用於功能上影響不同類型的細胞和用於治療免疫、炎症、神經和其他疾病的新的丙氨醯氨...的製作方法
2023-09-19 01:42:30 3
專利名稱：用於功能上影響不同類型的細胞和用於治療免疫、炎症、神經和其他疾病的新的丙氨醯氨 ...的製作方法
背景技術：
氨肽酶N(APN，CD13，EC 3.4.11.2)屬於(普遍存在的)主要作為II型膜蛋白產生的丙氨醯氨肽酶組，以及胞液可溶性丙氨醯氨肽酶(EC 3.4.11.14；嘌呤黴素敏感的氨肽酶，氨肽酶PS，降解encephaline的氨肽酶)。兩種肽酶以金屬依賴性起作用並催化寡肽N-端胺基酸之後的肽鍵的水解，在APN的情況中，優選N-端的丙氨酸(A.J.Barrett等Handbook of Proteolytic Enzymes，Academic Press，1988)。氨肽酶N的所有抑制劑還抑制胞液丙氨醯氨肽酶，儘管存在胞液氨肽酶的特異性抑制劑(M.Komodo等；Bioorg.和Med.Chem.9，121(2001))。
對於兩組酶，在不同的細胞系統中證明了重要的生物功能。這對免疫系統(U.Lendeckel等Intern.J.Mol.Med.4，17，1999；T.Osada等J.Neurosciences 19，6068(1999)；公開的國際專利申請WO 01/89569 A1；公開的國際專利申請No.WO02/053170 A3；國際專利申請No.PCT/EP03/07199)、神經系統(公開的國際專利申請No.WO 02/053169 A2和德國專利申請No.10337074.9)、成纖維細胞(德國專利申請No.103 30 842.3)、角質細胞(公開的國際專利申請No.WO 02/053170A3)，死亡的皮脂腺細胞/Sebocyte(國際專利申請No.PCT/EP 03/02356)，對於腫瘤以及對於病毒感染來說是成立的。通過該肽酶的抑制劑來抑制冠狀病毒的受體(D.P.Kontoyiannis等Lancet 361，1558，2003)。
對於兩組丙氨醯氨肽酶，有區別的抑制劑是已知的(M.-C.Fournie-Zaluski和B.P.Roques，在J.Langner和S.Ansorge，Ectopeptideses，KluwerAcademic/PlenumPublishers，p51(2002)；M.Komodo等Bioorg.and Med.Chem.9，121，2001；Y.HashimotoBioorg.and Med.Chem.10，461，2002)。
丙氨醯氨肽酶和類似酶的分別抑制，但尤其是這些肽酶與二肽基肽酶IV和類似酶的結合抑制導致了DNA合成的強烈抑制，並因此，導致免疫細胞中細胞增殖的強烈抑制以及導致細胞因子產生的改變，尤其是導致免疫調節有效的TGF-β1的誘導(公開的國際專利申請No.WO 01/89569 A1；公開的國際專利申請No.WO02/053170 A3)。對於調節T-細胞，丙氨醯氨肽酶抑制劑導致TGF-β1的強烈誘導(國際專利申請No.PCT/EP 03/07199)。在神經系統中，通過丙氨醯氨肽酶的抑制，尤其是通過丙氨醯氨肽酶與二肽醯肽酶IV和類似酶的結合抑制，證明了急性和慢性腦衰退過程各自的減少或減慢(公開的國際專利申請WO 02/053 169 A3和德國公開的專利申請No.103 37 074.9)。對於成纖維細胞(德國公開的專利申請No.10330 842.3)、角質細胞(公開的國際專利申請WO 02/053170 A3)和Sebocyte(國際專利申請No.PCT/EP 03/02356)，也可以表明丙氨醯氨肽酶的抑制，尤其是丙氨醯氨肽酶和二肽醯肽酶IV兩個肽酶系統的結合抑制導致生長的抑制和細胞因子產生的改變。
因此，導致令人驚訝的事實丙氨醯氨肽酶以及類似工作的酶在幾個器官和細胞系統中進行基本的重要生物功能，以及這些肽酶單獨的抑制，尤其是這些酶的抑制結合二肽醯肽酶IV和類似酶的抑制表示了治療大多數情況中慢性的不同疾病的有效治療原理。
通過使用公認的動物模型，發明者可以證明尤其是結合給藥兩組肽酶的抑制劑實際上還導致了體內不同細胞系統生長的抑制以及過度免疫響應、慢性炎症事件以及腦損傷的抑制(公開的國際專利申請WO 01/89569 A1)。
迄今為止所獲得的結果主要是通過使用已知的丙氨醯氨肽酶的抑制劑來獲得的，單獨，特別是結合，這些抑制劑在文獻中有描述且部分是可購得的。
發明內容
本發明的目的是發現更多的丙氨醯氨肽酶的有效抑制劑。尤其是，發現能夠有效抑制丙氨醯氨肽酶和類似酶的更小的分子和容易獲得的化合物。
令人驚訝地，在物質資料庫的高通量篩選過程中，現在發現了新的，主要是非肽的低分子的丙氨醯氨肽酶的抑制劑。
本發明涉及特異性抑制分裂Ala-p-硝基醯苯胺的肽酶的新物質。
特別地，本發明涉及根據權利要求1、3、5、7、9、11、13、15、17、19、21、23、25和27的通式A1至A14的物質以及通式A1至A14所述化合物的互變異構體和立體異構體，及其藥物學上可接受的鹽、鹽衍生物、其互變異構體和立體異構體，用於醫學領域中。
特定實施方案中，本發明涉及由上述通式A1至A14涵蓋的具有特定化學式A1.001至A14.003的特定化合物，這些化合物是作為實例而不是受限於那些，這些化合物以表格的形式列於權利要求2、4、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24、26和28中，以及通式A1.001至A14.003所述化合物的其互變異構體和立體異構體，及其藥物學上可接受的鹽、鹽衍生物、其互變異構體和立體異構體，用於醫學領域中。
此外，本發明涉及藥物組合物，包括至少一種具有A1至A14通式之一的化合物，任選地結合自身已知的和常用的載體和佐劑。
此外，本發明涉及化妝品組合物，包括至少一種具有A1至A14通式之一的化合物，任選地結合自身已知的和常用的載體和佐劑。
此外，本發明涉及通式A1至A14之一的至少一種化合物的用途或至少一種上述藥物組合物或化妝品組合物的用途，用於抑制丙氨醯氨肽酶或類似酶的活性，以單獨的方式或結合二肽醯肽酶IV(DP IV)或類似酶的抑制劑。
此外，本發明涉及通式A1至A14之一的至少一種化合物的用途或至少一種上述藥物組合物或化妝品組合物的用途，用於局部影響丙氨醯氨肽酶或類似酶的活性，以單獨的方式或結合二肽醯肽酶IV(DP IV)或類似酶的抑制劑。
此外，本發明涉及通式A1至A14之一的至少一種化合物的用途或至少一種上述藥物組合物或任選地以及化妝品組合物的用途，用於預防和治療權利要求33至45中所要求的作為示範性描述主題的各種疾病。特定實施方案中，不應當將這解釋為限制本發明，根據本發明通式A1至A14的化合物，特別是任一種特別優選的表1至14總結的A1.001至A14.003化合物，可以按原樣使用，或可以用作更多化合物的起始化合物或可以結合DP IV的抑制劑和類似酶的抑制劑使用，用於治療過度免疫響應伴隨的疾病(自體免疫疾病，過敏症和移植排異)，其他慢性炎症疾病，神經疾病和腦損傷，皮膚疾病(特別是痤瘡和牛皮癬)，腫瘤疾病和特定的病毒感染(特別是SARS)。
此外，本發明涉及通式A1至A14之一的至少一種化合物或至少一種上述藥物組合物或化妝品組合物用於製造藥物的用途，該藥物用於抑制丙氨醯氨肽酶或類似酶的活性，單獨或結合DP IV或類似酶的抑制劑。
此外，本發明涉及通式A1至A14之一的至少一種化合物或至少一種上述藥物組合物或化妝品組合物用於製造藥物的用途，該藥物用於局部影響丙氨醯氨肽酶或類似酶的活性，單獨或結合DP IV或類似酶的抑制劑。
