含有多西他賽的長循環脂質納米混懸劑及其製備方法
2023-09-18 20:20:40
專利名稱：含有多西他賽的長循環脂質納米混懸劑及其製備方法
技術領域：
本發明涉及含有多西他賽的長循環脂質納米混懸劑、靶向脂質納米混懸劑及其凍幹製劑，以及其製備方法，屬於醫藥技術領域。
背景技術：
多西他賽(docetaxel)系從歐洲紅豆杉(Taxusbaccata L)中提取的前體化合物 10-脫乙醯基漿果赤黴素III經半合成得到的紫杉類化合物。多西他賽的作用機制與紫杉醇類似，抗腫瘤活性是紫杉醇的I. 3 12倍，對乳腺癌、非小細胞肺癌和卵巢癌等常見腫瘤均有確切療效。多西他賽結構式為C43H53NO14，分子量為807. 88，結構式如下
權利要求
1.一種含有多西他賽的長循環脂質納米混懸劑，其特徵在於是由包括以下重量份的組分製成的水溶液O. 5 50份，多西他賽O. 5 50份，Iipid-PEG O. 05 20份，磷脂 50 90份；或水溶液O. 5 50份，多西他賽O. 5 50份，Iipid-PEG O. 05 20份，磷脂50 90份，具有腫瘤靶向功能的靶向因子O. 01 10份；是通過以下製備方法製備得到的(1)取磷脂和lipid-PEG，溶解於水溶液中，得溶液A;或取磷脂、Iipid-PEG和具有腫瘤靶向功能的靶向因子lipid-PEG-ligand，溶解於水溶液中，得溶液A ;(2)將多西他賽分散於步驟(I)所得的溶液A中，得混懸液B;(3)將混懸液B高速剪切I 3分鐘，得初乳C；(4)將初乳C採用高壓乳勻法進行乳勻，即得長循環脂質多西他賽納米混懸劑/靶向脂質納米混懸劑。
2.根據權利要求I所述的一種含有多西他賽的長循環脂質納米混懸劑，其特徵在於 所述含有多西他賽的長循環脂質納米混懸劑中還包括凍幹保護劑，凍幹保護劑在脂質納米混懸劑中的濃度為O. 005 O. 2mg/ml,加入方式為乳勻後加入。
3.根據權利要求I所述的一種含有多西他賽的長循環脂質納米混懸劑，其特徵在於 所述 Iipid-PEG 選自 DSPE-PEG，DOPE-PEG 或 DPPC-PEG。
4.根據權利要求I所述的一種含有多西他賽的長循環脂質納米混懸劑，其特徵在於 所述 lipid-PEG-ligand 選自 DSPE-PEG-FA，DSPE-PEG-NGR 或 DSPE-PEG-R⑶。
5.根據權利要求I所述的一種含有多西他賽的長循環脂質納米混懸劑，其特徵在於 所述磷脂選自大豆卵磷脂、聚乙二醇1000維生素E琥珀酸酯、二肉豆蘧醯卵磷脂、二月桂醯卵磷脂、二硬酯醯卵磷脂、二棕櫚醯卵磷脂、二硬脂醯卵磷脂、I-肉豆蘧醯-2-棕櫚醯卵磷脂、I-棕櫚醯-2-肉豆蘧醯卵磷脂、I-棕櫚醯-2-硬脂醯卵磷脂、I-硬脂醯-2-棕櫚醯卵磷脂、蛋黃卵磷脂、氫化豆磷脂、二油醯基卵磷脂、二油醯磷脂醯乙醇胺、二月桂醯磷脂醯甘油、二棕櫚脂醯甘油、二硬脂醯磷脂醯甘油、二油醯磷脂醯甘油、二肉豆蘧醯磷脂酸、二棕櫚醯磷脂酸、二肉豆蘧醯磷脂醯乙醇胺、二棕櫚醯磷脂醯乙醇胺、二肉豆蘧醯磷脂醯絲氨酸、 二棕櫚醯磷脂醯二絲氨酸、腦磷脂醯絲氨酸、腦神經鞘磷脂、二棕櫚醯神經鞘磷脂、二硬脂醯神經鞘磷脂、二硬脂醯磷脂醯乙醇胺中的任一種或任幾種的混合。
6.根據權利要求I所述的一種含有多西他賽的長循環脂質納米混懸劑，其特徵在於 所述水溶液選自雙蒸水、O. 9%氯化鈉水溶液、5%葡萄糖水溶液、含5%葡萄糖和O. 9%氯化鈉的注射用水、含5%葡萄糖的林格氏注射液或磷酸鹽緩衝液中的任一種。
7.根據權利要求I所述的一種含有多西他賽的長循環脂質納米混懸劑，其特徵在於 所述步驟(3)中，高速剪切的速度為20000r/min。
8.根據權利要求I所述的一種含有多西他賽的長循環脂質納米混懸劑，其特徵在於 所述步驟⑷中，高壓乳勻法的參數為依次在200bar循環10次、500bar循環10次、 IOOObar 循環 20 次。
9.根據權利要求2所述的一種含有多西他賽的長循環脂質納米混懸劑，其特徵在於 所述凍幹保護劑選自甘露醇、山梨醇、蔗糖、葡萄糖、乳糖、果糖、海藻糖、麥芽糖、右旋糖酐、胺基酸、胺基酸鹽、磷酸鹽或聚乙二醇。
10.權利要求I 9中任一項所述的一種含有多西他賽的長循環脂質納米混懸劑的製備方法，其特徵在於步驟如下(1)取磷脂和lipid-PEG，溶解於水溶液中，得溶液A;或取磷脂、lipid-PEG和具有腫瘤靶向功能的靶向因子lipid-PEG-ligand，溶解於水溶液中，得溶液A ;(2)將多西他賽分散於步驟(I)所得的溶液A中，得混懸液B;(3)將混懸液B高速剪切I 3分鐘，得初乳C；(4)將初乳C採用高壓乳勻法進行乳勻，即得長循環脂質多西他賽納米混懸劑；或乳勻後，加入凍幹保護劑，過濾除菌，冷凍乾燥去除水分，得乾燥的長循環脂質多西他賽納米混懸劑。
全文摘要
本發明公開了一種含有多西他賽的長循環脂質納米混懸劑，是由包括以下重量份的組分製成的水溶液0.5～50份，多西他賽0.5～50份，lipid-PEG 0.05～20份，磷脂50～90份；或水溶液0.5～50份，多西他賽0.5～50份，lipid-PEG 0.05～20份，磷脂50～90份，具有腫瘤靶向功能的靶向因子0.01～10份；是通過以下製備方法製備得到的(1)取磷脂和lipid-PEG，溶解於水溶液中，得溶液A；或取磷脂、lipid-PEG和具有腫瘤靶向功能的靶向因子，溶解於水溶液中，得溶液A；(2)將多西他賽分散於步驟(1)所得的溶液A中，得混懸液B；(3)將混懸液B高速剪切1～3分鐘，得初乳C；(4)將初乳C採用高壓乳勻法進行乳勻，即得。本發明的製劑提高了多西他賽的含量，降低多西他賽的毒副作用。
文檔編號A61P35/00GK102579337SQ20121005838
公開日2012年7月18日 申請日期2012年3月7日 優先權日2012年3月7日
發明者馮立霞, 張麗, 張娜, 王麗麗 申請人:山東大學