Hedgehog信號通路抑制劑的製作方法

2023-09-19 02:03:10 5

Hedgehog信號通路抑制劑的製作方法
【專利摘要】本發明提供的Hedgehog信號通路抑制劑及其立體異構體、互變異構體、水合物、溶劑化物或醫藥上可接受的鹽，其結構式如式(I)所示。本發明還提供了上述化合物的製備方法與用途。本發明提供的化合物結構新穎，由Hedgehog蛋白、Ptch、Gli和/或Smo調節的信號傳導通路均可以通過式I化合物予以調節。
【專利說明】Hedgehog信號通路抑制劑
【技術領域】
[0001 ] 本發明提供了一種Hedgehog信號通路抑制劑，屬於藥物化學領域。
【背景技術】
[0002]Hedgehog信號通路最早在1980年發現於果蠅中，同時以一種高度保守的形式存在於人的細胞通路中，它主要參與調控一系列生物體形態和胚胎的形成。成年後Hedgehog信號通路除了參與組織的維持和修復外，其活動一直處於抑制狀態，也正因如此，剛開始對Hedgehog信號通路的研究主要集中於Hedgehog信號通路中特定的調控因子。
[0003]目前在果蠅細胞中只發現了一種Hedgehog基因，但在脊椎動物細胞內卻發現了三種 Hedgehog 基因:它們分別為 Sonic Hedgehog (SHH)、India Hedgehog (IHH)和 DesertHedgehog (DHH)。因此,在脊椎動物細胞內有三個Hedgehog同源體。在機體內Hedgehog信號通路的激活與否主要通過Hedgehog配體與Ptch相互作用的，Hedgehog配體與Ptch結合，解除了 Ptch對Smo蛋白的抑制作用，激活了 Gli基因，從而引發一系列的基因信號的表達，引起Hedgehog信號通路下遊一系列的應答反應。Hedgehog信號通路的抑制狀態主要是通過Ptch和Smo蛋白結合,抑制下遊Gli蛋白基因的應答反應抑制Hedgehog信號通路的。有研究表明Smo蛋白基因的突變會引起下遊基因的異常表達，會引起Hedgehog信號通路的異常激活。
[0004]Hedgehog信號通路異常激活涉及了一些個體表現型異常以及參與了某些腫瘤的發生，包括前腦無裂畸形、帕利斯特-霍爾症候群、基利頭孢多指畸形、Rubinstein-Taybi症候群、痣樣基底細胞癌綜合症等等；其中由於Smo突變以及Hedgehog配體的過度表達會引起一些癌症的發生包括基底細胞癌以及髓母細胞瘤、乳腺癌、結腸癌、卵巢癌、前列腺癌等。因此，能夠調節Hedgehog信號通路活性的分子可以用於治療此類疾病的治療藥物。

【發明內容】

[0005]發明目的:本發明的目的在於提供一種Hedgehog信號通路抑制劑。
[0006]技術方案:本發明提供的Hedgehog信號通路抑制劑，其結構式如式(I)所示:
[0007]