此外，本發明涉及通式A1至A14之一的至少一種化合物或至少一種上述藥物組合物或任選地以及化妝品組合物用於製造藥物的用途，該藥物用於預防和治療權利要求48至60中以例舉方式所要求的各種疾病。特定實施方案中，而非限制本發明，通式A1至A14的化合物，尤其是特別優選的表1至14中所示的單個化合物A1.001至A14.003，可以按原樣使用或用作更多物質的起始物質和結合DP IV或類似酶的抑制劑來使用，可以用於製造藥物，該藥物用於治療與過度免疫響應相關的疾病(自體免疫疾病，過敏症和移植排異)，其他慢性炎症疾病，神經疾病和腦損傷，皮膚病(特別是痤瘡和牛皮癬)，腫瘤疾病和特定的病毒感染(特別是SARS)。
此外，本發明涉及抑制丙氨醯氨肽酶或類似酶的活性的方法，單獨或結合DPIV或類似酶的抑制劑，以抑制酶活性需要的量給藥至少一種通式A1至A14的化合物或至少一種上述的藥物組合物或化妝品組合物。
此外，本發明涉及局部影響丙氨醯氨肽酶或類似酶的活性的方法，單獨或結合DP IV或類似酶的抑制劑，以影響酶活性需要的量給藥至少一種通式A1至A14的化合物或至少一種上述的藥物組合物或化妝品組合物。
此外，本發明涉及預防和/或治療權利要求63至76中所要求的一種疾病或病症的方法，通過抑制丙氨醯氨肽酶或類似酶的活性，單獨或結合DP IV或類似酶的抑制劑，以預防或治療需要的量給藥至少一種通式A1至A14的化合物或至少一種上述的藥物組合物或化妝品組合物。
本說明書和權利要求中所用的術語「類似酶」涉及具有類似於膜定位的丙氨醯氨肽酶所示酶活性的酶。例如，這適用於例如胞液丙氨醯氨肽酶。上述參考教科書「A.J.Barrett等；Handbook of Proteolytic Enzyme，Academic Press，1998」中也解釋了上述術語的這種意思。
通式A1至A14中，如權利要求1、3、5、7、9、11、13、15、17、19、21、23、25和27通式中所示的，殘基Rn，即，殘基R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13，各自獨立地表示選自氫，未取代或取代的、直鏈或支鏈的C1-至C12烷基、C2-至C12烯基和C2-至C12炔基，羥基，硫醇，C1-至C12烷氧基，C1-至C12硫代烷基，未取代或取代的、未稠合或稠合的芳基和環烷基，任選地含有一個或幾個選自N、O、P和S的雜原子，未取代或取代的氨基，未取代或取代的羰基，未取代或取代的硫代羰基以及未取代或取代的亞氨基的殘基。
詳細地，本發明的實施方案中，殘基Rn表示未取代的具有1至12個碳原子的直鏈或支鏈烷基，優選的實施方案中表示甲基、乙基、n-丙基、i-丙基、n-丁基、i-丁基、仲-丁基、叔-丁基、n-戊基、i-戊基、仲-戊基、叔-戊基、n-己基、i-己基、3-甲基戊基、2-乙基丁基、2，2-二甲基丁基以及殘基庚基、辛基、壬基、癸基、十一基和十二基的所有直鏈和支鏈異構體。根據本發明，上述基團中特別優選的是具有1至6個碳原子的烷基；其中，更優選殘基甲基、乙基、n-丙基、i-丙基、n-丁基、i-丁基、仲-丁基、叔-丁基。
根據本發明的其他實施方案中，殘基Rn表示未取代的具有2至12個碳原子的直鏈或支鏈烯基，優選的實施方案中表示乙烯基、丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基以及基團戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基、十一烯基和十二烯基的所有直鏈和直鏈殘基，還涉及C＝C雙鍵的位置。本發明進一步的實施方案中，殘基Rn還可以表示具有幾個雙鍵的直鏈或支鏈烯基。該基團的優選殘基是丁間二烯基和異戊二烯基。上述基團中，根據本發明特別優選的是具有2至6個碳原子的烯基；那些中，更優選乙烯基、丙烯基、1-丁烯基和2-丁烯基。
根據本發明的其他實施方案中，殘基Rn表示未取代的具有2至12個碳原子的直鏈或支鏈炔基，優選的實施方案中表示乙炔基、丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基以及基團戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基、十一炔基和十二炔基的所有直鏈和支鏈殘基，還涉及C≡C三鍵的位置。上述基團中，根據本發明特別優選的是具有2至6個碳原子的炔基；那些中，更優選乙炔基、丙炔基、1-丁炔基和2-丁炔基。
根據本發明，本發明進一步的實施方案中，直鏈和支鏈烷基、烯基和炔基可以是取代的。取代基可以位於碳原子構成的主鏈的任何所需位置並可以選自滷素原子如氟、氯、溴和碘，具有1至6個碳原子的烷基，烷基殘基中具有1至6個碳原子的烷氧基團，以及氨基，氨基可以是未取代的或由一個或兩個各自獨立地具有1至6個碳原子的烷基取代。
本發明進一步的實施方案中，通式A1至A14中的殘基Rn表示C1-至C12烷氧基或C1-至C12硫代烷基。以及對於這些烷氧基和硫代烷基的C1-至C12烷基，適用直鏈和支鏈烷基的上述定義。特別優選的是直鏈C1-至C6烷氧基和直鏈C1-至C6硫代烷基，且特別優選的是殘基甲氧基、乙氧基、n-丙氧基、硫代甲基、硫代乙基和n-硫代丙基。
本發明進一步的實施方案中，通式A1至A14中的殘基Rn還可以表示未取代或取代的環烷基。根據本發明，環烷基優選在環中含有三至八個原子並可以專門由碳原子構成或可以含有一個或幾個雜原子。純的碳環中，特別優選殘基環戊基、環戊烯基、環戊二烯基、環己基、環己烯基、環己二烯基、環庚基、環庚烯基、環庚二烯基和環庚三烯基。本發明進一步的實施方案中，含有雜原子環烷基的實例是殘基四氫呋喃基、吡咯烷基、咪唑啉基、哌啶基、哌嗪基和嗎啉基。這些碳環和雜環環烷基的取代基可以選自上述線性烷基的取代基基團。
本發明進一步的實施方案中，通式A1至A14化合物中的殘基Rn可以表示未稠合或稠合的芳基，任選地含有一個或幾個選自N、O、P和S的雜原子。芳基可以具有一個環或可以具有幾個環，且如果具有幾個環，優選兩個環。此外，一個環優選具有五個、六個或七個環原子。由幾個相互稠合的環構成的系統中，特別優選苯稠合的環，即，其中至少一個環是芳香族六元環的環系統。特別優選的是由純碳原子構成的芳基，選自苯基、環戊二烯基、環庚三烯基和萘基。特別優選的含有雜原子的芳基是，例如，選自吲哚基、氧茚基、硫代萘次甲基、喹啉基(苯吡啶基)、喹唑啉基(苯嘧啶基)和喹喔啉基(quinoxylinyl)(苯吡嗪基)。
本發明的另一實施方案中，由一個環構成或由幾個環構成的，專門含有碳原子或還含有雜原子的，芳香族系統或非芳香族系統的環狀殘基，可以是取代的。取代基可以結合環系統的任何位置，結合碳原子或雜原子。它們可以選自滷素原子，例如，氟、氯、溴和碘，具有1至6個碳原子的烷基，烷基中具有1至6個碳原子的烷氧基，以及未取代的氨基或由一個或兩個各自獨立地具有1至6個烷基的烷基取代的氨基。
此外，根據本發明，殘基Rn(＝R1至R13)還可以表示未取代的氨基(-NH2)或未取代的亞氨基(-NH-)或取代的氨基(-NHRl或NR1Rm)或取代的亞氨基(＞NRm)。在此，殘基Rl和Rm可以具有上述對於Rn詳細定義的意思，且它們可以相同或不同。
根據本發明，殘基Rn(＝R1至R13)還可以表示未取代的羰基(H-(C＝O)-)或未取代的硫代羰基(H-(C＝S)-)或取代的羰基(Rm-(C＝O)-)或取代的硫代羰基(Rm-(C＝S)-)。這些殘基中，取代羰基或取代硫代羰基的取代基Rm具有上述對於殘基Rn的可能取代基定義的意思。
