使用模擬移動床色譜分離裝置製造目標物質的方法

2023-09-10 09:57:35

專利名稱：使用模擬移動床色譜分離裝置製造目標物質的方法
技術領域：
本發明涉及使用模擬移動床色譜分離裝置(以下也稱為「SMBC分離裝置」)製造目 標物質的方法。
背景技術：
作為分離獲得混合物中的任意成分的方法，已知這樣的模擬移動床法(以下也稱 為「SMB法」):使用SMBC分離裝置，向多個柱串聯連接而成的環形流路中連續地供給洗脫液 和樣品溶液，同時連續地從環形流路排出洗脫液。利用SMB法的光學拆分正在受到特別是 醫藥領域的關注。當用SMB法製造像藥物這樣的要求極高純度的品質的產品時，往往由於 輕微幹擾造成被分離的成分純度下降，產率可能大幅降低。例如，一般地，在利用使用充填有粒徑小的充填劑的柱的液相色譜的光學拆分中， 當間歇地供給樣品溶液時，在柱內被分離的成分通常以在檢測時表現窄峰的濃溶液狀態存 在。當含有在此狀態下被分離的成分的洗脫液通過這樣的部分，即，在流路中的配管、閥、和 泵等沒有分離作用的流路中形成的、由於流路的擴大、分支、折曲而容易發生液體滯留的部 分(也稱為「液積存部分」)時，被分離的成分根據液積存部分的形狀、大小擴散。因此，在被 分離的成分流過的流路中含有液積存部分易使分離性能降低。因此，對於SMB法，期待在反 復進行成分分離的環形流路中不含有、或儘量縮小液積存部分。此外，就SMB法來說，一般地，期待通過使用粒徑為約2(Γ25 μ m的充填劑，在盡 可能地滿足充填劑的分離性能的同時儘量減少充填劑的使用量(例如，非專利文獻1)。另 外，作為進一步提高通過利用SMB法的成分分離的製造的生產率的方法，例如，可舉出這樣 的嘗試，即，通過減少在環形流路中設置的柱的數目、或縮短柱中充填的充填劑的充填長度 (例如，參照專利文獻5)，來減小洗脫液的單位流量的、由柱產生的壓力損失，同時增大洗脫 液的流量，抑制柱整體的壓力損失，同時增加單位時間內通過柱的洗脫液的量，從而使單位 SMBC分離裝置的生產率提高。但是，在這樣的方法中，單位SMBC分離裝置內，相對於充填劑的容量即具有分離 作用的流路的容積，液積存部分的容積相對變大，因此，往往洗脫液中的被分離的成分在液 積存部分的擴散造成的影響進一步變大，分離性能降低、生產率降低。作為儘量減少這樣的液積存部分造成的成分擴散的方法，例如已知下述方法將 液積存部分設計得小的閥設置在洗脫液的流路中(例如，參照專利文獻1)。所述閥可耐受 SMBC分離裝置中的洗脫液的流量高的條件和高壓條件，但是使用這樣的特殊儀器使SMBC 分離裝置花費的成本增加，對被分離的成分的生產成本有影響。另一方面，SMB法中，通常，洗脫液和樣品溶液的供給位置和洗脫液的排出位置沿 環形流路移動一周。已知在SMB法中，為了進行適當的分離，根據上述供給和排出位置，分 階段地控制泵的流量，所述泵設置在環形流路中並且使洗脫液在環形流路中循環。作為包 含這樣的控制的SMB法，例如可以舉出如下方法在各階段中將泵的流量控制在流量設定 值的Γ2%以內(例如，參照專利文獻2)。
在這樣的分階段的流量控制中，當轉換泵的流量的控制值時，有時實際的洗脫液 的流量大幅超過控制值、然後發生偏差(hunting)直至接近設定值，這樣會發生環形流路中 洗脫液的流量脫離控制的狀態造成的分離狀態的惡化(例如，參照專利文獻3的圖3)。作為 防止這樣的控制障礙的方法，可列舉例如在泵的吐出側設置壓力調節閥的機械性對策、改 變泵的轉數的方法、基於在環形流路中的洗脫液的流量和泵的吸入側的壓力的各設定值和 實測值的差來控制泵的流量的方法(例如，參照專利文獻4)、以及基於在洗脫液穩定地流動 的狀態下的控制信號，來修正基於泵的設定值和泵的吸入側的壓力的設定值的控制信號， 從而控制泵的流量的方法(例如，參照專利文獻3)。但是，在這些方法中存在如下情況當如上述那樣為了提高單位SMBC分離裝置的 生產率而增大洗脫液的流量時，泵的控制的轉換間隔越發變短，進行適當的分離的洗脫液 的流量控制是困難的。這樣的傾向在如專利文獻1記載的使用相對於柱的直徑充填長度短 的柱的SMB法中尤其顯著。作為對這樣的傾向的對策，可舉出這樣的對策，即，為了延長泵 的控制的轉換間隔，使用長度與直徑的比大的柱，但是，由於這時柱產生的壓力損失變大， 所以不能使洗脫液的循環流量充分地增大。現有技術文獻 專利文獻
