用作神經激肽拮抗劑的螺取代的氮雜環取代的哌嗪子基衍生物的製作方法

2023-09-19 01:40:10

專利名稱：用作神經激肽拮抗劑的螺取代的氮雜環取代的哌嗪子基衍生物的製作方法
背景技術：
本發明涉及一種用於神經激肽受體拮抗劑的化合物。它們尤其可以是神經激肽-1受體(NK1)拮抗劑。有些還可以是神經激肽-1受體(NK1)拮抗劑和神經激肽-2受體(NK2)拮抗劑，即NK1/NK2雙重受體拮抗劑。某些也可以是神經激肽-2受體(NK2)拮抗劑。某些還可是神經激肽-3受體(NK3)拮抗劑。
神經激肽受體發現於哺乳動物的神經系統和循環系統和末梢組織，因而與各種生物過程有關。神經激肽受體拮抗劑因此被預期用於治療或預防各種哺乳動物疾病狀態，例如肺病，如哮喘、咳嗽、支氣管痙攣、急性阻塞性肺病和氣道反應過度；皮膚病和瘙癢，例如特應性皮炎和皮膚風塊和潮紅；神經性炎性疾病，例如關節炎、偏頭痛、痛覺；CNS疾病，例如焦慮、嘔吐、帕金森疾病、運動疾病和精神病；驚厥疾病、腎病、尿失禁、眼炎、炎性疼痛和飲食疾病，例如食物攝入抑制；過敏性鼻炎、神經變性疾病、牛皮癬、杭廷頓氏舞蹈病、抑鬱和各種腸胃疾病，例如克羅恩氏疾病。
據報導NK1受體尤其與微血管洩漏和肌肉分泌有關，而NK2受體與平滑肌收縮有關，使得NK1和NK2受體拮抗劑尤其用於治療和預防哮喘。
此外，NK3受體拮抗劑尤其用於治療和預防哮喘、炎性疾病和徵狀，例如眼炎、過敏性鼻炎、皮膚風塊和潮紅、牛皮癬、特應性皮炎、CNS疾病，例如焦慮和帕金森疾病。
螺取代的氮雜環NK1和NK2受體拮抗劑己在1994年12月22日公開的WO94/29309和1994年8月4日公開的WO94/17045中公開。哌嗪子基NK1和NK2受體拮抗劑已在1996年11月7日公開的WO/34864中公開。
發明概述本發明涉及下式的化合物
其中每個X獨立地選自＝O、(H，H)、＝NRd和＝S；n是0-2，u是0-2；l是0-2；m是1，和y是1-3；或m是2，和y是0；每個Rc獨立地選自H、C1-C6烷基和-(CH2)n1-R4，其中n1是1-6，其前提是在基團
中不超過一個Rc不是氫；Rd獨立地選自H、C1-C6烷基、-CN、-ORa、苯基、取代的苯基、苄基、取代的苄基或烯丙基；R4是-ORa，SRa，
-CN，
或
Rc`是H、C1-C6烷基或(CH2)nORa，其前提是不超過一個Rc`不是H；
每個Ra和Rb獨立地選自H、C1-C6烷基、苯基、取代的苯基、苄基、取代的苄基和烯丙基；其前提是當R4是-N(Rb)-C(O)-ORa時，Ra不是H；或當Ra和Rb與相同的氮連接時，則Ra和Rb與和它們相連的氮一起可形成4-7元環；每個R1和R2獨立地選自H、C1-C6烷基、-CF3、-C2F5、Cl、Br、I、F、-NO2、-ORa、-CN、-NRaRb，
-SRa，and
其前提是在
或
中Ra不是氫；或當R1和R2在環的相鄰碳原子上時，它們可形成
其中n』是1或2；每個R3獨立地選自H、C1-C6烷基，-CF3，-C2F5，
Br，I，F，-ORa，-OCF3或苯基；Ar1是雜芳基或取代的雜芳基、
或
Q是＝N-或＝CH-；Ar2是雜芳基、取代的雜芳基、
或
或
其中未取代的環中的氮任選地被C1-4烷基或苯基-C1-4烷基季銨化或任選地作為N-氧化物(N+O-)存在；g和h獨立地是0、1、2、3、4或5，其前提是g+h等於1、2、3、4或5；v是0、1或2；R26選自(1)共價鍵，(2)C1-3亞烷基，其未被取代或被選自＝O、-OH、-OR35、滷素、-CF3、苯基或單、二或三取代的苯基的取代基取代，其中苯環上的取代基獨立地選自-OH、-CN、滷素和-CF3，
(3)S(O)k，(4)(C1-3亞烷基)-S(O)k，(5)S(O)k-(C1-2亞烷基)，(6)S(O)kNH，(7)S(O)j-NR35，(8)S(O)j-NR35-(C1-2亞烷基)，(9)CONH，(10)CONR35-(C1-2亞烷基)，(11)CO2，和(12)CO2-(C1-2亞烷基)，其中j是1或2和k是0、1或2；R27是-NR37-、-O-、-S-、-S(O)-或-SO2-，其前提是當R26是共價鍵和R28是C1-3烷基時，R27必須是NR37；R37選自(1)H，(2)C1-8直鏈或支鏈烷基，其未被取代或被-OR35、＝O、-NHCOR35、-NR35R36、-CN、滷素、-CF3、苯基或取代的苯基單取代或多取代，其中苯基上的取代基選自-OH、-CN、滷素和-CF3；(3)S(O)R38，其中R38是C1-6直鏈或支鏈烷基，其未被取代或被選自＝O、-CN、-OR35、-NR35R36、-NR36OR36、滷素、-CF3、苯基或單、二或三取代的苯基的取代基單、二或三取代，其中苯基上的取代基獨立地選自-OH、＝O、-CN、-NR35R36、-NR35COR36、滷素、-CF3和C1-3烷基；(4)SO2R38，(5)COR38，(6)CO2R38，(7)CONR36R38；R28選自(1)共價鍵，(2)C1-3亞烷基，其未被取代或被選自＝O、-OR35、滷素、-CF3、苯基或單、二或三取代的苯基的取代基取代，其中苯基上的取代基獨立地選自-OR35、滷素和-CF3，
(3)S(O)k，(4)(C1-3亞烷基)-S(O)k，(5)S(O)k-(C1-2亞烷基)，(6)NHS(O)j，(7)NH(C1-2亞烷基)-S(O)j，(8)S(O)jNR35，(9)S(O)j-NR35-(C1-2亞烷基)，(10)NHCO-(C1-2亞烷基)，(11)NR35CO，(12)NR35-(C1-2亞烷基)-CO，(13)C(CO)，和(14)(C1-2烷基)O(CO)；R29-R30被一起認為是下式環的2個連接原子