根據本發明，上述殘基Rn(＝R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12和/或R13)可以通過它們碳原子中的一個結合通式A1至A14各自的基礎結構。可替換的實施方案中，殘基Rn還可以通過雜原子或通過它們雜原子中的一個結合通式A1至A14各自的基礎結構。
通式A1至A14的幾個中(例如，通式A1、A6(即，A6a、A6b和A6c)、A8和A14)，Y、Y1和Y2表示通過C＝Y雙鍵(或C＝Y1雙鍵和/或C＝Y2雙鍵)結合各自通式基礎結構的殘基。其中出現它們的通式中，基團Y各自獨立地表示殘基O、S或NRn，例如NR3、NR4或NR5中的一個，通過雙鍵結合碳原子。後者的殘基中，殘基Rn(例如R3、R4、R5)可以具有上述的意思，包括意思「氫」。特別優選，Y表示通過雙鍵結合碳原子的O。
通式A1至A14的幾個中(例如，通式A3、A9、A12、A14)，X、X1、X2和Z表示各自通過C-X單鍵(或通過C-X1單鍵或通過C-X2單鍵)或通過C-Z單鍵結合兩個不同碳原子的殘基。其中出現它們的通式中，殘基X和Z各自獨立地表示殘基＞NH、＞NRn(例如，＞NR5或＞NR10)、-O-、-S-、-CH2-、-CHRn-或-CRn2-，各自通過單鍵結合兩個不同的碳原子，其中殘基Rn具有上述的意思，或它們表示各自通過單鍵結合三個不同碳原子的殘基＞N-、＞CH-或＞CRn-(例如＞CR8-或＞CR9-)，其中Rn(例如R8、R9)具有上述的意思。
通式A6的化合物中，Z表示P或S。
具有通式A8的化合物中，X和Z各自獨立地表示選自羥基，硫醇，C1-至C12烷氧基，C1-至C12硫代烷基，未取代或取代的、未稠合或稠合的芳基或環烷基，任選地含有一個或幾個選自N、O、P和S的雜原子，以及氨基(NH2、NHR1、NR1R2)的殘基，其中X和Z的所有上述意思對應於以上對於通式A1至A14的殘基Rn詳細定義的烷氧基、硫代烷基、芳基、環烷基和氨基的意思。
通式A12的化合物中，X1和X2可以相同或不同，且各自獨立地選自羥基，硫醇，C1-至C12烷氧基，C1-至C12硫代烷基，未取代或取代的、未稠合或稠合的芳基或環烷基，任選地含有一個或幾個選自N、O、P和S的雜原子，羥基，硫醇和氨基(NH2、NHR1、NR1R2)。其中，R1和R2具有上述的意思。
通式A14的化合物中，X表示N或CH或CR8、P、P＝O、P(OH)2、P(OH)(OR8)或P(OR8)(OR9)，和Z表示NH、NR10、O或S。這些殘基中，R8、R9和R10具有上述的意思。
權利要求1、3、5、7、9、11、13、15、17、19、21、23、25和27中所限定的通式A1至A14的化合物(概括地)和權利要求2、4、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24、26和28中表1至14中的化合物A1.001至A14.003(特定地)可以根據文獻中已知的方法來製得或可購得。
要求對應於通式A1至A14的化合物(概括地)和表1至14中所示的特定化合物A1.001至A14.003(本發明的優選實施方案)用於醫學領域中。在此和在權利要求中以其最寬的意思來理解術語「用於醫學領域中」並涉及所有可能的應用領域，其中本發明限定的通式A1至A14的化合物，和優選實施方案中表1至14中提及的化合物A1.001至A14.003，可以發揮與哺乳動物身體尤其是人體的醫學相關病症的相關效用。
與這樣的醫學相關病症相關，通式A1至A14的化合物(概括地)和根據表1至14優選的化合物A1.001至A14.003，以通式A1至A14(尤其是根據表1至14的化合物A1.001至A14.003)中的單種化合物形式來使用或以多於一種化合物的形式或幾種化合物的形式來使用。本發明的範圍還涵蓋通式A1至A14的一種或多種化合物的用途，優選選自根據表1至14的化合物A1.001至A14.003中的一種或多種化合物，結合其他有效藥劑，例如一種或多種具有抑制丙氨醯氨肽酶或類似酶(即，具有相等底物特異性的酶)效果和/或具有抑制其他酶例如二肽醯肽酶IV(DP IV)或類似酶(即，具有相等底物特異性的酶)效果的化合物。這樣具有酶抑制劑效果化合物的實例在本申請的申請者在本申請的相同申請日申請的平行專利申請中以及涉及本說明書介紹的申請者的專利申請中有提及，這些申請的整個公開內容通過該參考引入本說明書中。
作為二肽醯肽酶IV或類似酶抑制劑的有效抑制劑的特定實例，是現有技術已知的並可以任選地與本發明的化合物一起使用，特別是與根據表1至14的化合物A1.001至A14.003中的一種或幾種化合物一起使用，這些實例包括，例如Xaa-Pro二肽，相應的衍生物，優選二肽磷酸二芳基酯，二肽硼酸(例如，Pro-bobo-Pro)及其鹽，Xaa-Xaa-(Trp)-Pro-(Xaa)n肽(n＝0至10)，相應的衍生物及其鹽，和胺基酸(Xaa)醯胺，相應的衍生物及其鹽，其中Xaa是α-胺基酸/亞胺基酸或α-胺基酸衍生物/亞胺基酸衍生物，優選N』-4-硝基苄基-氧羰基-L-賴氨酸、L-脯氨酸、L-色氨酸、L-異亮氨酸、L-纈氨酸和環胺，例如，吡咯烷、哌啶、噻唑烷及其充當醯胺結構的衍生物。這樣的化合物及其製備描述於較早的專利中(K.Neubert等；DD29 60 75 A5)。此外，色氨酸-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-羧酸衍生物(TSL)和(2S，2S』，2S」)-2-[2』-[2」-氨基-3」-(吲哚-3」-基)-1」-氧脯氨醯]-1』，2』，3』，4』-四氫-6』8』-二羥基-7-甲氧基異醌醇-3-基-羰基-氨基]-4-氫甲基5-氫戊酸(TMC-2A)可以有利地與通式A1至A14的化合物一起用作DP IV的抑制劑。優選與通式A1至A14的化合物一起使用的DP IV抑制劑的一個實例是Lys[Z(NO2)]噻唑酐(thiazolidide)，其中Lys表示L-賴氨酸殘基，Z(NO2)表示4-硝基苄基-氧羰基(也可以參見DD 29 60 75 A5)。
作為丙氨醯氨肽酶抑制劑的有效抑制劑的特定實例，是現有技術已知的並可以任選地與本發明的化合物一起使用，尤其是與根據表1至14的化合物A1.001至A14.003中的一種或幾種化合物一起使用，這些實例包括，例如，actinonine、leuhistine、phebestine、amastatine、bestatine、probestine、β-氨基硫醇、α-氨基膦酸、α-氨基膦酸衍生物，優選D-Phe-ψ-[PO(OH)-CH2]-Phe-Phe。特別優選的並可以與本發明化合物一起使用的已知丙氨醯氨肽酶抑制劑是bestatine(烏苯美司)、actinonine、probestine、phebestine、RB3014或leuhistine。
本發明的另一實施方案涉及藥物組合物，其包括至少一種通式A1至A14的化合物，任選地兩種或甚至多種，尤其優選選自根據表1至14的化合物A1.001至A14.003。這樣的藥物組合物包括一種或幾種發揮藥物效用需要量的所述化合物。這樣的量可以通過本領域技術人員通過一些常規測試來具體決定而不需要創造性的勞動。通常，這些量為每個給藥單位0.01至1000mg每種通式A1至A14的化合物，特別優選根據表1至14的化合物A1.001至A14.003，更優選每個給藥單位0.1至100mg每種所述化合物。此外，通過本領域技術人員可以容易地決定使含量適應於各自的單個哺乳動物生物體或人體，還提供了通過給藥分開的或幾個給藥單位來獲得待使用化合物的足夠濃度。
