一類喹唑啉酮類抗球蟲藥物的製作方法

2023-09-19 05:35:40

專利名稱：一類喹唑啉酮類抗球蟲藥物的製作方法
一類喹唑啉酮類抗球蟲藥物發明領域本發明屬於藥物合成技術領域，具體涉及一類喹唑啉酮類抗球蟲藥物。
技術背景常山是一種治療瘧疾用的中藥，文獻報導還具有抗雞球蟲的作用(^嵐淳居 闢發，;W M, 孝豸與漳瘋欽潛，膽W, M),但同時具有腹 瀉和嘔吐等副作用ife^ 67 e瓜"7ft Ko7 M,浙7)。 1949年中國化學家 趙承嘏等證實了其有效成分為常山鹼(febrifugine) (1)和異常山鹼(isofebrifugine) (2) (/.力瓜C力e瓜5bc. W(》/7^5)，從化學結構來看它們都是喹唑啉酮型生物鹼，分子式C16H19N303。常山鹼(l) 異常山鹼(2)目前在養殖業中作為抗球蟲藥物使用的常山酮(halofuginone) (3)化學名稱為7-溴-6-氯_3- [3- (3-羥基-2-派啶基)-2-氧丙基(丙酮基)]-4- (3H)-喹唑啉 酮，在抗家禽球蟲病方面具有獨特的功效，與其它同類抗球蟲藥物相比具有用量 小、抗藥持續性好和毒性小和安全性較好的特點(舞^^^^^^##^ ， i^ ^ M & 美國氰胺(Cynaamid)公司(仍7^JiWW、 i775朋7)和上海因諾生化科技有限公司(CA(/^5^^別)分別對其合成進行了相關報導。O常山酮(3)常山酮是由7-溴-6-氯喹唑啉酮和哌啶基溴代酮兩個重要的中間體，經過縮 合和脫甲氧基後製得(反應式一)。反應式--formula see original document page 3H，NHN-COCH=NOH其中7-溴-6-氯喹唑啉酮的合成路線如反應式二，哌啶基溴代酮的合成路線 如反應式三^場///丈學學叛^農_#與主命闢學斂人"朋，M 似，i々"斜，yW 似， "。'"^s^ 、T" 》COOH\ /~CH2CCH2Br ClCOOCH2CH3 N II H.HBr O反應式三CH2CCH2Br I"T 、、 COOCH2CH，0從上述反應式可以看出，該化合物的合成一共需要18步，較長的合成路線 造成該化合物的價格偏高，影響產品的使用。為了尋找成本更低的抗球蟲藥物， 我們利用1-溴-3-(2-甲氧基苯基)丙-2-酮和1-溴-4-(2-甲氧基苯基)丁-2-酮和 滷代喹唑啉酮連接，合成一類新的喹唑啉酮類抗球蟲藥物。發明目的本發明設計併合成一類喹唑啉酮類抗球蟲藥物，此類化合物可用於預防和治 療雞球蟲病。發明內容本發明保留常山鹼類化合物中的喹唑啉酮部分，利用1-溴-3-(2-甲氧基苯 基)丙-2-酮和1-溴-4-(2-甲氧基苯基)丁-2-酮，與滷代喹唑啉酮連接，合成具 有抗球蟲活性的取代喹唑啉類衍生物，其結構通式如下4R2,^f^NZ h3CO' n=l，2 r3a.Ri-H,R2-H,R3-H; b.RfCl，R2-H，R3-H; c.Ri-BivRfH'RfH;d.RpI，R2-H，R3-H; e.RfCl,R2-H，R3-Br; f.Ri-a'RfH'I^-a;g.Ri:=Br，R2=H，R3=Br; h.Ri-I,R2-H，R3-Br; i.RfBr，R2-H，R3-Cl;j.I^-F,R2-H，R3-Br; k，RfF,R2-H，R3-H; 1.Ri-H，R2-H,R3-a.