所述環是苯基、茶基或雜芳基，而其中苯基、萘基或雜芳基是未取代的或者單、二或三取代的，其中雜芳基選自苯並咪唑基、苯並呋喃基、苯並噁唑基、呋喃基、咪唑基、吲哚基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、噁唑基、吡嗪基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、四唑基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基和三唑基；並且其中取代基獨立地選自(a)C1-6烷基，其是支鏈或直鏈的，未被取代或被羥基單或二取代，(b)＝O，(c)OR35，(d)滷素，(e)CF3，(f)NO2，(g)CN，(h)NR35R36，(i)NR35COR36，(j)NR35CO2R36，
(k)NR35S(O)jR36，(l)CONR35R36，(m)COR35，(n)CO2R35，(o)S(O)jR35，(p)雜芳基，或單或二取代的雜芳基，其中雜芳基如上定義，並且取代基選自支鏈或直鏈的未被取代或被羥基單或二取代的C1-6烷基、＝O、OR35、CF3、NO2、CN、NR35R36、NR35COR36、NR35CO2R36、NR35S(O)jR36、CONR35R36、COR35、CO2R35、S(O)jR35和苯基；R35和R36獨立地選自(a)H，(b)C1-6烷基或單或二取代的C1-6烷基，其中取代基獨立地選自未被取代或被-OH、C1-3烷基、-CN、滷素、-CF3或C1-4烷氧基取代的苯基；-OH；＝O；-CN；滷素或-CF3；(c)苯基、吡啶基或噻吩基，或單、二或三取代的苯基、吡啶基或噻吩基，其中取代基獨立地選自-OH、C1-4烷基、-CN、滷素和-CF3；(d)C1-3烷氧基，或R35和R36連接在一起形成含有1或2個獨立地選自N、O和S雜原子的5-、6-或7-元單環飽和環，其中環是未取代的或是單或二取代的，其中取代基獨立地選自-OH、＝O、-CN、滷素和-CF3；q是1或2；R39是-NRb-或-CH2-；R40是H、C1-C6烷基、＝O、苯基、取代的苯基、苄基、取代的苄基或烯丙基；R41是＝O或＝S；J是碳，而R43、R44、R45和R46獨立地選自H、-OH、＝O、-NR47R48或-NR47C(O)-NR47′R48，其中-NR47R48的氮任選地被C1-4烷基或苯基-C1-4烷基季銨化或任選地作為N-氧化物存在；或R43和R44，或R44和R45一起形成碳-碳鍵；或R43和R44或R44和R45或R45和R46與和它們相連的碳原子一起形成芳基或雜芳基環，其中雜芳基是如上定義的，並且其中芳基或雜芳基是未取代的或者單、二或三取代的，其中取代基獨立地選自
(a)C1-6烷基，其是支鏈或直鏈的，未被取代或被羥基單或二取代，(b)＝O，(c)OR47，(d)滷素，(e)CF3，(f)NO2，(g)CN，(h)NR47R48，(i)NR47COR48，(i)NR47CO2R48，(k)NR47S(O)jR48，(l)CONR47R48，(m)COR47，(n)CO2R47，(o)S(O)kR47，(p)雜芳基，或單或二取代的雜芳基，其中雜芳基是如上定義的，並且取代基選自支鏈或直鏈的未被取代或被羥基單或二取代的C1-6烷基、＝O、OR47、CF3、-NO2、CN、NR47R48、NR47COR48、NR47CO2R48、NR47S(O)jR48、CONR47R48、COR47、CO2R47、S(O)jR47和苯基；或R43、R44和R45是如上定義的，和J-R46是氧或S(O)i，其中i是0、1或2；和R47、R47′和R48獨立地選自(a)H，(b)C1-6烷基或單或二取代的C1-6烷基，其中取代基獨立地選自苯基、-OH、＝O、-CN、滷素或-CF3；(c)苯基、萘基，或單、二或三取代的苯基或萘基，其中取代基獨立地選自-OH、C1-3烷基、-CN、滷素和-CF3；和(d)C1-3烷氧基；或R47和R48連接在一起形成含有1或2個獨立地選自N、O和S的雜原子的5-、6-或7-元單環飽和環，其中環是未取代的或單或二取代的，其中取代基獨立地選自-OH、＝O、-CN、滷素和-CF3；
或它們的任何對映體或非對映體，或它們的可藥用的鹽。
在上述式中的所有變量，例如Z、R1、R2和R3在全文中有相同的含義，除非另有說明。
本發明的優選化合物是式I化合物，其中X是＝O或(H，H)和至少一個X是＝O。
還優選式I化合物，其中每個X是＝O。
還優選式I化合物，其中l是0，m是1，n是1，u是0和y是1-3。
還優選式I化合物，其中Ar1是
或
其中Q是＝N-或＝CH-；每個X1獨立地是-O-、-S-或-NRa-；每個X2獨立地是＝CH-或-N＝；和n4是0或1；和Ar2是
或
還優選式I化合物，其中每個X是＝O；l是0，m是1；y是1-3，n是1，u是0；Ar1是
或
和Ar2是
或
其中n4是0或1。
具有如下螺結構
的Z的優選定義由如下結構舉例說明，所述結構任選地在數值1-8表示的位置被-OH、＝O、-CN、-NR35R36、-NHCOR35R36、滷素、-CF3、苯基、單、二或三取代的苯基取代，其中苯基取代基獨立地選自如上定義的取代基和C1-3烷基，所述結構為
具有如下螺結構
的Z的優選定義由如下結構舉例說明
和
具有如下螺結構
的Z的優選定義由如下結構舉例說明
Z的尤其優選的定義是
和
或它任何立體異構體，包括任何對映體、非對映體、它們的R或S形式或其可藥用的鹽。
本發明還含有藥物組合物，其含有與可藥用的載體混合的治療有效量的式I化合物。