本發明的另一實施方案涉及化妝品組合物，其包括至少一種通式A1至A14的化合物，任選地兩種或甚至多種，尤其優選選自根據表1至14的化合物A1.001至A14.003。這樣的化妝品組合物包括一種或幾種所述化合物，以發揮所需效用需要的量，例如美容效用。這樣的量可以通過本領域技術人員通過一些常規測試來具體決定而不需要創造性的勞動。通常，這些量為每個給藥單位0.01至1000mg每種通式A1至A14的化合物，尤其優選根據表1至14的化合物A1.001至A14.003，更優選每個給藥單位0.1至100mg每種所述化合物。此外，通過本領域技術人員可以容易地決定使含量適應於各自的單個哺乳動物生物體或人生物體，還提供了通過給藥分開的或幾個給藥單位來獲得待使用化合物的足夠濃度。
將根據本發明的一種化合物或幾種化合物或含有其的藥物組合物或化妝品組合物與已知的載體物質和/或輔助物質(佐劑)同時給藥。這樣的載體物質和輔助物質本身以及關於其功能和應用方式是本領域技術人員已知的，在此不需要詳細的解釋。
本發明還包括藥物組合物，該藥物組合物包括根據現有技術的一種或幾種DP IV的抑制劑或具有DP IV類似酶活性的酶的抑制劑和/或APN的抑制劑或具有APN-類似酶活性的酶的抑制劑，和通式A1至A14的一種或幾種化合物，特別優選選自表1至14的化合物A1.001至A14.003中的一種或幾種化合物，在空間分開的製劑中結合已知的載體物質、輔助物質和/或添加劑，為了聯合效應，同時給藥或對於時間立即連續給藥。
概括地通式A1至A14的化合物，優選根據表1至14的化合物A1.001至A14.003的給藥或包括一種或幾種上述化合物和常用載體物質、輔助物質和/或添加劑的藥物組合物或化妝品組合物的給藥，一方面，以局部應用的形式來實現，例如，霜劑，膏劑，糊劑，凝膠，溶液，噴霧，脂質體和納微體，洗液，「pegylated」製劑，可降解的(即，生理條件下可分解的)存儲基質，水膠體敷料，膏藥，微海綿，預聚物和相似的新的載體物質，射流注射和其他的皮膚學基料/載體，包括灌輸應用，另一方面，以合適的配方或以合適的草本製劑形式的全身應用，用於口服、經皮膚、靜脈內、皮下、皮內、肌內或鞘內應用。
根據本發明，概括地通式A1至A14的化合物，且優選根據表1至14的化合物A1.001至A14.003，單獨或結合，或含有一種或幾種所述化合物的藥物組合物或化妝品組合物，用於抑制丙氨醯氨肽酶或類似酶的活性，單獨或結合二肽醯肽酶IV或類似酶的抑制劑。
另一實施方案中，概括地通式A1至A14的化合物，且優選根據表1至14的化合物A1.001至A14.003，單獨或結合，或含有一種或幾種所述化合物的藥物組合物或化妝品組合物，用於局部影響丙氨醯氨肽酶或類似酶的活性，單獨或結合二肽醯肽酶IV或類似酶的抑制劑。
本發明的優選實施方案中，概括地通式A1至A14的化合物，且優選根據表1至14的化合物A1.001至A14.003，單獨或結合，或含有一種或幾種所述化合物的藥物組合物或化妝品組合物，用於預防和治療疾病，例如多發性硬化，克羅恩氏病，潰瘍性結腸炎和其他自體免疫疾病以及炎症疾病，支氣管哮喘和其他過敏性疾病，皮膚和黏膜疾病，例如牛皮癬，痤瘡和伴隨成纖維細胞超增生和改變的分化狀態的皮膚疾病，良性纖維化和硬化性皮膚病和惡性成纖維細胞超增生狀態，急性神經疾病，例如，局部缺血或出血發作後局部缺血導致的腦損傷，顱腦外傷，心跳停止，心肌梗死或作為心臟手術後果的疾病，慢性神經疾病，例如，阿爾茨海默病，皮克病，漸進性核上麻痺，皮質基底的退化，額顳痴呆，帕金森病，尤其是與染色體17相關的帕金森病，亨廷頓病，朊病毒引起的病狀，肌萎縮性脊髓側索硬化，動脈粥樣硬化，動脈炎症，斯騰特固定模再狹窄，慢性阻梗性肺病(Chronisch Obstruktive Lungenerkrankungen；COPD)，腫瘤，轉移瘤，前列腺腫瘤，重度急性呼吸症候群(SARS)以及膿毒病和膿毒病樣病症。
本發明進一步優選的實施方案中，概括地通式A1至A14的化合物，且優選根據表1至14的化合物A1.001至A14.003，單獨或結合，或含有一種或幾種所述化合物的藥物組合物或化妝品組合物，用於預防和治療移植組織和細胞的排異。作為這樣應用的實例，對於異源腎臟移植或幹細胞移植，提及的是一種或幾種上述化合物或含有一種或幾種所述化合物的藥物組合物的用途。
本發明進一步優選的實施方案中，概括地通式A1至A14的化合物，且優選根據表1至14的化合物A1.001至A14.003，單獨或結合，或含有一種或幾種所述化合物的藥物組合物或化妝品組合物，用於預防和治療植入生物體的醫療裝置處的排異和炎症反應或通過植入生物體的醫療裝置引起的排異和炎症反應(「醫療裝置」)。這些可以包括，例如，斯騰特固定模，關節植入物(膝蓋關節植入物，髖關節植入物)，骨植入物，心臟起搏器，或其他植入物。本發明進一步優選的實施方案中，概括地通式A1至A14的化合物，且優選根據表1至14的化合物A1.001至A14.003，單獨或結合，或含有一種或幾種所述化合物的藥物組合物或化妝品組合物以這樣的方式來使用以被覆層或塗層的形式將化合物或組合物運用至物品之上，或將至少一種化合物或組合物作為底物與物品的材料混合。這種情況中，當然還可以將至少一種化合物或組合物局部或全身給藥，任選地連續或同時。
以上述相似的途徑，和用於相似的目的，或用於預防和治療上述作為實例提及的然而沒有任何限制的疾病和病症，概括地通式A1至A14的化合物，且優選根據表1至14的化合物A1.001至A14.003，單獨或結合，或上述含有一種或幾種上述化合物的藥物組合物或化妝品組合物可以用於製備藥物，該藥物用於預防和治療上述疾病或病症。這些藥物可以包括上述特定量的所述化合物，任選地與已知的載體物質、輔助物質和/或添加劑一起。
最後，本發明還涉及抑制丙氨醯氨肽酶或類似酶的活性的方法，單獨或結合DP IV或類似酶的抑制劑，以抑制酶活性需要的量給藥根據以上詳細描述的至少一種化合物或藥物組合物或化妝品組合物。概括地通式A1至A14的化合物和根據表1至14的化合物A1.001至A14.003的量，如上所述，為每個給藥單位0.01至1000mg一種化合物，優選每個給藥單位0.1至100mg一種化合物。
本發明還涉及局部影響丙氨醯氨肽酶或類似酶的活性的方法，單獨或結合二DP IV或類似酶的抑制劑，以局部影響酶活性需要的量給藥根據以上詳細描述的至少一種化合物或藥物組合物或化妝品組合物。以及在這些情況中，所述化合物的量在上述範圍內。
此外，本發明還涉及預防和治療多種疾病的方法，例如過度免疫響應伴隨的疾病(自體免疫疾病，過敏症，移植排異)，其他慢性炎症疾病，神經疾病和腦損傷，皮膚疾病(特別是痤瘡和牛皮癬)，腫瘤疾病和特定的病毒疾病(特別是SARS)，以及以上詳述的特別疾病，以預防和治療相應疾病需要的量給藥至少一種化合物或藥物組合物或化妝品組合物。以及在這些情況中，上述化合物的量在上述範圍內，每個給藥單位0.01至1000mg一種化合物，優選每個給藥單位0.1至100mg一種化合物。
以下，通過特定優選的具體實施方案更詳細地解釋本發明。然而，那些具體的實施方案，不是用來限制發明，而只是具體解釋。
具體實施例方式
