一種醋酸阿託西班晶體及其製備方法與流程

2023-09-19 04:36:50 6

本發明屬於醫藥技術領域，具體的說，涉及一種醋酸阿託西班晶體及其製備方法。

背景技術：

醋酸阿託西班注射液是由Ferring GmbH研製的一種新的抗早產藥，為歐洲醫學會推薦的一線用藥，是一種催產素類似物，是子宮內及脫膜、胎膜上催產素受體的競爭性拮抗劑，可劑直接與催產素競爭催產素受體，抑制催產素和催產素受體結合，從而直接抑制催產素作用於子宮，抑制子宮收縮，也可以抑制磷脂醯肌醇的水解作用，阻斷第二信使的生成以及Ca2+的活動，從而間接抑制子宮對催產素的反應，使子宮收縮得到抑制，推遲不足月分娩，達到保胎的目的，在臨床上用於治療早產。

阿託西班是一條由9個胺基酸組成的二硫鍵型的環肽多肽，是1，2，4和8位修飾的縮宮素分子，肽的N端為3-巰基丙酸(巰基與[Cys]6的巰基形成二硫鍵)，C端為醯胺的形式。N端第二胺基酸是乙基化修飾的[D-Tyr(Et)]2。阿託西班在藥品中以醋酸鹽的形式存在，通用名為醋酸阿託西班，肽序如下：

Mpa-D-Tyr(Et)-IIe-Thr-Asn-Cys-Pro-Orn-Gly-NH2XCH3COOH。

醋酸阿託西班是婦產科藥物中的一種突破產品，在過去幾年，許多臨床試驗已經評估其療效和安全性，醋酸阿託西班能快速地抑制宮縮，延長妊娠，而對母親，胎兒和嬰兒沒有不良影響，因此醋酸阿託西班在臨床上有很好的應用前景，具有較高的開發價值。

目前，市場上的醋酸阿託西班的溶解性和穩定性較差，現有技術中採用固相氧化，簡化了工藝，但是所得粗品純度低，收率不高，應用價值不高，國外關於阿託西班合成工藝的報導，大多採用Boc固相合成路線，液氨切肽，再採用液相氧化，純化得醋酸阿託西班，其操作複雜，產生大量三廢，不利於工業生產。

公開號CN102127146A公開了一種製備醋酸阿託西班的方法，將線性阿託西班溶於乙腈水溶液中，用氨水調節pH，加入H2O2氧化，過濾，純化，轉鹽，得到醋酸阿託西班，雖然該方法製備的醋酸阿託西班在一定程度上提高了溶解性，但是其穩定性比較差。

「醋酸阿託西班注射液的處方工藝開發」【姚志勇，李新宇，支欽，中國當代醫藥[J]，2014,10(21)，28】公開了一種醋酸阿託西班注射液處方優化生產工藝，增加了醋酸阿託西班注射液的穩定性，在市售處方工藝的基礎上，在其中分別加入不同種類的抗氧劑，得到醋酸阿託西班注射液樣品，通過測量外觀色澤、pH值，溶液澄清度、有關物質、含量等指標和局部安全性考察，優選出穩定性較市售產品更好、使用安全的醋酸阿託西班注射液。雖然提高了醋酸阿託西班的穩定性，但是其溶解性和純度不高。

現有技術中未見醋酸阿託西班晶體的報導，然而物質在結晶時由於受各種因素影響，使分子內或分子鍵合方式發生改變，致使分子或原子在晶格空間排列不同，形成不同的晶體結構，藥物多晶型現象是影響藥品質量與臨床治療的重要因素之一，因此在藥物質量控制中，晶型是其中的一個重要質控指標。晶體結構不同的化合物，其分子排列有序性的差異，分別處於不同的能量狀態，通常無定型的藥物具有較大的位能，粒子間的結合強度較晶型小，總的單位表面自由能較大，粒子間表面易水化，從而造成與結晶性藥物溶解性的差異，不同晶型的晶胞內分子在空間構型、構成與排列不同，使其溶解性存在顯著差異，導致製劑在體內有不同的溶出速率，直接影響製劑在體內的吸收、分布、排洩和代謝，最終因其生物利用度不同而導致臨床藥效的差異。

鑑於以上原因，特提出本發明。

技術實現要素：

為了克服現有技術的不足，本發明人在進行了大量的試驗後，製得了一種醋酸阿託西班晶體，經溶解性試驗發現該晶體具有較高的溶解性，經過穩定性試驗，發現該晶體具有較好的穩定性。

為實現本發明的目的，本發明採用以下技術方案：

一種醋酸阿託西班晶體，所述的醋酸阿託西班晶體使用Cu-Kα射線測量得到的X-射線粉末衍射譜圖如圖1所示。

由於同一種藥物，不同的內部分子排列結構導致其晶格能不同，晶格能力的大小差異反映了晶格對分子的束縛力的大小，因此化合物處於不同晶型時的物理性能也不同，如化合物處於不同晶型時的溶解速率、穩定性、溶解度也會不同，因此不同的晶型可以改變穩定性差的化合，提高其穩定性和溶解性。