專利文獻1:國際公開第01/33210號小冊子 專利文獻2:日本特公昭51-18392號公報 專利文獻3:日本特公平7-8322號公報 專利文獻4:日本特公平7-8321號公報 專利文獻5 日本特開2002-82106號公報 非專利文獻
__專禾[I文獻 1 Olivier Ludemann-Hombourger 等.，"Separation Science and Technology", 35(9), 2000，第 1303 頁。

發明內容
發明要解決的課題
本發明提供可抑制使用SMBC分離裝置從混合物中分離製造目標物質的方法中液積存 部分造成的分離性能下降的方法。另外本發明還提供使用SMBC分離裝置從混合物中分離製造目標物質的方法中分 階段地控制洗脫液的循環流量而使分離效果進一步提高的方法。解決課題的手段
本發明提供通過在SMBC分離裝置中使用充填有相對大的粒徑的充填劑的相對長的柱 來代替以往使用的柱，而在SMBC分離裝置中達到所需的理論塔板數，同時相對縮小SMBC分 離裝置中的液積存部分的容量，使用該SMBC分離裝置從混合物中分離製造目標物質的方 法。S卩，本發明提供從樣品中分離目標物質而製造目標物質的方法，其使用包含環形 流路的模擬移動床色譜分離裝置，該環形流路包含充填有用於分離目標物質的粒狀分離 劑的多個柱、環形地串聯連接所述多個柱的多個連接流路、用於向上述柱供給洗脫液的泵；其中，
將可使用滿足第一條件的第一模擬移動床色譜分離裝置分離樣品中的目標物質的樣 品用於滿足第二條件的第二模擬移動床色譜分離裝置，由此從樣品中分離目標物質而製造 目標物質，其特徵在於，
上述第一條件是分離劑的粒徑為rl ( μ m)(其中rl < 25)，使用柱管的總充填長度為 Ll的柱，並且第一模擬移動床色譜分離裝置中的柱的理論塔板總數為m，
上述第二條件是分離劑的粒徑為r2 ( μ m)(其中r2>25)，使用柱管的總充填長度為 L2 (其中L1<U)的柱，柱的理論塔板總數為N2 (但0. 5N1 ^ N2 ^ 1. 5N1)，並且
當第一模擬移動床色譜分離裝置的環形流路中形成的液積存部分的容積為Vdl，第一 模擬移動床色譜分離裝置中的柱的總內容積為Vcl，第二模擬移動床色譜分離裝置的環形 流路中形成的液積存部分的容積為Vd2，第二模擬移動床色譜分離裝置中的柱的總內容積 為Vc2時，Vd2相對於Vc2與Vd2之和的比為0. 07以下，並且小於Vdl相對於Vcl與Vdl之 和的比。此外，本發明提供上述方法，其特徵在於，當上述第一條件中的柱的數目為m時， Ll/m為IOcm以下。此外，本發明提供上述方法，其特徵在於，L2為1. 5L1以上。此外，本發明提供上述方法，其特徵在於，rl為10 μ m以上。此外，本發明提供上述方法，其特徵在於，r2大於25 μ m且為100 μ m以下。此外，本發明提供上述方法，其特徵在於，Vdl與Vd2相等。此外，本發明提供上述方法，其特徵在於，分離劑包含多糖衍生物。此外，本發明提供上述方法，其特徵在於，多糖衍生物為纖維素衍生物或直鏈澱粉 衍生物。此外，本發明提供上述方法，其特徵在於，目標物質為光學異構體。此外，本發明提供上述方法，其特徵在於，上述模擬移動床色譜分離裝置進一步包 含被連接在任意的連接流路、用於向環形流路供給洗脫液的第一流路；被連接在任意的 連接流路、用於向環形流路供給樣品溶液的第二流路；分別被連接在任意的連接流路、用於 從環形流路排出洗脫液的第三和第四流路；上述泵通過第一至第四流路中的被連接在環形 流路中夾著泵的位置的兩個流路來控制流量。發明效果