實施例1丙氨醯氨肽酶新抑制劑的抑制特徵以下表1至14中，總結了新的抑制劑，對於其本發明者顯示了這些物質能夠抑制丙氨醯氨肽酶和酶活性中具有類似作用的酶。對於所述的酶以IC-50值或ID50值(後者用「*」標記)來測量抑制特徵。通過螢光底物/產物(Ala)2-若丹明110來測定酶活性。
表1
Table 2
表3
表4
表5
表6
表7
表8
表9
表10
表11
表12
表13
表14
實施例2結合抑制丙氨醯氨肽酶和具有類似作用的酶以及二肽基肽酶IV和具有類似作用的酶對小鼠的實驗性自體免疫腦脊髓炎(EAE)(多發性硬化的動物模型)的治療效果通過給SJL/J小鼠(n＝10)每日注射PLP139-151(髓磷脂抗原蛋白脂蛋白肽139-151)來誘導疾病EAE。疾病發作後，是在免疫後的第11天，在第一天腹膜內注射1mg每種肽酶抑制劑並進一步每隔一天注射0.5mg每種抑制劑來進行治療幹涉。通過明顯不同程度的癱瘓來限定疾病分值[vD1]。健康動物具有疾病分值0。Actinonine用作丙氨醯氨肽酶抑制劑，Lys[Z(NO2)]吡咯烷酐(pyrrolidide)用作二肽醯肽酶IV抑制劑。在免疫後進行治療46天。結果顯示於
圖1中。曲線的過程明確地證明了結合抑制兩種肽酶後特別強烈的和長期的[vD2]治療效果。
實施例3結合抑制丙氨醯氨肽酶和具有類似作用的酶以及二肽基肽酶IV和具有類似作用的酶對小鼠的葡聚糖硫酸鹽誘導的結腸炎(慢性炎症小腸疾病的動物模型)的治療效果通過給藥溶解於飲用水中的3％葡聚糖硫酸鈉來誘導具有8周齡的雌性Balb/c小鼠的主要與結腸相關的炎症(等同於人潰瘍性結腸炎的疾病)。三天後，所有動物顯示疾病典型的明顯症狀。從第5天腹膜內給藥肽酶抑制劑(或磷酸鹽緩衝的鹽水作為安慰劑)，連續三天。根據已知的評價系統(分值)測定疾病的程度。當測定分值時，考慮以下的參數糞便的稠度(固體＝0點(pts.)；糊狀＝2pts.；液體/如腹瀉＝4pts.)；糞便中血的檢測(無血＝0pts.；隱血＝2pts.；明顯＝4pts.)；體重減輕(0-5％＝0pts.；5至10％＝1pts.；10-15％＝2pts.；15-20％＝3pts.；＞20％＝4pts.)。健康動物具有0pts的分值；最大值為12pts.。從10pts.開始，疾病是致命的。在疾病過程中，由於糞便參數的改變，分值提高。之後(從第5天開始)，體重減輕提高了分值。圖2顯示了在治療三天後的第7天未治療和治療動物的疾病強度。
應用10μg各種單個現有技術的抑制劑(每組n＝14；參見圖例)獲得了疾病嚴重程度輕微的，且不顯著的降低(用actinonine治療為-16.5％；用Lys[Z(NO2)]吡咯烷酐治療為-12.3％)。腹膜內給藥應用兩種肽酶抑制劑的組合物獲得滿意的40％的疾病顯著改善(p＝0.00189)。
實施例4結合抑制丙氨醯氨肽酶和具有類似作用的酶以及二肽基肽酶IV和具有類似作用的酶對卵清蛋白誘導的ib小鼠支氣管哮喘的治療效果(人支氣管哮喘的動物模型)。圖3顯示了結合肽酶抑制對作為肺功能測量的平均呼吸通量(EF50)降低的影響(圖3A)以及對作為支氣管哮喘肺炎症特徵的嗜曙紅細胞增多的影響(圖3B)。
在第0、14和21天，通過腹膜內給藥10μg卵清蛋白使雌性Balb/c小鼠對能夠誘導支氣管哮喘的抗原卵清蛋白致敏。在第27/28天，動物通過吸入接受激發劑量的卵清蛋白[vD3]。在第28-35天腹膜內給藥肽酶抑制劑後，在第35天進行鼻內卵清蛋白激發，以及通過肺功能檢測過敏早期反應。測量了平均呼吸通量(EF50)，潮流氣量，呼吸率和每分鐘呼吸量以及支氣管肺泡灌洗中嗜酸粒細胞的數目。
每個實驗組使用8至10隻動物。例如，圖3A中，總結了肽酶抑制劑對EF50值降低的影響。丙氨醯氨肽酶抑制劑actinonine(組B；0.1mg)，和二肽醯肽酶IV抑制劑Lys[Z(NO2)]吡咯烷酐(組C；0.1mg)，顯示了治療效果。然而，只有當使用兩種抑制劑的組合物時，才獲得顯著的治療效果(組D；每種抑制劑0.1mg)。
組E表示沒有通過OVA致敏的動物，但是除了這其接受了動物組A至D所接受的所有程序。因此，該組是健康的、非過敏性動物組，使得可以計算對肺功能的應力誘導的效果。
權利要求
1.通式A1的化合物， 其中●Y表示O、S或NR4；●R1、R2、R3和R4選自氫，未取代或取代的、直鏈或支鏈C1-至C12烷基，C2-至C12烯基和C2-至C12炔基，羥基，硫醇，C1-至C12烷氧基，C1-至C12硫代烷基，未取代或取代的、未稠合或稠合的芳基和環烷基，任選地含有一個或幾個選自N、O、P和S的雜原子，未取代或取代的氨基，未取代或取代的羰基，未取代或取代的硫代羰基以及未取代或取代的亞氨基；和●通過C原子或雜原子結合通式A1基礎結構的雜芳香族殘基或雜環殘基；和通式A1化合物的互變異構體、立體異構體和藥物學上可接受的鹽、鹽衍生物、其互變異構體和立體異構體，用於醫學領域中。
2.根據權利要求1的用於醫學領域中的通式A1的化合物，例如，但不是窮舉，即這些化合物選自以下根據表1的A1組化合物，和所述化合物的互變異構體、立體異構體及藥物學上可接受的鹽、鹽衍生物、其互變異構體和立體異構體表1
3.通式A2的化合物， 其中●R1、R2和R3選自氫，未取代或取代的、直鏈或支鏈C1-至C12烷基，C2-至C12烯基和C2-至C12炔基，羥基，硫醇，C1-至C12烷氧基，C1-至C12硫代烷基，未取代或取代的、未稠合或稠合的芳基和環烷基，任選地含有一個或幾個選自N、O、P和S的雜原子，未取代或取代的氨基，未取代或取代的羰基，未取代或取代的硫代羰基以及未取代或取代的亞氨基；和●通過C原子或雜原子結合通式A2基礎結構的雜芳香族殘基或雜環殘基；●和通式A2化合物的互變異構體、立體異構體和藥物學上可接受的鹽、鹽衍生物、其互變異構體和立體異構體，用於醫學領域中。
4.根據權利要求3的用於醫學領域中的通式A2的化合物，例如，但不是窮舉，即這些化合物選自以下根據表2的A2組化合物，和所述化合物的互變異構體、立體異構體及藥物學上可接受的鹽、鹽衍生物、其互變異構體和立體異構體表2
5.通式A3的化合物， 其中●X表示O、S、NH或NR9；●基礎五元環結構可以另外含有高達三個更多的雜原子，對應於X的定義，其可以相同或不同；●基礎五元環結構可以含有零至兩個雙鍵；●R1至R9選自氫，未取代或取代的、直鏈或支鏈C1-至C12烷基，C2-至C12烯基和C2-至C12炔基，羥基，硫醇，C1-至C12烷氧基，C1-至C12硫代烷基，未取代或取代的、未稠合或稠合的芳基和環烷基，任選地含有一個或幾個選自N、O、P和S的雜原子，未取代或取代的氨基，未取代或取代的羰基，未取代或取代的硫代羰基以及未取代或取代的亞氨基；和●通過C原子或雜原子結合通式A3基礎結構的雜芳香族殘基或雜環殘基；●和通式A3化合物的互變異構體、立體異構體和藥物學上可接受的鹽、鹽衍生物、其互變異構體和立體異構體，用於醫學領域中。
6.根據權利要求5的用於醫學領域中的通式A3的化合物，例如，但不是窮舉，即這些化合物選自以下根據表3的A3組化合物，和所述化合物的互變異構體、立體異構體及藥物學上可接受的鹽、鹽衍生物、其互變異構體和立體異構體表3
7.通式A4的化合物， 其中●R1、R2、R3和R4選自氫，未取代或取代的、直鏈或支鏈C1-至C12烷基，C2-至C12烯基和C2-至C12炔基，羥基，硫醇，C1-至C12烷氧基，C1-至C12硫代烷基，未取代或取代的、未稠合或稠合的芳基和環烷基，任選地含有一個或幾個選自N、O、P和S的雜原子，未取代或取代的氨基，未取代或取代的羰基，未取代或取代的硫代羰基以及未取代或取代的亞氨基；和●通過C原子或雜原子結合通式A4基礎結構的雜芳香族殘基或雜環殘基；和通式A4化合物的互變異構體、立體異構體和藥物學上可接受的鹽、鹽衍生物、其互變異構體和立體異構體，用於醫學領域中。