本發明還涉及誘導神經激肽拮抗作用的方法，其包括向需要該作用的哺乳動物給藥神經激肽拮抗有效量的式I化合物。
本發明還涉及治療慢性氣道疾病，如哮喘和變應性疾病、炎性疾病，例如炎性腸道疾病、牛皮癬、纖維織炎、骨關節炎和風溼性關節炎、偏頭痛、中樞神經系統疾病，例如嘔吐、抑鬱、精神病、痴呆和早老性痴呆、唐氏症候群、神經病、多發性硬化、眼病、結膜炎、自身免疫疾病、移植排斥反應、全身性紅斑狼瘡、胃腸疾病，例如克羅恩氏疾病和潰瘍性結腸炎、膀胱功能疾病、循環疾病，例如心絞痛、雷諾病、咳嗽和疼痛的方法。本發明尤其還涉及治療哮喘的方法，其包括向需要該治療的哺乳動物給藥抗哮喘有效量的用於該用途的式I化合物。發明詳述用於本文的術語烷基是指含有1-6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴鏈。碳原子的數目可被標出，例如「C1-C6烷基」是指含有1-6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴。
術語C3-C6環烷基是指含有3-6個碳原子的環烷基，即環丙基、環丁基、環戊基和環己基。
術語烯基是指含有2-6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烯基。碳原子的數目可被標出，例如「C2-C6烯基」是指含有2-6個碳原子的直鏈或支鏈烯基。
術語炔基是指含有2-6個碳原子的直鏈或支鏈炔基。碳原子的數目可被標出，例如「C2-C6炔基」是指含有2-6個碳原子的直鏈或支鏈炔基。
本文中使用的粗黑線(
)表示化學鍵位於紙平面上方，虛線(
)表示化學鍵位於紙平面的下方。
用於本文時，例如
是指R1、R2和R3可以在萘基上的任一位置。
在本發明的式I化合物中存在不對稱中心。因此，式I的化合物包括立體異構體，即對映體、非對映體、內和外型異構體。
所有該立體形式和它們的混合物在本發明的範圍內。除非另有說明，本文公開的製備方法包括所有可能的結構異構體，儘管可以理解生理響應會根據立體化學結構變化。異構體可通過常規方法，例如分餾結晶、在矽膠、氧化鋁或反相載體上的製備性板或柱色譜法或HPLC(高效液相色譜)分離。
對映體在需要時可通過用光學純試劑衍生或成鹽，然後通過上述一種方法的分離方法分離。此外，對映體可在手性載體上通過色譜法分離。
式I化合物可以未溶劑化以及溶劑化形式，包括水合形式，例如半水合物存在。通常，與可藥用的溶劑(例如水、乙醇等)形成的溶劑化形式與未溶劑化的形式在本發明是中是等同的。
含有鹼性基團，例如-CH2NH2的式I的化合物形成可藥用的鹽。優選的可藥用的鹽是非毒性酸加成鹽，它通過在本發明的合適化合物中獨立地加入約化學計量的無機酸，例如鹽酸、氫溴酸、硫酸或磷酸或有機酸，例如乙酸、丙酸、己酸、油酸、棕櫚酸、硬脂酸、月桂酸、苯甲酸、乳酸、對甲苯磺酸、甲磺酸、檸檬酸、馬來酸、富馬酸、琥珀酸等製備。一般製備方法本發明的化合物可通過如下的一種一般方法製備。本文中使用的RT是指室溫。除非另有說明，在如下結構式中的變量是如上定義的。用於如下方法和實施例中的起始物料和試劑是已知的或可根據已知方法製備。
本文中使用的術語「取代的苯基」是指如下結構
其中R1、R2和R3是如上所述的。
「取代的」是指被如上所述的R1、R2和R3取代。
「芳基」是指苯基、萘基、茚基、四氫萘基、二氫化茚基、蒽基或芴基。
「滷素」是指氟、氯、溴或碘原子。
「雜環烷基」是指含有1-3個獨立地選自-O-、-S-和-N(R6)-的雜原子的4-至6-元環，其餘環原子是碳。雜環烷基環的實例是四氫呋喃基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基和哌嗪基。
「雜芳基」是指含有1-3個獨立地選自-O-、-S-和-N＝的雜原子的5-至10-元單或苯並稠合芳環。單環雜芳基的實例是吡啶基、異噁唑基、噁二唑基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、四唑基、噻唑基、噻二唑基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基和三唑基。苯並稠合雜芳基是喹啉基、硫雜萘基(即苯並噻吩基)和苯並呋咱基。也包括含氮雜芳基的N-氧化物。包括所有位置的異構體，例如1-吡啶基、2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基。
當R2和R3取代基形成環和存在附加的雜原子時，環不包括相鄰的氧和/或硫原子或三個相鄰雜原子，這樣形成的典型環是嗎啉基、哌嗪基和哌啶基。
用於本文的術語「BOC」是指叔丁氧羰基。
用於本文的術語「Ph」是指苯基。
用於本文的術語「平行合成」是指作為一批，例如20、30甚至100個相同反應之一的各個化學化合物的製備方法，在每個容器中基於通常單一的反應物，但使用不同的試劑。在任何一組平行反應中，該試劑通常是相同種類的，在這種情況下是羧酸或有機胺。對於每個反應所使用的條件與實施例中所述的相同，只是採用簡化的後處理，通常是一種簡單的洗滌，根據需要用酸或鹼，然後用水。產物的存在用薄層色譜法(TLC)使用已知的產物作為代表性標準檢測。進一步的表徵通常結合HPLC/MS進行。在它們進行生物試驗之前對這些物質不進行進一步的純化。
用於本文的每個Rc和Rc`，獨立地選自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、未取代或取代的苯基和未取代或取代的苄基。
在如下方法中的起始物料是已知的或可根據已知方法製備。如下化合物尤其是已知的或可根據已知方法製備二胺A、式A、VI、VIII、X、XIV、XVIII、XIX、XXa、A』、XXV和Z-H化合物，以及式XI的酯和下式的化合物