在本發明中，由於使用可得到相對於以往的分離條件相等的理論塔板數的、粒徑大的 分離劑和充填長度長的柱管，所以柱的壓力損失變得與以往的分離條件相同，可直接地使 用在以往的分離條件下使用的泵。因此，在本發明中，僅更換柱即可相對縮小液積存部分相 對於SMBC分離裝置全體的容積，因此可抑制使用SMBC分離裝置從混合物中分離製造目標 物質的方法中液積存部分造成的分離性能下降。本發明在抑制用於分離光學異構體的分離劑的使用量、對通過改良構成環形流路 的儀器、SMBC分離裝置的操作方法來提高生產率進行研究的領域中更有效，另外，在如光學 異構體這樣的要求高品質的產品的製造中更有效。另外，在本發明中，由於使用可得到相對於以往的分離條件相等的理論塔板數的、 粒徑大的分離劑和充填長度長的柱管，所以，環形流路中的被分離的成分的分布寬度，與以往的分離條件下的分布寬度相比，由於充填長度的增加而變大。因此，本發明中，通過分階 段地控制泵的流量，與以往的分離條件相比，泵的控制的切換間隔變大，因此，在使用SMBC 分離裝置從混合物中分離製造目標物質的方法中，通過分階段地控制洗脫液的循環流量可 使分離效果更進一步提高。


圖1為概略性地表示滿足本發明中的第一條件的SMBC分離裝置的一例的結構的 圖。圖2為表示圖1的SMBC分離裝置的環形流路中的泵5的位置和流量的控制量的 一例的圖。圖3為表示圖2中的泵5的流量控制中的流量和時間的設定值的一例的圖。圖4為表示圖1的SMBC分離裝置中的泵5對分離出的成分的影響的圖。圖5為概略性地表示滿足本發明中的第二條件的SMBC分離裝置的一例的結構的 圖。圖6為表示圖2的SMBC分離裝置中的泵5對分離出的成分的影響的圖。圖7為表示利用圖1的SMBC分離裝置的光學拆分在穩定狀態下的環形流路中各 成分的濃度分布的圖。圖8為表示利用圖2的SMBC分離裝置的光學拆分在穩定狀態下的環形流路中各 成分的濃度分布的圖。
具體實施例方式本發明是這樣的從樣品中分離製造目標物質的方法，即，在使用SMBC分離裝置從 樣品中分離製造目標物質的方法中，將可使用滿足第一條件的第一 SMBC分離裝置分離樣 品中的目標物質的樣品用於滿足第二條件的第二 SMBC分離裝置，來從樣品中分離製造目 標物質。上述滿足第一和第二條件的SMBC分離裝置可利用公知的SMBC分離裝置。作為這 樣的SMBC分離裝置，包括日本特開2006-84457號公報中記載那樣的裝置，其包括環形流 路，被連接在任意的連接流路、用於向環形流路供給洗脫液的第一流路，被連接在任意的連 接流路、用於向環形流路供給樣品溶液的第二流路，和分別被連接在任意的連接流路、從環 形流路排出洗脫液的第三和第四流路，上述環形流路包括充填有用於分離目標物質的粒 狀分離劑的多個柱、環形地串聯連接這些多個柱的多個連接流路、用於向上述柱供給洗脫 液的泵。作為上述SMBC分離裝置，還可舉出例如日本特開昭62-91205號公報中記載那樣 的裝置環形流路是將柱介由截流閥連接而形成，包括用於供給洗脫液、供給樣品溶液、 和從環形流路排出洗脫液的定量泵，在環形流路中不包括用於洗脫液的循環的泵。本發明的方法可基於通常使用這樣的SMBC分離裝置的方法進行。作為使用這樣 的SMBC分離裝置的方法的例子包括根據分離出的成分的分布不均勻，而在環形流路中形 成四個區域，向環形流路供給洗脫液、供給樣品溶液、從環形流路排出洗脫液同步進行的通 常的方法；如日本特開昭62-91205號公報中記載的那樣，將環形流路分成三個區域、從第 一區域的前端供給樣品溶液，從第一區域的後端排出包含難吸附成分的洗脫液，從第二區域的前端供給洗脫液，從第二區域的後端排出包含易吸附成分的洗脫液，並且將第一區域 的後端和第二區域的前端之間的截流閥關閉的方法；如日本特開昭63-158105號公報中記 載的那樣，不伴隨向環形流路供給流體和從環形流路排出流體的、環形流路中的洗脫液的 循環工序的方法，以及 SEPARATION ACIENCE AND TECHNOLOGY, 35(12), pp. 1829-1862, 2000中記載的那樣，向環形流路供給洗脫液、供給樣品溶液、從環形流路排出洗脫液非同步 進行的方法。上述樣品是包含目標物質的液體組合物，包含目標物質的樣品中的作為分離對象 的物質如果是液體則可以是樣品本身，也可以是目標物質和分離對象物質的溶液。樣品為 溶液時的溶劑可使用選自水和公知的有機溶劑的一種以上的溶劑。