8.根據權利要求7的用於醫學領域中的通式A4的化合物，例如，但不是窮舉，即這些化合物選自以下根據表4的A4組化合物，和所述化合物的互變異構體、立體異構體及藥物學上可接受的鹽、鹽衍生物、其互變異構體和立體異構體表4
9.通式A5的化合物， 其中●R1、R2和R3選自氫，未取代或取代的、直鏈或支鏈C1-至C12烷基，C2-至C12烯基和C2-至C12炔基，羥基，硫醇，C1-至C12烷氧基，C1-至C12硫代烷基，未取代或取代的、未稠合或稠合的芳基和環烷基，任選地含有一個或幾個選自N、O、P和S的雜原子，未取代或取代的氨基，未取代或取代的羰基，未取代或取代的硫代羰基以及未取代或取代的亞氨基；和●通過C原子或雜原子結合通式A5基礎結構的雜芳香族殘基或雜環殘基；和通式A5化合物的互變異構體、立體異構體和藥物學上可接受的鹽、鹽衍生物、其互變異構體和立體異構體，用於醫學領域中。
10.根據權利要求9的用於醫學領域中的通式A5的化合物，例如，但不是窮舉，即這些化合物選自以下根據表5的A5組化合物，和所述化合物的互變異構體、立體異構體及藥物學上可接受的鹽、鹽衍生物、其互變異構體和立體異構體表5
11.通式A6(＝A6a、A6b或A6c)的化合物， 其中●Y1和Y2表示O、S、NH、NR4或NR5；●Z表示S或P；●R1至R5選自氫，未取代或取代的、直鏈或支鏈C1-至C12烷基，C2-至C12烯基和C2-至C12炔基，羥基，硫醇，C1-至C12烷氧基，C1-至C12硫代烷基，未取代或取代的、未稠合或稠合的芳基和環烷基，任選地含有一個或幾個選自N、O、P和S的雜原子，未取代或取代的氨基，未取代或取代的羰基，未取代或取代的硫代羰基以及未取代或取代的亞氨基；和●通過C原子或雜原子結合通式A6基礎結構的雜芳香族殘基或雜環殘基；和通式A6化合物的互變異構體、立體異構體和藥物學上可接受的鹽、鹽衍生物、其互變異構體和立體異構體，用於醫學領域中。
12.根據權利要求11的用於醫學領域中的通式A6(＝A6a、A6b和A6c)的化合物，例如，但不是窮舉，即這些化合物選自以下根據表6的A6組化合物，和所述化合物的互變異構體、立體異構體及其藥物學上可接受的鹽、鹽衍生物、其互變異構體和立體異構體表6
13.通式A7的化合物， 其中●R1和R2選自氫，未取代或取代的、直鏈或支鏈C1-至C12烷基，C2-至C12烯基和C2-至C12炔基，羥基，硫醇，C1-至C12烷氧基，C1-至C12硫代烷基，未取代或取代的、未稠合或稠合的芳基和環烷基，任選地含有一個或幾個選自N、O、P和S的雜原子，未取代或取代的氨基，未取代或取代的羰基，未取代或取代的硫代羰基以及未取代或取代的亞氨基；和●通過C原子或雜原子結合通式A7基礎結構的雜芳香族殘基或雜環殘基；和通式A7化合物的互變異構體、立體異構體和藥物學上可接受的鹽、鹽衍生物、其互變異構體和立體異構體，用於醫學領域中。
14.根據權利要求13的用於醫學領域中的通式A7的化合物，例如，但不是窮舉，即這些化合物選自以下根據表7的A7組化合物，和所述化合物的互變異構體、立體異構體及其藥物學上可接受的鹽、鹽衍生物、其互變異構體和立體異構體表7
15.通式A8的化合物， 其中●X和Z可以相同或不同，並各自獨立地選自羥基，硫醇，C1-至C12烷氧基，C1-至C12硫代烷基，未取代或取代的、未稠合或稠合的芳基和環烷基，任選地含有一個或幾個選自N、O、P和S的雜原子，以及氨基(NH2、NHR1、NR1R2)；●Y表示O、S或NR3；●R1、R2和R3可以相同或不同，並選自氫，未取代或取代的、直鏈或支鏈C1-至C12烷基，C2-至C12烯基和C2-至C12炔基，羥基，硫醇，C1-至C12烷氧基，C1-至C12硫代烷基，未取代或取代的、未稠合或稠合的芳基和環烷基，任選地含有一個或幾個選自N、O、P和S的雜原子，未取代或取代的氨基，未取代或取代的羰基，未取代或取代的硫代羰基以及未取代或取代的亞氨基；和●通過C原子或雜原子結合通式A8基礎結構的雜芳香族殘基或雜環殘基；和通式A8化合物的互變異構體、立體異構體和藥物學上可接受的鹽、鹽衍生物、其互變異構體和立體異構體，用於醫學領域中。
16.根據權利要求15的用於醫學領域中的通式A8的化合物，例如，但不是窮舉，即這些化合物選自以下根據表8的A8組化合物，和所述化合物的互變異構體、立體異構體及藥物學上可接受的鹽、鹽衍生物、其互變異構體和立體異構體表8
17.通式A9的化合物， 其中●殘基R1表示基礎六元環結構的取代基；●X表示O、S、NH、NR2；●基礎雜環結構可以含有零至三個雙鍵和高達三個來自基團X的更多的雜原子；●基團X的雜原子可以相同或不同，並可以表示O、S、NH、NR2；●R1和R2選自氫，未取代或取代的、直鏈或支鏈C1-至C12烷基，C2-至C12烯基和C2-至C12炔基，羥基，硫醇，C1-至C12烷氧基，C1-至C12硫代烷基，未取代或取代的、未稠合或稠合的芳基和環烷基，任選地含有一個或幾個選自N、O、P和S的雜原子，未取代或取代的氨基，未取代或取代的羰基，未取代或取代的硫代羰基以及未取代或取代的亞氨基；和●通過C原子或雜原子結合通式A9基礎結構的雜芳香族殘基或雜環殘基；和通式A9化合物的互變異構體、立體異構體和藥物學上可接受的鹽、鹽衍生物、其互變異構體和立體異構體，用於醫學領域中。
18.根據權利要求17的用於醫學領域中的通式A9的化合物，例如，但不是窮舉，即這些化合物選自以下根據表9的A9組化合物，和所述化合物的互變異構體、立體異構體及其藥物學上可接受的鹽、鹽衍生物、其互變異構體和立體異構體表9
19.通式A10的化合物，其表示取代或未取代的具有至少七個環原子的基礎同素環結構或雜環結構 其中●殘基R1表示基礎環結構的取代基；●殘基R1選自氫，未取代或取代的、直鏈或支鏈C1-至C12烷基，C2-至C12烯基和C2-至C12炔基，羥基，硫醇，C1-至C12烷氧基，C1-至C12硫代烷基，未取代或取代的、未稠合或稠合的芳基和環烷基，任選地含有一個或幾個選自N、O、P和S的雜原子，未取代或取代的氨基，未取代或取代的羰基，未取代或取代的硫代羰基以及未取代或取代的亞氨基；和●通過C原子或雜原子結合通式A10基礎結構的雜芳香族殘基或雜環殘基；和通式A10化合物的互變異構體、立體異構體和藥物學上可接受的鹽、鹽衍生物、其互變異構體和立體異構體，用於醫學領域中。
20.根據權利要求19的用於醫學領域中的通式A10的化合物，例如，但不是窮舉，即這些化合物選自以下根據表10的A10組化合物，和所述化合物的互變異構體、立體異構體及其藥物學上可接受的鹽、鹽衍生物、其互變異構體和立體異構體表10
21.通式A11的化合物， 其中●R1選自氫，未取代或取代的、直鏈或支鏈C1-至C12烷基，C2-至C12烯基和C2-至C12炔基，羥基，硫醇，C1-至C12烷氧基，C1-至C12硫代烷基，未取代或取代的、未稠合或稠合的芳基和環烷基，任選地含有一個或幾個選自N、O、P和S的雜原子，未取代或取代的氨基，未取代或取代的羰基，未取代或取代的硫代羰基以及未取代或取代的亞氨基；和●通過C原子或雜原子結合通式A11基礎結構的雜芳香族殘基或雜環殘基；和通式A11化合物的互變異構體、立體異構體和藥物學上可接受的鹽、鹽衍生物、其互變異構體和立體異構體，用於醫學領域中。