方法1.如果基團Ar2是沒有I或Br取代基的芳基，則可使用如下方法以製備有用的中間體(IV)
2-氯吡嗪與芳香格氏試劑在無水醚溶劑(例如THF)中進行過渡金屬催化的偶合，得到式II』的芳香取代的吡嗪。催化劑氯化[1，2-雙(二苯基膦)乙烷]鎳II是用於該轉變過程的優選試劑。當Ar2沒有滷素取代基時，通過使用例如乙酸鈀，優選在乙酸溶劑中的催化氫化進行式II』化合物的還原，導致吡嗪環的優先還原，留下未還原的芳環，即它產生式II的化合物。同樣，10％的披鈀碳(Pd-C)可在醇溶劑，優選甲醇中使用，需要或無需加入少量(1-5當量)乙酸。約1-24小時的反應時間通常足以進行該反應，它優選在室溫或略高(至多約50℃)和使用1-約6大氣壓的氫氣壓力進行。
式II的中間體(甚至基團Ar2含有滷素原子)還可以由式II』的化合物通過在醚溶劑，例如乙醚、THF或二甲氧基乙烷(DME)中使用強氫化物離子供給體，優選氫化鋰鋁或二異丁基氫化鋁進行還原製備。
式II化合物的選擇性烷基化可使用低溫條件。於是，式II化合物與其中1是0-2的式III的取代的芳基烷基滷化物的反應形成式IV的4-取代的衍生物。合適的條件包括在低溫下使用滷代溶劑，例如二氯甲烷。合適的溫度為從-78℃開始，如果在幾小時後反應仍未完成，使反應混合物逐漸溫熱至RT。反應通過加入1當量的有機鹼，例如三乙胺和二異丙基乙胺(Huenig’s鹼)催化。
方法2.如下基團Ar2在芳環上含有一個或多個滷素原子和其它基團與方法1中相同，則優選另一種式IV化合物的合成途徑。此外，該方法可用於製備其中1是0-2的化合物。式(A)的二胺的單保護，優選用BOC酐，或其它已知引入叔丁氧羰基保護基的試劑，在醇溶劑，例如甲醇中優選在約-10℃下進行以得到式V化合物。
這些化合物用於與式VI的醛進行還原胺化以得到式VII的胺。(在本發明的結構(A)、(V)、(VII)和(IX)中，Rc可鍵合在兩個氮原子之間的任何位置。在如下的(IVA)的環結構中，Rc可鍵合到碳佔據的兩個氮之間的任何可獲得的環位置。)用於這類反應的合適條件包括使用醇溶劑，優選甲醇或2，2，2-三氟乙醇，用弱有機酸，例如乙酸達到弱酸性，和使用有利於還原胺化反應的還原劑，優選氰基硼氫化鈉，NaH3CN。
式VII的化合物與其中Ar2優選表示滷代芳環，但可以是任何所需要保護的芳環的式VIII的α-滷代酮在有機鹼，例如二異丙基乙胺(也稱為Huenig’s鹼)，在醚溶劑，例如THF中反應形成式IX的中間體。
使用合適的酸性催化劑除去BOC保護基，隨後在例如上述製備式VII化合物的條件下進行分子內還原胺化形成式IVA化合物。
方法3.如下是其中1是0-2的本發明化合物的另一種合成途徑。其中Ar2是如上所述的式X的N-保護的胺基酸與下式的胺基酸酯衍生物進行標準偶合反應
(R』是C2-C4烷基，優選式XI的乙酯，本文中結構式中的Et是指乙基)得到式XII的二肽。合適的保護基團是BOC，雖然也可以使用許多其它的基團。也可以使用胺基酸的其它酯。可採用標準偶合技術，一個實例是在非羥基溶劑，例如二氯甲烷、DMF或兩種上述溶劑的混合物中使用N-羥基苯並三唑(HOBT)和水溶性碳化二亞胺，例如1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺(DEC)。根據反應物，反應優選在或低於RT下進行，需要1-40小時完成。
在標準條件下除去保護基，隨後用鹼處理產物導致環化為式XIII的二酮基哌嗪。除去例如BOC基團的合適的條件是現有技術中已知的，包括通過用三氟乙酸(TFA)催化。合適的用於環化反應的鹼是在醇用作溶劑時該醇的鹼金屬鹽。例如可使用乙醇鈉的乙醇溶液，溫度優選約RT，但可稍高或低，在範圍0℃-約40℃。反應通常在幾小時內完成，合適的反應時間為1-24小時。
式XIII的二酮基哌嗪還原為式II的化合物可優選用強氫化物還原劑，例如LAH或在甲苯中的雙(2-甲氧基乙氧基)氫化鋁鈉溶液(還稱為Red-Al)，或BH3.S(CH3)2配合物完成。合適的反應溶劑是DME和其它高沸點酯，這是因為反應在約50℃-約110℃，優選約90℃的高溫下進行。
此外，式II的化合物可通過如下所示的方案製備(J.Med.Chem.，9，191(1966))。用於本文的L是任何易得到的酯殘基，例如C1-C7烷基，更優選甲基或乙基。
式II的化合物可通過上述方法1或下文中方法6的方法轉化為式IV的化合物。方法4.通過任何上述方法形成的式IV或IVA中間體可進一步如下加工。在該方案中將使用式IVA的化合物。式IVA的化合物與活性醯滷，通常是式XIV的醯滷(其中Hal表示Cl、Br、I)反應生成式XV的醯基化衍生物，即對於式I，m是1。使用有機鹼以吸收在反應中形成的滷化氫，合適的鹼是三乙胺(TEA)和Hünig鹼。合適的反應介質包括滷代溶劑，例如二氯甲烷和氯仿。反應優選在低溫下進行，至少是在開始時。合適的溫度是-50℃至-80℃。在反應後可使混合物溫熱至約RT以確保反應完全。
式XV的滷代醯胺與式Z-H胺的反應形成式XVI的產物，它是本發明的化合物，其中X是O和m是1。式XVI的化合物己被改性，顯示這些化合物可由式IVA和式IV的化合物製備。用於該反應的合適溶劑是滷代烴，例如二氯甲烷，和存在有機鹼以吸收形成的氫滷酸。合適的鹼包括Hünig鹼，反應在RT或附近進行，合適的溫度通常為0℃-40℃，反應在1-48小時內完成。
方法5.在控制的條件下其中y≠0的式XVI化合物可轉化為式XVII的本發明的其它化合物。