本發明提供了一種新的醋酸阿託西班晶體化合物，該晶體化合物具有全新的分子排列結構，晶格對本發明提供的醋酸阿託西班的分子束縛力減弱，從而醋酸阿託西班分子更容易在晶格中掙脫出來進入溶劑，溶解度更大，溶解速率更快，醋酸阿託西班溶液與溶劑結合，具有很好的穩定性，不容易產生雜質。

醋酸阿託西班的X-射線粉末衍射在2θ為7.93°、9.69°、11.54°、12.46°、14.03°、17.38°、22.13°、25.08°、28.61°、32.09°處顯示有特徵峰。

本發明的第二目提供了一種醋酸阿託西班晶體的製備方法，所述的方法包括如下步驟：

(1)在溫度40-45℃下，將醋酸阿託西班溶於有機溶劑和水的混合溶劑中，攪拌溶解；

(2)向上述溶液中加入活性炭，攪拌，過濾，控制過濾後濾液的溫度為38-42℃；

(3)在超聲場下，將酯類溶析劑緩慢滴入到所述濾液中，滴加完後兩次降溫，靜置，結晶析出；

(4)經洗滌，過濾，真空乾燥，得到所述的醋酸阿託西班晶體。

作為本發明製備方法的一種優選方案，本發明製備方法的步驟(1)醋酸阿託西班、有機溶劑與水的質量體積比為0.2-0.3g：8-10ml:100ml。

進一步的，步驟(1)中所述的有機溶劑為N，N-二甲基甲醯胺和二氯甲烷的混合溶劑。

進一步的，N，N-二甲基甲醯胺、二氯甲烷體積比為2.5-3:1。

進一步的，步驟(3)中所述的酯類為乙酸甲酯或乙酸乙酯。

進一步的，步驟(3)中所述的溶析劑的滴加速度為3-3.5％/min。

進一步的，步驟(3)中的兩次降溫為，第一次以降溫速率為3.5-4℃/min，降溫至8-10℃，第二次以降溫速率1.8-2.0℃/min。降溫至-8～-6℃。

進一步的，步驟(3)中靜止時間為21-23小時。

進一步的，步驟(4)中乾燥後控制水分的含量為3％-4％。

結晶是一個複雜的過程，結晶過程中的各個因素，其中溶劑的選擇及其用量，養晶時間，降溫速率和降溫次數都有影響，本發明採用兩次降溫以及在超聲的條件下結晶，嚴格控制降溫速率等因素，上述製備方法是本發明人經過大量實驗後最終確定的製備方法。

與現有技術相比，本發明的有益效果如下：

(1)本發明製備了一種新的醋酸阿託西班晶體，該晶體化合物具有更好的溶解性和穩定性，長時間放置不會變質。

(2)本發明通過對製備條件的反覆多次實驗，選擇了特定的製備條件，產生了預想不到的技術效果，提供了一種製備醋酸阿託西班的製備方法，且所述的方法非常適合規模化生產，收率高。

附圖說明

圖1為本發明實施例1製備的晶體的X-射線粉末衍射圖。

具體實施方式

以下實施例中的實施方案可以進一步組合或者替換，且實施例僅僅是對本發明的優選實施例進行描述，並非對本發明的構思和範圍進行限定，在不脫離本發明設計思想的前提下，本領域中專業技術人員對本發明的技術方案作出的各種變化和改進，均屬於本發明的保護範圍。

實施例1醋酸阿託西班晶體的製備

(1)在溫度43℃下，將2.5g醋酸阿託西班溶於N，N-二甲基甲醯胺、二氯甲烷和1000ml水的混合溶劑中，其中N，N-二甲基甲醯胺和二氯甲烷體積為9ml，體積比為2.8:1，攪拌溶解；

(2)向上述溶液中加入活性炭，攪拌，過濾，控制過濾後濾液的溫度為40℃；

(3)在超聲場下，將20ml乙酸甲酯以滴加速度3.2％/min緩慢滴加到所述濾液中，滴加完後以降溫速率為3.8℃/min，降溫至9℃，第二次以降溫速率1.9℃/min。降溫至-7℃，靜置22小時，結晶析出；

(4)經洗滌，過濾，真空乾燥，控制乾燥後的水分為3％，得到所述的醋酸阿託西班晶體。

得到的醋酸阿託西班晶體使用Cu-Kα射線測量得到的X-射線粉末衍射譜圖如圖1所示。

實施例2醋酸阿託西班晶體的製備

(1)在溫度40℃下，將2g醋酸阿託西班溶於N，N-二甲基甲醯胺、二氯甲烷和1000ml水的混合溶劑中，其中N，N-二甲基甲醯胺和二氯甲烷體積為8ml，體積比為2.5:1，攪拌溶解；

(2)向上述溶液中加入活性炭，攪拌，過濾，控制過濾後濾液的溫度為38℃；

(3)在超聲場下，將20ml乙酸乙酯以滴加速度3％/min緩慢滴加到所述濾液中，滴加完後以降溫速率為3.5℃/min，降溫至8℃，第二次以降溫速率1.8℃/min。降溫至-8℃，靜置21小時，結晶析出；