22.根據權利要求21的用於醫學領域中的通式A11的化合物，例如，但不是窮舉，即這些化合物選自以下根據表11的A11組化合物，和所述化合物的互變異構體、立體異構體及其藥物學上可接受的鹽、鹽衍生物、其互變異構體和立體異構體表11
23.通式A12的化合物， 其中●R1和R2選自氫，未取代或取代的、直鏈或支鏈C1-至C12烷基，C2-至C12烯基和C2-至C12炔基，羥基，硫醇，C1-至C12烷氧基，C1-至C12硫代烷基，未取代或取代的、未稠合或稠合的芳基和環烷基，任選地含有一個或幾個選自N、O、P和S的雜原子，未取代或取代的氨基，未取代或取代的羰基，未取代或取代的硫代羰基以及未取代或取代的亞氨基；●X1和X2可以相同或不同，並各自獨立地選自羥基，硫醇，C1-至C12烷氧基，C1-至C12硫代烷基，未取代或取代的、未稠合或稠合的芳基和環烷基，任選地含有一個或幾個選自N、O、P和S的雜原子，羥基，硫醇和氨基(NH2、HNR1、NR1R2)；●通過C原子或雜原子結合通式A12基礎結構的雜芳香族殘基或雜環殘基；●n是X1和X2之間的C原子數目，可以為零至四；●殘基R1和R2可以相同或不同，涉及橋的C原子數目和橋的不同C原子；和通式A12化合物的互變異構體、立體異構體和藥物學上可接受的鹽、鹽衍生物、其互變異構體和立體異構體，用於醫學領域中。
24.根據權利要求23的用於醫學領域中的通式A12的化合物，例如，但不是窮舉，即這些化合物選自以下根據表12的A12組化合物，和所述化合物的互變異構體、立體異構體及其藥物學上可接受的鹽、鹽衍生物、其互變異構體和立體異構體表12
25.通式A13的化合物，R1-C≡NA13其中●R1選自氫，未取代或取代的、直鏈或支鏈C1-至C12烷基，C2-至C12烯基和C2-至C12炔基，羥基，硫醇，C1-至C12烷氧基，C1-至C12硫代烷基，未取代或取代的、未稠合或稠合的芳基和環烷基，任選地含有一個或幾個選自N、O、P和S的雜原子，未取代或取代的氨基，未取代或取代的羰基，未取代或取代的硫代羰基以及未取代或取代的亞氨基；和●通過C原子或雜原子結合通式A12基礎結構的雜芳香族殘基或雜環殘基；和通式A13化合物的互變異構體、立體異構體和藥物學上可接受的鹽、鹽衍生物、其互變異構體和立體異構體，用於醫學領域中。
26.根據權利要求25的用於醫學領域中的通式A13的化合物，例如，但不是窮舉，即這些化合物選自以下根據表13的A13組化合物，和所述化合物的互變異構體、立體異構體及藥物學上可接受的鹽、鹽衍生物、其互變異構體和立體異構體表13
27.通式A14的化合物， 其中●X表示N或CH或CR8、P、P＝O、P(OH)2、P(OH)(OR8)或P(OR8)(OR9)，和Z表示NH、NR10、O或S；●Y1、Y2和Y3各自獨立地表示O、S或NH、NR11、NR12和NR13；●R1至R13選自氫，未取代或取代的、直鏈或支鏈C1-至C12烷基，C2-至C12烯基和C2-至C12炔基，羥基，硫醇，C1-至C12烷氧基，C1-至C12硫代烷基，未取代或取代的、未稠合或稠合的芳基和環烷基，任選地含有一個或幾個選自N、O、P和S的雜原子，未取代或取代的氨基，未取代或取代的羰基，未取代或取代的硫代羰基以及未取代或取代的亞氨基；和●通過C原子或雜原子結合通式A14基礎結構的雜芳香族殘基或雜環殘基；和通式A14化合物的互變異構體、立體異構體和藥物學上可接受的鹽、鹽衍生物、其互變異構體和立體異構體，用於醫學領域中。
28.根據權利要求27的用於醫學領域中的通式A14的化合物，例如，但不是窮舉，即這些化合物選自以下根據表14的A14組化合物，和所述化合物的互變異構體、立體異構體及其藥物學上可接受的鹽、鹽衍生物、其互變異構體和立體異構體表14
29.藥物組合物，包括至少一種之前權利要求1至28任一的化合物，任選地結合已知的載體或佐劑。
30.化妝品組合物，包括至少一種之前權利要求1至28任一的化合物，任選地結合已知的載體或佐劑。
31.根據之前權利要求1至30任一的至少一種化合物或藥物組合物或化妝品組合物的用途，用於抑制丙氨醯氨肽酶或類似酶的活性，單獨或結合二肽醯肽酶IV或類似酶的抑制劑。
32.根據之前權利要求1至30任一的至少一種化合物或藥物組合物或化妝品組合物的用途，用於局部影響丙氨醯氨肽酶或類似酶的活性，單獨或結合二肽醯肽酶IV或類似酶的抑制劑。
33.根據之前權利要求1至30任一的至少一種化合物或藥物組合物的用途，用於預防和治療多發性硬化、克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎和其他自體免疫疾病以及炎症疾病。
34.根據之前權利要求1至30任一的至少一種化合物或藥物組合物的用途，用於預防和治療過敏性支氣管哮喘和其他過敏性他疾病。
35.根據之前權利要求1至30任一的至少一種化合物或藥物組合物的用途，用於預防和治療移植組織和細胞的排異。
36.根據之前權利要求1至30任一的至少一種化合物或藥物組合物或化妝品組合物的用途，用於預防和治療皮膚和黏膜疾病，例如牛皮癬，痤瘡以及與成纖維細胞的超增生和改變的分化狀態相關的皮膚病，良性纖維化和硬化性皮膚病以及惡性成纖維細胞超增生狀態。
37.根據之前權利要求1至30任一的至少一種化合物或藥物組合物的用途，用於預防和治療急性神經疾病，尤其是局部缺血或出血發作後局部缺血引起的腦損傷，顱腦外傷，心搏停止，心肌梗死或作為心臟外科手術後果的疾病。
38.根據之前權利要求1至30任一的至少一種化合物或藥物組合物的用途，用於預防和治療慢性神經疾病，尤其是阿爾茨海默病，皮克病，漸進性核上麻痺，皮質基底的退化，額顳痴呆，帕金森病，尤其是與染色體17相關的帕金森病，亨廷頓病，朊病毒引起的疾病和肌萎縮性脊髓側索硬化症。
39.根據之前權利要求1至30任一的至少一種化合物或藥物組合物的用途，用於預防和治療動脈粥樣硬化、動脈炎症、脈管炎和斯騰特固定模再狹窄，以及藥物塗覆的斯騰特固定模的形式，例如經皮的通過腔的血管成形術後，和多次灌輸症候群。
40.根據之前權利要求1至30任一的至少一種化合物或藥物組合物的用途，用於預防和治療植入生物體的醫學技術裝置處的炎症反應或由植入生物體的醫學技術裝置引起的炎症反應(醫療裝置)。
41.根據權利要求40的用途，以裝置上的被覆層或塗層的形式，或至少一種化合物或組合物與裝置材料的物質混合物的形式，或以連續或同時的局部或全身給藥的形式。
42.根據之前權利要求1至30任一的至少一種化合物或藥物組合物的用途，用於預防和治療慢性梗阻性肺病(Chronisch Obstruktive Lungenerkrankungen；COPD)。
43.根據之前權利要求1至30任一的至少一種化合物或藥物組合物的用途，用於預防和治療前列腺癌和其他腫瘤以及轉移瘤。
44.根據之前權利要求1至30任一的至少一種化合物或藥物組合物的用途，用於預防和治療重度急性呼吸症候群(Schweres Akutes Respiratorisches Syndrom；SARS)。
45.根據之前權利要求1至30任一的至少一種化合物或藥物組合物的用途，用於預防和治療膿毒病和膿毒病樣病症。
46.根據之前權利要求1至30任一的至少一種化合物或藥物組合物或化妝品組合物用於製造藥物的用途，該藥物用於抑制丙氨醯氨肽酶或類似酶的活性，單獨或結合二肽醯肽酶IV或類似酶的抑制劑。
47.根據之前權利要求1至30任一的至少一種化合物或藥物組合物或化妝品組合物用於製造藥物的用途，該藥物用於局部影響丙氨醯氨肽酶或類似酶的活性，單獨或結合二肽醯肽酶IV或類似酶的抑制劑。