此類化合物的結構特徵是含有滷代喹唑啉酮環、丙一2—酮基或丁一2—酮基 和鄰甲氧苯基的一類新型喹唑啉酮衍生物。它們在結構上與常山酮相比較主要有 兩點不同(l)利用苯環代替了常山酮中的哌啶環；(2)利用甲氧基代替了常山酮 中的羥基。與常山酮相比合成此類化合物具有步驟短，成本低的特點，同時利用 甲氧基來代替羥基又保證了此類化物的穩定性，有利於儲存和應用。本發明是以滷代喹唑啉-4-酮與1-溴-3-(2-甲氧基苯基)丙-2-酮或1-溴 -4-(2-甲氧基苯基)丁-2-酮為原料，以氫化鈉、碳酸鉀、叔丁醇鉀、甲醇鈉或乙 醇鈉為鹼性試劑，二甲亞碸(DMS0)或N， N-二甲基甲醯胺(DMF)為溶劑，合 成路線如反應式四新型喹唑啉酮類抗球蟲藥物的合成方法是將滷代喹唑啉-4-酮和l-溴 -3-(2-甲氧基苯基)丙-2-酮或1-溴-4-(2-甲氧基苯基)丁-2-酮在鹼的存在下， 以DMS0或DMF為溶劑在70 80。C進行縮合l~7h，之後加水抽濾(用乙酸乙酯萃 取，有機相經無水硫酸鈉乾燥，除去溶劑)，經無水乙醇重結晶即得到目標化合 物。多個新的喹唑啉酮類化合物經華南農業大學獸醫學院寄生蟲研究室按 9mg/kg的比例在飼料中添加，進行抗雞球蟲活性實驗，結果顯示此類化合物具 有抗雞球蟲效果，可以作為抗球蟲藥物使用。其中實施例1和2中目標產物的抗 求蟲指數分別為147. l和134.5，。實施例1: 6-溴-3-[4-(2-甲氧基苯基)-2-丁酮基]-4-(3H)-喹唑啉酮的合成在50ml三口瓶中加入2. OOg (0.0089mol) 6-溴-喹唑啉-4-酮，1. Og KI， 0.43反應式四發明效果g(0.0178mo1) NaH， 30ml DMSO，升溫至75。C，攪拌下滴加4. 57g (0.0178mol) 1_溴_4- (2-甲氧基苯基)丁-2-酮和5ml DMSO的混合液，攪拌反應l小時，冷卻 加入IOO ml水，用乙酸乙酯萃取，有機相經無水硫酸鈉乾燥，除去溶劑，所得固 體經無水乙醇重結晶得白色絮狀固體，乾燥得1.86g，產率52.1%。 'HNMR (CDCh， 400MHz) d:8. 41 (d, J=2. 4Hz， 1H) ， 7. 85 (m, 1H), 7. 74(s, 1H) ， 7. 60 (q, J,=8. 0Hz， J2=8. 4Hz, 1H) , 7. 21 (dd, Jf8. OHz, J2=8. OHz 1H), 7. 15 (dd,,=7. 2Hz， J2=7. 6Hz, 1H) ， 6. 90 (q, 1=7. 6 Hz， J2=8. 4Hz， 2H) ， 4. 73 (s， 2H) ， 3. 84 (s, 3H), 2. 98 (d， J=6. 4Hz， 2H) ， 2. 92 (t, J,=6. 4Hz, J2=7. 2Hz，2H) ; IR (KBr) v,: 3409， 3072， 2931, 2825， 1725, 1691, 1610， 1493， 750c m1; MS m/z (%):正離子檢測:402. 1 (M+1,) ， 403. 1 (M+2), 404. 1 (M+3) 實施例2: 8-溴-6-氯-3-[4-(2-甲氧基苯基)-2-丁酮基]-4-(3H)-喹唑啉酮的合成在50ml三口瓶中加入2.31g (0.0089mol) 8-溴-6-氯-喹唑啉-4-酮，l.Og KI， 0. 