進行該轉變的合適還原劑包括硼烷-甲硫醚配合物以及其它選擇性較低的試劑，例如LAH(假定不存在其它對LAH具有反應性的基團)、Red-Al和在醚中的二硼烷。硼烷-甲硫醚配合物還原式XVI化合物的有效溫度為RT-在THF中試劑溶液的回流溫度(約80℃)。方法6.式XVIII的中間體可通過與式XIX的酸偶合選擇性地醯基化。可採用標準偶合技術，例如在非羥基溶劑，例如二氯甲烷中，在最初約-20℃的溫度下，使用HOBT、水溶性碳化二亞胺，例如DEC和有機鹼，例如三乙胺，使混合物溫熱至RT以完成反應。反應產物是式XX的醯胺。
式XX的化合物可用式XIV的醯滷進一步醯基化。反應優選在約0℃，在1-12小時內，在滷代溶劑，例如或類似溶劑中進行。使用有機叔胺以吸收在反應形成的氫滷酸。合適的胺包括三乙胺和Hünig鹼，用於本文中的滷素是指氯、溴或碘。
式XXI化合物，即在式I中m是1，y＝1-3和l＝0-2，可不用分離即用於進一步的反應。在或約-78℃在混合物中加入附加的有機鹼，例如Hünig鹼，隨後加入Z-H，通過使混合物溫熱至室溫過夜使反應完成，在通過標準方法加工和純化後得到式XXII的化合物。
其中y＝1-3的式XXII的化合物可通過在控制條件下反應轉化為其它式XXIII的產物。
進行該轉變的合適還原劑包括硼烷-甲硫醚配合物以及其它選擇性較低的試劑，例如LAH、Red-Al和在醚中的二硼烷。根據具體物質，使用在THF中的硼烷-甲硫醚配合物，在約80℃的溶液回流溫度下，反應在約2小時-48小時中完成。方法7.方法6的醯基化衍生物可還原成式IVA的飽和烷基鏈衍生物。
進行該轉化的方法與方法6中所述的用於將式XXII化合物轉化為式XXIII化合物的方法相同。優選的試劑是硼烷-甲硫醚配合物。
如上所述，式IVA化合物可轉化成式XVI的目標化合物。
結構式(XXII)化合物的另一合成途徑也是從式(XVIII)開始的。首先與胺保護基團試劑，優選BOC酐反應得到式XXVIII的N-叔丁氧基羰基衍生物。
如上所述，反應優先在氮原子上進行，不在Ar2基團上。中間體與如上所述的結構式(XIV)試劑反應形成滷代衍生物(XXIX)。(XXIX)同樣如上所述與Z-H反應得到中間體(XXX)，它可去保護得到(XXXI)。合適的試劑包括三氟乙酸和鹽酸。
(XXXI)與羧酸(XIX)在如上所述的偶合條件下反應得到式(XXII)產物。方法7a.其中側基芳基Ar2或側基芳基Ar2和它們的側鏈位於式XXII的化合物的其它環位置的本發明的化合物的合成可由方法7使用式XXVIII化合物作為起始物料製備。式XXVIII化合物與下式的任何酸
在標準偶合條件下，例如在二氯甲烷中使用HOBT、Et3N和DEC的偶合得到中間體(A)。在標準條件下除去t-BOC或其它保護基團得到游離胺(B)。如方法6中所述將(XX)經(XXI)轉化為(XXII)的方法進行(B)的醯基化和進一步與Z-H反應得到本發明的化合物(C)。
Z-H起始物料是商業上可得到的或使用現有技術中的己知方法製備。
使用類似於上述的方法或使用本領域技術人員已知的方法，人們可製備本發明所有的式I化合物。例如，人們可得到其中Rc基團在哌嗪環的不同碳上的式I的本發明化合物。
式I化合物的體外和體內活性可通過現有技術中的各種已知方法測定，例如用於抑制NK1激動劑P物質的活性的能力試驗、分離的倉鼠氣管NK2試驗、NK1拮抗劑對P物質誘導的氣道微血管洩漏的效果試驗、在豚鼠的NK2體內活性測定、NKA引起的支氣管縮小的測定和神經激肽受體結合試驗。典型的方法在先前引用的WO96/34863中描述。
對於所有本發明的化合物，NK1結合在1μM濃度下為約0-100％抑制。對於所有本發明的化合物，NK2結合在1μM濃度下為約0-100％抑制。應理解，儘管某些本發明的化合物的NK結合在1μM濃度下低達0％，但可以預計較高濃度的這些化合物具有NK結合抑制活性。
化合物的Kj是化合物導致NK1或NK2的50％抑制的濃度，對於具有高於50％NK1抑制的本發明的化合物，測定對於NK1的Kj』。
對於具有高於50％NK2抑制的本發明的化合物，測定對於NK2的Kj』。
式I化合物顯示不同程度的NK1和NK2拮抗劑活性，即某些化合物具有強NK1拮抗劑活性，但有較弱的NK2拮抗劑活性。其它化合物具有強NK2拮抗劑活性，但有較弱的NK1拮抗劑活性。某些化合物同時具有強NK1和NK2拮抗劑活性。某些化合物還是NK3拮抗劑。
許多式I化合物具有不對稱中心，因而存在一對對映體。在這種情況下，一種對映體可具有與其它的對映體的不同生物活性。例如一種對映體具有強NK1活性和弱NK2活性，而其它對映體具有弱的NK1活性和強NK2活性。
某些式I化合物被發現同時是NK1和NK2的受體拮抗劑，因此用於治療由NK1和NK2受體活性引起或加重的徵狀。
本發明還涉及含有式I化合物和可藥用的載體的藥物組合物。本發明的化合物可以常規口服劑量形式，例如膠囊、片劑、粉劑、扁形膠囊劑、懸浮劑或溶液給藥，或以可注射的劑量形式，例如溶液、懸浮液或用於再配製的粉末給藥。藥物組合物可用常規賦形劑或添加劑，使用已知的配製技術製備。可藥用的賦形劑和添加劑包括非毒性和化學可相容的填料、粘合劑、崩解劑、緩衝劑、防腐劑、抗氧化劑、潤滑劑、香料、增稠劑、著色劑、乳化劑等。
用於治療哮喘、咳嗽、支氣管痙攣、炎性疾病、偏頭痛、痛覺和腸胃疾病的式I化合物的日劑量為每公斤體重每天約0.1mg-約20mg，優選約0.5-約15mg，更優選0.5-約5mg。對於70公斤的平均體重，劑量範圍因此為每天約1-約1500mg藥物，優選約50-約100mg，以一個單一劑量或2-4個分開的劑量給藥。然而，確切的劑量由臨床醫生根據所給藥的化合物的效力、患者的年齡、體重、徵狀和響應確定。