R2

R5 X2-X^ HN--V_^Re

R7 r8(I)；
[0008]其中:
[0009]X1 為-O-或-S-；
[0010]X2和X3獨立選自-N-和-CR9-;其中R9選自氫、滷素、CV6烷基、滷素取代的-(V6烷基、Cu烷氧基、滷素取代的-CV6烷氧基；
[0011]R5獨立選自氫、氰基、滷素、C1^6烷基、滷素取代的一Cu烷基、Cu烷氧基、滷素取代的一 Cu烷氧基、c6_1(l芳基、二甲基-氨基、CV6烷基-硫烷基和任選被至多2個CV6烷基取代的C3_8雜環烷基；或者，R2和R3或R3和R4與他們所連接的苯基一起形成C5_1Q雜芳基；
[0012]Y 為-C-或-N-;
[0013]R7和R8獨立選自氧、氛基、滷素、Cu烷基、滷素取代的-CV6烷基、Cu烷氧基、滷素取代的一 CV6烷氧基、-S (O)2-烷基；或者R7和R8與他們所連接的雜芳環一起形成C5_1(l環烷基或雜芳環；
[0014]R6選自-S(0)2R1Q、-C(O)R10和Rltl ;其中R1。選自芳基、雜芳基、環烷基和雜環烷基；
[0015]其中，所述R6的芳基、雜芳基、環烷基和雜環烷基可任選被1-3個獨立選自下列的基團所取代:Ci_6烷基、滷素取代的-CV6烷基、CV6烷氧基、滷素取代的一 Cu烷氧基、C6_1(l芳基-Cch4烷基、C5,雜芳基-Cch4烷基、C3_12環烷基和C3_8雜環烷基。
[0016]作為優選，X2和X3獨立選自-N-和-CR9-;其中R9選自氫、氯、甲基、三氟甲基、甲
氧基、三氟甲氧基。
[0017]作為另一種優選，R7和R8獨立選自氫、氰基、氯、氟、甲基、三氟甲基、異丙氧基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基和甲基磺醯基；或者&和R8與它們所連接的雜芳基一起形成的環戊烷、環己烷、環庚烷、環辛烷、芳環、含氮雜芳環、含氮和硫原子的雜芳環。
[0018]作為另一種優選，R1, R2, R3> R4> R5獨立選自氰基、氯、氟、甲基、乙基、叔-丁基、丙基、異丁基、異丙基、異丙氧基、丁氧基、甲氧基、二甲基_氣基、乙氧基、甲基-硫烷基、苯基、三氟甲基、三氟甲氧基和任選被至多2個甲基取代的哌嗪基。
[0019]作為另一種優選，R6選自-S(O)2R10' -C(O)R10和R10 ;其中Rltl選自嗎啉代、環己基、苯基、氮雜環庚-1-基、2-氧代哌嗪-1-基、I, 4-氧雜氮雜環庚-4-基、哌啶-1-基、四氫-2H-吡喃-4-基、哌啶-3-基、哌嗪基、吡咯烷基和1，4- 二氮雜環庚-4-基、哌啶-1-基；
[0020]其中，所述R6的嗎啉代、環已基、苯基、氮雜環庚-1-基、2-氧代哌嗪-1-基、1，4-氧雜氮雜環庚-4-基、哌啶-1-基、四氫-2H-吡喃-4-基、哌啶-3-基、哌嗪基、吡咯烷基或1，4- 二氮雜環庚-1-基可任選被1-3個獨立選自下列的基團所取代:甲基、乙基、甲氧基、苄基、噻吩基-甲基、吡啶基-甲基、苯並[d][l，3]間二氧雜環戊烯-6-基和2，3-二氫苯並[b][l，4] 二氧雜環己烯-7-基；其中，所述R6的苯基或苄基取代基任選被1-3個獨立選自下列的基團所取代:甲氧基、乙氧基、甲基哌嗪基、甲基、三氟甲氧基、氯代、氟和三氟甲基。
[0021]優選實施方案的表述:
[0022]在一個實施方案中，所述式I化合物具有如下定義:&和X3獨立選自-N-和-CR9-；其中R9選自氫、氟、氯和甲基
[0023]在另一個實施方案中，Rp R2、R3> R4> R5獨立選自氰基、氟、甲基、乙基、異丙基、異丙氧基、甲氧基、苯基、三氟甲基、三氟甲氧基和任選被至多2個甲基取代的哌嗪基；或者，R3和R2或R3和R4與它們所連接的苯基一起形成喹喔啉基。
[0024]在另一個實施方案中，R6選自-S (O) 2R1Q、_C (O) Rltl和-Rltl ;其中，Rltl選自嗎啉代、環己基、苯基、氮雜環庚-1-基、2-氧代哌嗪-1-基、1，4-氧雜氮雜環庚-4-基、哌啶-1-基、四氫-2H-吡喃-4-基、哌啶-3-基、哌嗪基、吡咯烷基和1，4- 二氮雜環庚-1-基；Rlla和Rllb獨立選自異丁基和羥基-乙基；其中所述R6的嗎啉代、環己基、苯基、氮雜環庚-1-基、2-氧代哌嗪-1-基、1，4-氧雜氮雜環庚-4-基、哌啶-1-基、四氫-2H-吡喃-4-基、哌啶-3-基、哌嗪基、吡咯烷基或1，4 二氮雜環庚-1-基可以被1-3個獨立選自下列的基團所取代:甲基、乙基、甲氧基和苄基、；其中所述&的苯基或苄基取代基任選被1-3個獨立選自下列的基團所取代:甲氧基、乙氧基、甲基哌嗪基、甲基、三氟甲氧基、氯、氟和三氟甲基。
[0025]定義:
[0026]「烷基」作為基團以及作為其它基因(例如滷素取代的-烷基和烷氧基)的結構元素可以是直鏈的或支鏈的。Cy—烷氧基包括甲氧基、乙氧基等。滷素取代的烷基包括三氟甲基、五氟乙基等。
[0027]「芳基」指的是包含六至十個環碳原子的單環或稠合二環芳環。例如芳基可以是苯基或萘基，優選苯基。「亞芳基」指的是衍生自芳基的二價基團。
