、乾燥、濃縮得含有R-1-羥基苊的粗品。
4）將步驟3）所得含有R-1-羥基苊的粗品用體積比為10:1的石油醚與乙酸乙酯的混合溶液進行矽膠柱層析。最終可得R-1-羥基苊80.50g，收率94.7%，經檢測，最終產品R-1-羥基苊的ee值為99.4%
5）在恆溫搖床內，以1000ml藍蓋瓶為反應容器，加入700ml甲苯、85g的1-羥基苊、110g對氯苯酚乙酸酯、9g豬胰脂肪酶PPL，投料完畢，升溫至45℃進行反應，6小時後，檢測1-羥基苊轉化率達50%；停止反應，將反應後的溶液冷卻、過濾、濃縮、過柱，分別得到S-1-羥基苊41.82g，收率為98.4%，產品ee值99.9%；得R-1-羥基苊乙先基化合物52.21g，收率為98.5%，產品ee值99.8%。
6）將步驟5）中所得R-1-羥基苊乙醯基化合物52.21g加入到600ml四氫呋喃中，並加入氫氧化鋰70g，室溫攪拌進行反應24小時，點板檢測R-1-羥基苊乙醯化合物點消失時停止反應；加入300ml水後，將反應液進行濃縮，蒸去四氫呋喃，再用二氯甲烷對剩餘溶液進行萃取、分液、乾燥、濃縮、過柱純化，得 R-1-羥基苊40.98g，此步收率97.9%，產品ee值為99.7%。