86g (0.0178mol) NaH， 30ml DMSO，升溫至75。C,攪拌下滴加4.57g (0.0178moI) 1_漠_4- (2-甲氧基苯基)丁-2-酮和5ml DMSO的混合液，攪拌反應l小時，冷 卻加入IOO ml水，用乙酸乙酯萃取，有機相經無水硫酸鈉乾燥，除去溶劑，所得 固體經無水乙醇重結晶得白色絮狀固體，乾燥得2.21g，產率57.1%。 'HNMR (CDC1 3，400MHz) S :8. 15(d, Jf2.0Hz, 1H) ， 7. 95 (d, J,=2. 4Hz, 1H) ， 7. 78 (s, 1H) ， 7. 15 (dd, Jf8. OHz, J2=7. 6Hz, 1H), 7. 06 (d' Jf7. 2Hz) , 6. 82 (q， Jf7. 6Hz, J2=8. OHz, 2H), 4. 60 (s, 2H), 3. 78(s， 3H), 2. 91 (t， J,=7. 2Hz, J2=6. 8Hz, 2H), 2. 83(q，!=6. 8Hz, J2=7. 2Hz， 2H); IR (KBr) v max: 3437， 3073， 2961, 2927， 1725， 1695, 1613， 1493， 748cm";正離子檢測436.1 (M+1,), 437. 0 (M+2), 438.1 (M+3).
權利要求
1.一類新型喹唑啉酮類抗球蟲藥物，結構特徵是含有滷代喹唑啉酮環、丙-2-酮基或丁-2-酮基和鄰甲氧苯基的一類新型喹唑啉酮衍生物，其結構可用下列通式表示id="icf0001" top= "45" left = "71"/>n＝1，2a.R1＝H，R2＝H，R3＝H；b.R1＝Cl，R2＝H，R3＝H；c.R1＝Br，R2＝H，R3＝H；d.R1＝I，R2＝H，R3＝H；e.R1＝Cl，R2＝H，R3＝Br；f.R1＝Cl，R2＝H，R3＝Cl；g.R1＝Br，R2＝H，R3＝Br；h.R1＝I，R2＝H，R3＝Br；i.R1＝Br，R2＝H，R3＝Cl；j.R1＝F，R2＝H，R3＝Br；k.R1＝F，R2＝H，R3＝H；1.R1＝H，R2＝H，R3＝Cl.
2.根據權利要求1所述的一類新型喹唑啉酮類抗球蟲藥物的合成方法是將 滷代喹唑啉-4-酮和1-溴-3-(2-甲氧基苯基)丙-2-酮或1-溴-4-(2-甲氧基苯基) 丁-2-酮在氫化鈉、碳酸鉀、叔丁醇鉀、甲醇鈉或乙醇鈉的存在下，以DMS0或 DMF為溶劑在70 8(TC進行縮合l~7h，之後加水抽濾(用乙酸乙酯萃取，有機相 經無水硫酸鈉乾燥，除去溶劑)，經無水乙醇重結晶即得到目標化合物。
全文摘要
將滷代喹唑啉-4-酮和1-溴-3-(2-甲氧基苯基)丙-2-酮或1-溴-4-(2-甲氧基苯基)丁-2-酮在氫化鈉、碳酸鉀、叔丁醇鉀、甲醇鈉或乙醇鈉的存在下，以DMSO或DMF為溶劑在70～80℃進行縮合1～7h，合成一類含有滷代喹唑啉酮環、丙-2-酮基或丁-2-酮基和鄰甲氧苯基的喹唑啉酮類化合物。該類化合物經生物活性實驗證實具有抗球蟲活性。
文檔編號A61P33/02GK101255138SQ200810044228
公開日2008年9月3日 申請日期2008年4月17日 優先權日2008年4月17日
發明者劉建新, 葉長文, 朱基美, 遊軍輝, 王玉良 申請人:四川大學