48.根據之前權利要求1至30任一的至少一種化合物或藥物組合物用於製造藥物的用途，該藥物用於預防和治療多發性硬化、克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎和其他自體免疫疾病以及炎症疾病。
49.根據之前權利要求1至30任一的至少一種化合物或藥物組合物用於製造藥物的用途，該藥物用於預防和治療過敏性支氣管哮喘和其他過敏性疾病。
50.根據之前權利要求1至30任一的至少一種化合物或藥物組合物用於製造藥物的用途，該藥物用於預防和治療移植組織和細胞的排異。
51.根據之前權利要求1至30任一的至少一種化合物或藥物組合物或化妝品組合物用於製造藥物的用途，該藥物用於預防和治療皮膚和黏膜疾病，例如，牛皮癬，痤瘡以及與成纖維細胞的超增生和改變的分化狀態相關的皮膚病，良性纖維化和硬化性皮膚病以及惡性成纖維細胞超增生狀態。
52.根據之前權利要求1至30任一的至少一種化合物或藥物組合物用於製造藥物的用途，該藥物用於預防和治療急性神經疾病，尤其是局部缺血或出血發作後局部缺血引起的腦損傷，顱腦外傷，心搏停止，心肌梗死或作為心臟外科手術後果的疾病。
53.根據之前權利要求1至30任一的至少一種化合物或藥物組合物用於製造藥物的用途，該藥物用於預防和治療慢性神經疾病，尤其是阿爾茨海默病，皮克病，漸進性核上麻痺，皮質基底的退化，額顳痴呆，帕金森病，尤其是與染色體17相關的帕金森病，亨廷頓病，朊病毒引起的疾病和肌萎縮性脊髓側索硬化症。
54.根據之前權利要求1至30任一的至少一種化合物或藥物組合物用於製造藥物的用途，該藥物用於預防和治療動脈粥樣硬化、動脈炎症和斯騰特固定模再狹窄，以及藥物塗覆的斯騰特固定模的形式，例如經皮的通過腔的血管成形術後，和多次灌輸症候群。
55.根據之前權利要求1至30任一的至少一種化合物或藥物組合物用於製造藥物的用途，該藥物用於預防和治療植入生物體的醫學技術裝置處的炎症反應或由植入生物體的醫學技術裝置引起的炎症反應(醫療裝置)。
56.根據權利要求55的用途，以裝置上的被覆層或塗層的形式，或至少一種化合物或組合物與裝置材料的物質混合物的形式，或以連續或同時的局部或全身給藥的形式。
57.根據之前權利要求1至30任一的至少一種化合物或藥物組合物用於製造藥物的用途，該藥物用於預防和治療慢性梗阻性肺病(Chronisch ObstruktiveLungenerkrankungen；COPD)。
58.根據之前權利要求1至30任一的至少一種化合物或藥物組合物用於製造藥物的用途，該藥物用於預防和治療前列腺癌和其他腫瘤以及轉移瘤。
59.根據之前權利要求1至30任一的至少一種化合物或藥物組合物用於製造藥物的用途，該藥物用於預防和治療重度急性呼吸症候群(Schweres AkutesRespiratorisches Syndrom；SARS)。
60.根據之前權利要求1至30任一的至少一種化合物或藥物組合物用於製造藥物的用途，該藥物用於預防和治療膿毒病和膿毒病樣病症。
61.抑制丙氨醯氨肽酶或類似酶活性的方法，單獨或結合二肽醯肽酶IV或類似酶的抑制劑，以抑制酶活性需要的量給藥之前權利要求1至30任一的至少一種化合物或藥物組合物或化妝品組合物。
62.局部影響丙氨醯氨肽酶或類似酶活性的方法，單獨或結合二肽醯肽酶IV或類似酶的抑制劑，以局部影響酶活性需要的量給藥之前權利要求1至30任一的至少一種化合物或藥物組合物或化妝品組合物。
63.預防和治療多發性硬化、克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎和其他自體免疫疾病以及炎症疾病的方法，以預防或治療需要的量給藥之前權利要求1至30任一的至少一種化合物或藥物組合物。
64.預防和治療支氣管哮喘和其他過敏性疾病的方法，以預防或治療需要的量給藥之前權利要求1至30任一的至少一種化合物或藥物組合物。
65.預防和治療移植組織和細胞例如異源腎臟和幹細胞移植排異的方法，以預防或治療需要的量給藥之前權利要求1至30任一的至少一種化合物或藥物組合物。
66.預防和治療皮膚和黏膜疾病，例如，牛皮癬，痤瘡以及與成纖維細胞的超增生和改變的分化狀態相關的皮膚病，良性纖維化和硬化性皮膚病以及惡性成纖維細胞超增生狀態的方法，以預防或治療需要的量給藥之前權利要求1至30任一的至少一種化合物或藥物組合物。
67.預防和治療急性神經疾病，尤其是局部缺血或出血發作後局部缺血引起的腦損傷，顱腦外傷，心搏停止，心肌梗死或作為心臟外科手術後果的疾病的方法，以預防或治療需要的量給藥之前權利要求1至30任一的至少一種化合物或藥物組合物。
68.預防和治療慢性神經疾病，尤其是阿爾茨海默病，皮克病，漸進性核上麻痺，皮質基底的退化，額顳痴呆，帕金森病，尤其是與染色體17相關的帕金森病，亨廷頓病，朊病毒引起的疾病和肌萎縮性脊髓側索硬化症的方法，以預防或治療需要的量給藥之前權利要求1至30任一的至少一種化合物或藥物組合物。
69.預防和治療動脈粥樣硬化、動脈炎症和斯騰特固定模再狹窄，以及藥物塗覆的斯騰特固定模的形式，例如經皮的通過腔的血管成形術後，和多次灌輸症候群方法，以預防或治療需要的量給藥之前權利要求1至30任一的至少一種化合物或藥物組合物。
70.預防和治療植入生物體的醫學技術裝置處的炎症反應或由植入生物體的醫學技術裝置引起的炎症反應(醫療裝置)的方法，以預防或治療需要的量給藥之前權利要求1至30任一的至少一種化合物或藥物組合物。
71.根據權利要求70的方法，其中給藥以連續或同時的局部或全身給藥之前權利要求1至30任一的至少一種化合物或藥物組合物的形式來實現。
72.根據權利要求70的方法，其中通過將根據之前權利要求1至30任一的至少一種化合物或組合物的被覆層或塗層應用至裝置上或應用根據之前權利要求1至30任一的至少一種化合物或組合物與裝置材料的物質混合物來實現給藥。
73.預防和治療慢性梗阻性肺病(Chronisch Obstruktive Lungenerkrankungen；COPD)的方法，以預防或治療需要的量給藥之前權利要求1至30任一的至少一種化合物或藥物組合物。
74.預防和治療前列腺癌和其他腫瘤以及轉移瘤的方法，以預防或治療需要的量給藥之前權利要求1至30任一的至少一種化合物或藥物組合物。
75.預防和治療重度急性呼吸症候群(Schweres Akutes Respiratorisches Syndrom；SARS)的方法，以預防或治療需要的量給藥之前權利要求1至30任一的至少一種化合物或藥物組合物。
76.預防和治療膿毒病或膿毒病樣病症的方法，以預防或治療需要的量給藥之前權利要求1至30任一的至少一種化合物或藥物組合物。
全文摘要
本發明涉及特異性抑制分裂ala－p－硝基醯苯胺肽酶的醫學上使用的物質。本發明進一步涉及至少一種這樣的物質或至少一種含有這樣物質的藥物組合物或化妝品組合物用於預防或治療疾病的用途，特別是與過度免疫響應相關的疾病(自體免疫疾病、過敏症、移植排異)，其他慢性炎症疾病，神經疾病和腦損傷，皮膚病(特別是痤瘡、牛皮癬)，腫瘤疾病和特定的病毒感染(包括SARS)。
文檔編號A61K31/4015GK1897928SQ200480036456
公開日2007年1月17日 申請日期2004年10月15日 優先權日2003年10月15日
發明者S·安佐格, U·班克, K·諾德霍夫, M·塔格爾, F·斯蒂戈歐 申請人:Imtm股份有限公司, 主要神經技術公司