本文公開的發明由如下實施例舉例說明，它不應構成對公開範圍的限制。在本發明範圍內的其它機理途徑對於本領域技術人員來說是明顯的。
製備例12-(3，4-二氯苯基)哌嗪A.外消旋化合物的合成2-(3，4-二氯苯基)哌嗪根據J.Med.Chem.9，191，1966中公開的方法合成。A.合成2-芳基-哌嗪衍生物的一般方法。
R1＝Cl、H或其它取代基，即OCH3、CF3、Br、I、F等。R2＝Cl、H或其它取代基，即OCH3、CF3、Br、I、F等。B.2-(3，4-二氯苯基)哌嗪的拆分步驟12-(3，4-二氯苯基)哌嗪(36.05g，0.156mol)在甲醇(200ml)中的溶液用含有2當量的N-乙醯基-L-亮氨酸(54.02g，0.312mol)處理，並加熱直至所有物質溶解。在溶液中加入乙酸乙酯(2.2L)，在室溫下靜置過夜。從沉澱的鹽中潷析溶劑相，真空濃縮。使用37.88g 2-(3，4-二氯苯基)哌嗪(0.164mol)和56.68g N-乙醯基-L-亮氨酸(0.327mol)重複該過程。步驟2合併在步驟1中的溶劑相中的濃縮鹽，在甲醇(550ml)中加熱直至所有物質溶解。在該溶液中加入乙酸乙酯(2.75L)，在室溫下靜置過夜。從沉澱的鹽中潷析溶劑相，真空濃縮得到約95g哌嗪鹽(72％對映體過量的對映體A)。步驟3將在步驟2中的溶劑相中得到的鹽溶解於水(800ml)和氨水(400ml)的溶液中，用二氯甲烷(4×400ml)提取。合併的有機層用硫酸鎂乾燥並濃縮得到37g哌嗪游離鹼。游離鹼從己烷中重結晶三次(890，600和450ml)，得到16g哌嗪(＞99.9％對映體過量的對映體A)。
步驟4合併步驟1的沉澱的鹽，在甲醇(220ml)中加熱直至所有物質溶解。在該溶液中加入乙酸乙酯(2.2L)，在室溫下靜置過夜。從沉澱的鹽中潷析溶劑相，真空乾燥得到約43g哌嗪鹽(93％對映體過量的對映體B)。步驟5將12.3g根據步驟4的類似方法製備的鹽(75％對映體過量的對映體B)溶解於0.5M氫氧化鈉(400ml)中，用二氯甲烷(4×155ml)提取。合併的有機層用硫酸鎂乾燥並濃縮得到3.72g哌嗪游離鹼。游離鹼從己烷中重結晶兩次(90和70ml)，得到2.1g哌嗪(98％對映體過量的對映體B)。C.測量哌嗪對映體純度的分析方法哌嗪的對映體純度由二叔丁氧基羰基哌嗪衍生物的手性HPLC分析測定。二叔丁氧基羰基衍生物通過將少量哌嗪樣品(游離鹼或鹽)(約0.2mg)加入二叔丁基二碳酸酯(約1mg)和甲醇(0.5ml)中並在80℃加熱1小時製備。如果哌嗪樣品是鹽，還加入三乙胺(20μl)。衍生物由使用ChiralPak AD柱的HPLC分析，使用95∶5己烷-異丙醇洗脫。
製備例2(+，-)-[3，5-二甲基苯甲醯基]-3-(3，4-二氯苯基)哌嗪
在含有2-(3，4-二氯苯基)哌嗪(6.934g，30mmol)、3，5-二甲基苯甲酸(4.55g，30mmol)和N-羥基苯並三唑單水合物(4.05g，30mmol)的冷二氯甲烷(600ml)溶液中在氮氣中在-20℃下加入三乙胺(4.2ml，30mmol)和N，N-二甲基氨基丙基乙基碳化二亞胺(DEC)(5.86g，30mmol)。使反應混合物在-20℃保持1小時，逐漸溫熱至室溫過夜。在攪拌22小時後，反應完成，加入二氯甲烷(200ml)。有機溶液用鹽水(150ml，3x)洗滌，用硫酸鎂乾燥，過濾和真空濃縮得到8.2g粗產物。產物從二氯甲烷/己烷中重結晶得到淺黃色固體(6.3g，17.34mmol，57.8％)。熔點139-141℃；FAB MS[M+1]+35Cl363.1。
製備例3(+，-)-溴乙醯基-2-(3，4-二氯苯基)-4-(3，5-二甲基苯甲醯基)哌嗪
在(+，-)-[3，5-二甲基苯甲醯基]-3-(3，4-二氯苯基)哌嗪(11.5g，31.65mmol)的二氯甲烷(200ml)的冷溶液中在0℃下加入Hünig鹼(4.5g，35mmol)和溴乙醯基溴(6.4g，31.65mmol)。溶液在氮氣中在0℃下攪拌過夜，在完成後反應混合物用二氯甲烷(400ml)稀釋，用鹽水(300ml，2x)洗滌，用硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。粗物質通過閃式級矽膠色譜法純化，用2％[NH4OH/MeOH(1∶9)]/98％二氯甲烷洗脫，得到標題化合物，淺黃色固體(7.1g，47.3％)，m.P.77-79℃，FAB MS[M+1]+35Cl，79Br482.9，484.9。
製備例4(+)-[3，5-二甲基苯甲醯基]-3-(3，4-二氯苯基)哌嗪(對映體B)
通過類似於製備例2中描述的方法用(-)2-(3，4-二氯苯基)哌嗪代替(+，-)-2-(3，4-二氯苯基)哌嗪製備標題化合物，熔點97-100℃；FAB MS
實施例12-(3，4-二氯苯基)-4-(3，5-二甲基苯甲醯基)-1-[1，2-二氫-1-(甲磺醯基)螺[3H-吲哚-3，4』-哌啶]-1』-基]-1-氧代丙基]-哌嗪(對映體B)
製備例4的產物(146mg，0.40mmol)和Hünig鹼(0.11ml，0.80mmol)的冷二氯甲烷(3ml)溶液在-78℃用3-氯丙醯氯(0.038ml，0.40mmol)處理，溫熱至室溫1小時。在反應混合物中加入1-甲磺醯基-螺(吲哚-3，4』-哌啶)(82mg，0.30mmol)(根據Ong等在J.Med.Chem.，26，(1983)，981-986頁中的方法製備)，得到的混合物在室溫下攪拌48小時。濃縮反應混合物，用矽膠色譜法純化，用25∶1∶0.1二氯烷∶甲醇∶濃氨水洗脫，得到39mg標題化合物，為白色固體。
HRMS(FAB，M+H+)m/e計算值[C35H41Cl2N4O4S]+683.2226，實測值683.2214。