(4)經洗滌，過濾，真空乾燥，控制乾燥後的水分為4％，得到所述的醋酸阿託西班晶體。

得到的醋酸阿託西班晶體使用Cu-Kα射線測量得到的X-射線粉末衍射譜圖與圖1基本一致。

實施例3醋酸阿託西班晶體的製備

(1)在溫度45℃下，將3g醋酸阿託西班溶於N，N-二甲基甲醯胺、二氯甲烷和1000ml水的混合溶劑中，其中N，N-二甲基甲醯胺和二氯甲烷體積為10ml，體積比為3:1，攪拌溶解；

(2)向上述溶液中加入活性炭，攪拌，過濾，控制過濾後濾液的溫度為42℃；

(3)在超聲場下，將20ml乙酸乙酯以滴加速度3.5％/min緩慢滴加到所述濾液中，滴加完後以降溫速率為4℃/min，降溫至10℃，第二次以降溫速率2℃/min。降溫至-6℃，靜置23小時，結晶析出；

(4)經洗滌，過濾，真空乾燥，控制乾燥後的水分為4％，得到所述的醋酸阿託西班晶體。

得到的醋酸阿託西班晶體使用Cu-Kα射線測量得到的X-射線粉末衍射譜圖與圖1基本一致。

實施例4醋酸阿託西班晶體的製備

(1)在溫度44℃下，將2.8g醋酸阿託西班溶於N，N-二甲基甲醯胺、二氯甲烷和1000ml水的混合溶劑中，其中N，N-二甲基甲醯胺和二氯甲烷體積為10ml，體積比為3:1，攪拌溶解；

(2)向上述溶液中加入活性炭，攪拌，過濾，控制過濾後濾液的溫度為41℃；

(3)在超聲場下，將20ml乙酸甲酯以滴加速度3％/min緩慢滴加到所述濾液中，滴加完後以降溫速率為3.8℃/min，降溫至10℃，第二次以降溫速率2℃/min。降溫至-7℃，靜置23小時，結晶析出；

(4)經洗滌，過濾，真空乾燥，控制乾燥後的水分為4％，得到所述的醋酸阿託西班晶體。

得到的醋酸阿託西班晶體使用Cu-Kα射線測量得到的X-射線粉末衍射譜圖與圖1基本一致。

試驗例1醋酸阿託西班晶體穩定性試驗

本試驗例對本發明的醋酸阿託西班晶體化合物和現有技術的醋酸阿託西班的穩定性進行了考察，根據中國藥典二部標準(2005年版)測定穩定性如下：

試驗樣品1：本發明實施例1製得的醋酸阿託西班晶體化合物；

試驗樣品2：本發明實施例2製得的醋酸阿託西班晶體化合物；

對照樣品1：按照CN102127146A方法製備的醋酸阿託西班；

對照樣品2：按照「醋酸阿託西班注射液的處方工藝開發」【姚志勇，李新宇，支欽，中國當代醫藥[J]，2014,10(21)，28】中方法製備的醋酸阿託西班。

根據如下試驗因素考察上述4個樣品的穩定性：

1、高溫試驗

分別取上述4個樣品，置於60℃溫度下10天，於第5天和第10天取樣測試，考察有關物質、含量、pH值和溶液澄清度，試驗結果如表1所示。

2、高溼度試驗

分別取上述4個樣品，在25℃、溼度75％±5％條件下，放置10天，於第5天和第19天取樣測試，考察有關物質、含量、pH值和溶液澄清度，試驗結果如表1所示。

3、強光照射試驗

分別取上述4個樣品，分別置於照度為4500lx±500lx的條件下放置10天，與第5天和第10天取樣，考察有關物質、含量、pH值和溶液澄清度，試驗結果如表1所示。

表1穩定性試驗結果

從上表可以看出，本發明製備的醋酸阿託西班晶體比現有技術中的醋酸阿託西班雜質含量少，含量增加，表明本發明製備的醋酸阿託西班穩定性增加，可以增加保存時間。

對於本發明的其他實施例所得的醋酸阿託西班晶體也進行了上述試驗，其獲得結果與上述結果相近，由於篇幅有限，不再一一列出。

試驗例2溶解性試驗

測定溶出度：分別取試驗樣品1、試驗樣品2、對照樣品1和對照樣品2中的醋酸阿託西班，於900ml pH1.0介質中，漿法，60rpm，分別於10、15、30、45、60分鐘取樣檢測溶出度。溶出度結果如表2所示：

表2溶出度結果

從表2的結果可以看出，本發明的醋酸阿託西班晶體化合物的溶出速度明顯快於對照樣品1和2，表面本發明的醋酸阿託西班晶體的溶解性較好。

對於本發明的其他實施例所得的醋酸阿託西班晶體也進行了上述試驗，其獲得結果與上述結果相近，由於篇幅有限，不再一一列出。