[0028]「雜芳基」被定義為其中一個或多個環原子為雜原子的上述芳基。例如C5-10雜芳基最少是5元的(由碳原子指定的)，但是這些碳原子可以被雜原子代替。因此，C5-10雜芳基包括吡啶基、噴哚基、噴唑基、喹喔啉基、喹啉基、苯並呋喃基、苯並吡喃基、苯並噻喃基、苯並[1，3]間二氧雜環戊烯、咪唑基、苯並咪唑基、嘧啶基、呋喃基、惡唑基、異惡唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、噻吩基等。
[0029]「環烷基」指的是包含指定數目的環原子的飽和的或部分不飽和的、單環、稠合二環或橋連多環。例如C3-10環烷 基包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基等。
[0030]「雜環烷基」指的是本申請書中所定義的環烷基，條件是指定的一個或多個環碳被選自一O —、一 N =、-NR-、一 C(O) —、一 S —、一 S(O)，或一S(O)2 —的基團所代替，其中 R是氫、CV4烷基或氮保護基。例如在本申請書中用於描述本發明化合物的C3-8雜環烷基包括嗎啉代、吡咯烷基、，吡咯烷基一 2 —酮、哌嗪基、哌啶基、吡啶基酮、1，4 一二氧雜一 8 一氮雜一螺[4.5]癸-8-基、硫代嗎啉代、sulfanomorpholino、sulfonomorpholino。
[0031 ] 「滷素」優選代表氯或氟，但也可以是溴或碘。
[0032]本發明還提供了所述Hedgehog信號通路抑制劑的N-氧化物、前藥衍生物、被保護的衍生物、單一異構體及其異構體混合物、同位素變體、可藥用鹽和溶劑化物。
[0033]本發明還提供了式(I)所述化合物的製備方法，包括以下步驟:在_20°C至100°C的溫度範圍內，在適當的溶劑(例如，二氯甲炕、N, N- 二甲基甲甲醯胺或無水四氫呋喃等)存在下，通過使得式2(或2』)化合物與式3式化合物反應，可以製備I化合物。反應可以進行至多約20小時直到完成。
[0034]反應式如下:
[0035]
【權利要求】
1.Hedgehog信號通路抑制劑，其結構式如式(I)所示:
2.根據權利要求1所述的Hedgehog信號通路抑制劑，其特徵在於:X2和X3獨立選自-N-和-CR9-;其中R9選自氫、氯、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基。
3.根據權利要求1所述的Hedgehog信號通路抑制劑，其特徵在於=R7和R8獨立選自氫、氰基、氯、氟、甲基、三氟甲基、異丙氧基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基和甲基磺醯基；或者R7和R8與它們所連接的雜芳基一起形成的環戊烷、環己烷、環庚烷、環辛烷、芳環、含氮雜芳環、含氮和硫原子的雜芳環。
4.根據權利要求1所述的Hedgehog信號通路抑制劑，其特徵在於:&、&、&、&、&獨立選自氰基、氯、氟、甲基、乙基、叔-丁基、丙基、異丁基、異丙基、異丙氧基、丁氧基、甲氧基、二甲基-氨基、乙氧基、甲基-硫烷基、苯基、三氟甲基、三氟甲氧基和任選被至多2個甲基取代的哌嗪基。
5.根據權利要求1所述的Hedgehog信號通路抑制劑，其特徵在於=R6選自-S(0)2R1(1、-C(O)R10和Rltl ;其中Rltl選自嗎啉代、環己基、苯基、氮雜環庚-1-基、2-氧代哌嗪-1-基、I, 4-氧雜氮雜環庚-4-基、哌啶-1-基、四氫-2H-吡喃-4-基、哌啶-3-基、哌嗪基、吡咯烷基和1，4- 二氮雜環庚-4-基、哌啶-1-基； 其中，所述R6的嗎啉代、環已基、苯基、氮雜環庚-1-基、2-氧代哌嗪-1-基、1，4-氧雜氮雜環庚-4-基、哌啶-1-基、四氫-2H-吡喃-4-基、哌啶-3-基、哌嗪基、吡咯烷基或.1，4- 二氮雜環庚-1-基可任選被1-3個獨立選自下列的基團所取代:甲基、乙基、甲氧基、苄基、噻吩基-甲基、吡啶基-甲基、苯並[d] [I, 3]間二氧雜環戊烯-6-基和2，3-二氫苯並[b] [I, 4] 二氧雜環己烯-7-基；其中，所述R6的苯基或苄基取代基任選被1-3個獨立選自下列的基團所取代:甲氧基、乙氧基、甲基哌嗪基、甲基、三氟甲氧基、氯代、氟和三氟甲基。
6.權利要求1至5任一項所述的Hedgehog信號通路抑制劑的N-氧化物、前藥衍生物、被保護的衍生物、單一異構體及其異構體混合物、同位素變體、可藥用鹽和溶劑化物。
7.權利要求1至5任一項所述的Hedgehog信號通路抑制劑在製備治療Hedgehog途徑活性與疾病的病理學和/或症狀學有關的疾病的藥物中的用途。
8.權利要求1至5任一項所述的Hedgehog信號通路抑制劑在製備抗腫瘤藥物中的應用。
9.如權利要求8所述的應用，所述腫瘤包括基底細胞癌、成神經管細胞瘤、膠質母細胞瘤、神經膠質細胞癌、 胰腺癌、小細胞肺癌、乳腺癌、橫紋肌肉瘤、食管癌、胃癌、膽道癌。
【文檔編號】A61P35/00GK103992311SQ201410204318
【公開日】2014年8月20日 申請日期:2014年6月20日 優先權日:2014年6月20日
【發明者】吉民, 胡兵, 蔡進, 曹萌, 張入仁, 王鵬, 常維維, 陳峻青, 宗璽 申請人:東南大學