實施例22-(3，4-二氯苯基)-1-[3-[3，4-二氫-4-氧代-6-甲氧基-螺[2H-1-苯並吡喃-2，4』-哌啶]-1』-基]-1-氧代丙基]-4-(3，5-二甲基苯甲醯基)哌嗪(對映體B)
使用類似於實施例1中所述的方法，用6-甲氧基-螺[2H-1-苯並吡喃-2，4-哌啶](根據Yamato等在Chem.Pharm.Bull.，29(1981)，3494-3498頁中描述的方法製備)代替其中的螺化合物，製備標題化合物。
HRMS(FAB，M+H+)m/e計算值[C36H40Cl2N3O5]+664.2345，實測值664.2365。
實施例32-(3，4-二氯苯基)-4-(3，5-二甲基苯甲醯基)-1-[3-1-苯基-4-氧代-1，3，8-三氮雜螺[4.5]癸-8-基]-1-氧代丙基]哌嗪(對映體B)
使用類似於實施例1中描述的方法，用1-苯基-1，3，8-三氮雜螺[4.5]癸-4-酮代替其中的螺化合物，製備標題化合物。HRMS(FAB，M+H+)m/e計算值[C35H40Cl2N5O3]+648.2508，實測值648.2509。
權利要求
1.一種下式的化合物
其中每個X獨立地選自＝O、(H，H)、＝NRd和＝S；n是0-2，u是0-2；1是0-2；m是1，和y是1-3；或m是2，和y是0；每個Rc獨立地選自H、C1-C6烷基和-(CH2)n1-R4，其中n1是1-6，其前提是在基團
中不超過一個Rc不是氫；Rd獨立地選自H、C1-C6烷基、-CN、-ORa、苯基、取代的苯基、苄基、取代的苄基或烯丙基；R4是-ORa，SRa，
-CN，
或
Rc`是H、C1-C6烷基或(CH2)nORa，其前提是不超過一個Rc`不是H；每個Ra和Rb獨立地選自H、C1-C6烷基、苯基、取代的苯基、苄基、取代的苄基和烯丙基；其前提是當R4是-N(Rb)-C(O)-ORa時，Ra不是H；或當Ra和Rb與相同的氮連接時，則Ra和Rb與和它們相連的氮一起可形成4-7元環；每個R1和R2獨立地選自H、C1-C6烷基、-CF3、-C2F5、Cl、Br、I、F、-NO2、-ORa、-CN、-NRaRb，
-SRa，和
其前提是在
或
中Ra不是H；或當R1和R2在環的相鄰碳原子上時，它們可形成
其中n』是1或2；每個R3獨立地選白H、C1-C6烷基，-CF3，-C2F5，
Cl，Br，I，F，-ORa，-OCF3或苯基；Ar1是雜芳基或取代的雜芳基、
或
Q是＝N-或＝CH-；Ar2是雜芳基、取代的雜芳基、
或
Z是
或
其中未取代的環中的氮任選地被C1-4烷基或苯基-C1-4烷基季銨化或任選地作為N-氧化物(N-O-)存在；g和h獨立地是0、1、2、3、4或5，其前提是g+h等於1、2、3、4或5；v是0、1或2；R26選自(1)共價鍵，(2)C1-3亞烷基，其未被取代或被選自＝O、-OH、-OR35、滷素、-CF3、苯基或單、二或三取代的苯基的取代基取代，其中苯基上的取代基獨立地選自-OH、-CN、滷素和-CF3，(3)S(O)k，(4)(C1-3亞烷基)-S(O)k，(5)S(O)k-(C1-2亞烷基)，(6)S(O)kNH，(7)S(O)j-NR35，(8)S(O)j-NR35-(C1-2亞烷基)，(9)CONH，(10)CONR35-(C1-2亞烷基)，(11)CO2，和(12)CO2-(C1-2亞烷基)，其中j是1或2和k是0、1或2；R27是-NR37-、-O-、-S-、-S(O)-或-SO2-，其前提是當R26是共價鍵和R28是C1-3烷基時，R27必須是NR37；R37選自(1)H，(2)C1-8直鏈或支鏈烷基，其未被取代或被-OR35、＝O、-NHCOR35、-NR35R36、-CN、滷素、-CF3、苯基或取代的苯基單取代或多取代，其中苯基上的取代基選自-OH、-CN、滷素和-CF3；(3)S(O)R38，其中R38是C1-6直鏈或支鏈烷基，其未被取代或被選自＝O、-CN、-OR35、-NR35R36、-NR36OR36、滷素、-CF3、苯基或單、二或三取代的苯基的取代基單、二或三取代，其中苯基上的取代基獨立地選自-OH、＝O、-CN、-NR35R36、-NR35COR36、滷素、-CF3和C1-3烷基；(4)SO2R38，(5)COR38，(6)CO2R38，(7)CONR36R38；R28選自(1)共價鍵，(2)C1-3亞烷基，其未被取代或被選自＝O、-OR35、滷素、-CF3、苯基或單、二或三取代的苯基的取代基取代，其中苯基上的取代基獨立地選自-OR35、滷素和-CF3。(3)S(O)k，(4)(C1-3亞烷基)-S(O)k，(5)S(O)k-(C1-2亞烷基)，(6)NHS(O)j，(7)NH(C1-2亞烷基)-S(O)j，(8)S(O)jNR35，(9)S(O)j-NR35-(C1-2亞烷基)，(10)NHCO-(C1-2亞烷基)，(11)NR35CO，(12)NR35-(C1-2亞烷基)-CO，(13)C(CO)，和(14)(C1-2烷基)O(CO)；R29-R30被一起認為是下式環的2個連接原子
所述環是苯基、萘基或雜芳基，而其中苯基、萘基或雜芳基是未取代的或者單、二或三取代的，其中雜芳基選自苯並咪唑基、苯並呋喃基、苯並噁唑基、呋喃基、咪唑基、吲哚基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、噁唑基、吡嗪基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、四唑基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基和三唑基；並且其中取代基獨立地選自(a)C1-6烷基，其是支鏈或直鏈的，未被取代或被羥基單或二取代，(b)＝O，(c)OR35，(d)滷素，(e)CF3，(f)NO2，(g)CN，(h)NR35R36，(i)NR35COR36，(i)NR35CO2R36，(k)NR35S(O)jR36，(l)CONR35R36，(m)COR35，(n)CO2R35，(o)S(O)jR35，(p)雜芳基，或單或二取代的雜芳基，其中雜芳基是如上定義的，並且取代基選自支鏈或直鏈的未被取代或被羥基單或二取代的C1-6烷基、＝O、OR35、CF3、-NO2、CN、NR35R36、NR35COR36、NR35CO2R36、NR35S(O)jR36、CONR35R36、COR35、CO2R35、S(O)jR35和苯基；R35和R36獨立地選自(a)H，(b)C1-6烷基或單或二取代的C1-6烷基，其中取代基獨立地選自未被取代或被-OH、C1-3烷基、-CN、滷素、-CF3或C1-4烷氧基取代的苯基；-OH；＝O、-CN；滷素或-CF3；(c)苯基、吡啶基或噻吩基，或單、二或三取代的苯基、吡啶基或噻吩基，其中取代基獨立地選自-OH、C1-4烷基、-CN、滷素和-CF3；(d)C1-3烷氧基，或R35和R36連接在一起形成含有1或2個獨立地選自N、O和S的雜原子的5-、6-或7-元單環飽和環，其中環是未取代的或是單或二取代的，其中取代基獨立地選自-OH、＝O、-CN、滷素和-CF3；q是1或2；X1是＝O或＝S；R39是-NRb-或-CH2-；R40是H、C1-C6烷基、＝O、苯基、取代的苯基、苄基、取代的苄基或烯丙基；J是碳，而R43、R44、R45和R46獨立地選自H、-OH、＝O、-NR47R48或-NR47C(O)-NR47′R48，其中-NR47R48的氮任選地被C1-4烷基或苯基-C1-4烷基季銨化或任選地作為N-氧化物存在；或R43和R44，或R44和R45一起形成碳-碳鍵；或R43和R44或R44和R45或R45和R46與和它們相連的碳原子一起形成芳基或雜芳基環，其中雜芳基是如上定義的，並且其中芳基或雜芳基是未取代的或者單、二或三取代的，其中取代基獨立地選自(a)C1-6烷基，其是支鏈或非支鏈的，未被取代或被羥基單或二取代，(b)＝O，(c)OR47，(d)滷素，(e)CF3，(f)NO2，(g)CN，(h)NR47R48，(i)NR47COR48，(j)NR47CO2R48，(k)NR47S(O)jR48，(l)CONR47R48，(m)COR47，(n)CO2R47，(o)S(O)kR47，(p)雜芳基，或單或二取代的雜芳基，其中雜芳基是如上定義的，並且取代基選自支鏈或直鏈的未被取代或被羥基單或二取代的C1-6烷基、＝O、OR47、CF3、-NO2、CN、NR47R48、NR47COR48、NR47CO2R48、NR47S(O)jR48、CONR47R48、COR47、CO2R47、S(O)jR47和苯基；或R43、R44和R45是如上定義的，和J-R46是氧或S(O)i，其中i是0、1或2；和R47、R47′和R48獨立地選自(a)H，(b)C1-6烷基或單或二取代的C1-6烷基，其中取代基獨立地選自苯基、-OH、＝O、-CN、滷素或-CF3；(c)苯基、萘基，或單、二或三取代的苯基或萘基，其中取代基獨立地選自-OH、C1-3烷基、-CN、滷素和-CF3；和(d)C1-3烷氧基，或R47和R48連接在一起形成含有1或2個獨立地選自N、O和S的雜原子的5-、6-或7-元單環飽和環，其中環是未取代的或是單或二取代的，其中取代基獨立地選自-OH、＝O、-CN、滷素和-CF3；或它們的任何對映體或非對映體，或它們的可藥用的鹽。
2.權利要求1的化合物，其中m是1，每個X是＝O；l是0，n是1，u是0和y是1-3；Ar1是
或
其中Q是＝N-或＝CH-；每個X1獨立地是-O-、-S-或-NRa-；每個X2獨立地是＝CH-或-N＝；和n4是0或1；和Ar2是
或
3.權利要求2的化合物，其中Z是
或
4.權利要求1的化合物，其選自2-(3，4-二氯苯基)-4-(3，5-二甲基苯甲醯基)-1-[1，2-二氫-1-(甲磺醯基)螺[3H-吲哚-3，4』-哌啶]-1』-基]-1-氧代丙基]-哌嗪；2-(3，4-二氯苯基)-1-[3-[3，4-二氫-4-氧代-6-甲氧基-螺[2H-1-苯並吡喃-2，4』-哌啶]-1』-基]-1-氧代丙基]-4-(3，5-二甲基苯甲醯基)哌嗪；和2-(3，4-二氯苯基)-4-(3，5-二甲基苯甲醯基)-1-[3-1-苯基-4-氧代-1，3，8-三氮雜螺[4.5]癸-8-基]-1-氧代丙基]哌嗪。
5.組合物，其含有神經激肽拮抗有效量的權利要求1的化合物和可藥用的載體物質。
6.誘導神經激肽拮抗作用的方法，其包括向需要該作用的哺乳動物給藥神經激肽拮抗有效量的權利要求1的化合物。
7.一種治療慢性氣道疾病，如哮喘和變應性疾病；炎性疾病，例如炎性腸道疾病、牛皮癬、纖維織炎、骨關節炎和風溼性關節炎；偏頭痛；中樞神經系統疾病，例如抑鬱、嘔吐、精神病、痴呆和早老性痴呆；唐氏症候群；神經病；多發性硬化；眼病；結膜炎；自身免疫疾病；移植排斥反應；全身性紅斑狼瘡；胃腸疾病，例如克羅恩氏疾病和潰瘍性結腸炎；膀胱功能疾病；循環疾病，例如心絞痛；雷諾病；咳嗽和疼痛的方法，其包括給藥治療有效量的權利要求1的化合物。
全文摘要
本發明涉及如下式(Ⅰ)的化合物,其中Z、R
文檔編號C07D471/10GK1240447SQ97180629
公開日2000年1月5日 申請日期1997年12月18日 優先權日1997年12月18日
發明者K·D·麥科爾米克 申請人:先靈公司