上述洗脫液可以使用SMB法中通常使用的選自水和公知的有機溶劑的一種以上 的溶劑。作為上述有機溶劑，例如日本特開2006-84457號公報中記載的那樣，可列舉 甲醇、乙醇、異丙醇、乙酸、四氫呋喃、二甲基亞碸、二甲基甲醯胺、乙酸乙酯、乙酸甲酯、 二乙胺、氯仿、乙腈、正己烷、庚烷、叔丁基甲基醚(MTBE)、丙酮、甲苯、二氯甲烷、1，4_ 二 耀燒、和N，N-二甲基乙醯胺(DMAc)等。此外，作為上述洗脫液，例如日本特開2006-84457號公報中記載的那樣，可列舉 甲醇-乙醇混合溶劑、異丙醇-正己烷混合溶劑、乙醇-正己烷混合溶劑、甲醇-乙腈混合 溶劑等二成分混合溶劑、甲醇-乙腈-乙酸混合溶劑、甲醇-乙腈-二乙胺混合溶劑、異丙 醇-正己烷-二乙胺混合溶劑、乙醇-正己烷-二乙胺混合溶劑等三成分混合溶劑等。上述第一條件是這樣的條件，即，在此條件下，可通過SMBC分離裝置分離目標物 質是明確的，第一條件是分離劑的粒徑為rl( μ m)(其中rl ( 25)，使用柱管的總充填長 度為Ll的柱，並且第一 SMBC分離裝置中的柱的理論塔板總數為m。分離劑的粒徑是表示取決於各柱中使用的所有分離劑的粒子的大小的特徵的值。 Π和r2使用相同種類的值。作為這樣的分離劑的粒徑，可列舉例如質量平均粒徑、體積平 均粒徑和代表值。分離劑的粒徑可使用例如雷射衍射散射法、庫爾特計數法來測定，也可以
權利要求
1.從樣品中分離目標物質而製造目標物質的方法，其使用包含環形流路的模擬移動床 色譜分離裝置，該環形流路包含充填有用於分離目標物質的粒狀分離劑的多個柱、環形地 串聯連接所述多個柱的多個連接流路、用於向上述柱供給洗脫液的泵；其中，將可使用滿足第一條件的第一模擬移動床色譜分離裝置分離樣品中的目標物質的樣 品用於滿足第二條件的第二模擬移動床色譜分離裝置，由此從樣品中分離目標物質而製造 目標物質，上述第一條件是分離劑的粒徑為rl ( μ m)，其中rl 25，使用柱管的總充填長度為L2 的柱，其中L1<L2，柱的理論塔板總數為N2，其中0. 5N1彡N2彡1. 5N1，並且當第一模擬移動床色譜分離裝置的環形流路中形成的液積存部分的容積為Vdl，第一 模擬移動床色譜分離裝置中的柱的總內容積為Vcl，第二模擬移動床色譜分離裝置的環形 流路中形成的液積存部分的容積為Vd2，第二模擬移動床色譜分離裝置中的柱的總內容積 為Vc2時，Vd2相對於Vc2與Vd2之和的比為0. 07以下，並且小於Vdl相對於Vcl與Vdl之 和的比。
2.根據權利要求1所述的方法，其中，當在所述第一條件下的柱的數目為m時，Ll/m為 IOcm以下。
3.根據權利要求1或2所述的方法，其中，L2為1.5L1以上。
4.根據權利要求廣3中任一項所述的方法，其中，rl為10μ m以上。
5.根據權利要求廣4中任一項所述的方法，其中，r2大於25μ m且為100 μ m以下。
6.根據權利要求廣5中任一項所述的方法，其中，Vdl與Vd2相等。
7.根據權利要求廣6中任一項所述的方法，其中，分離劑包含多糖衍生物。
8.根據權利要求7所述的方法，其中，多糖衍生物為纖維素衍生物或直鏈澱粉衍生物。
9.根據權利要求7或8所述的方法，其中，目標物質為光學異構體。
10.根據權利要求廣9中任一項所述的方法，其中，所述模擬移動床色譜分離裝置還包 括被連接在任意的連接流路、用於向環形流路供給洗脫液的第一流路；被連接在任意的 連接流路、用於向環形流路供給樣品溶液的第二流路；分別被連接在任意的連接流路、用於 從環形流路排出洗脫液的第三和第四流路，所述泵通過第一至第四流路中的被連接在環形流路中夾著泵的位置的兩個流路來控 制流量。
全文摘要
提供使用模擬移動床色譜(SMBC)分離裝置從混合物中分離目標物質而製造目標物質的方法，其可抑制液積存部分的幹擾導致的分離性能下降。將可使用滿足第一條件的第一SMBC色譜分離裝置分離樣品中的目標物質的樣品用於滿足第二條件的第二SMBC色譜分離裝置，來從樣品中分離製造目標物質，所述第二SMBC分離裝置中，分離劑的粒徑和柱管的充填長度都更大，柱造成的壓力損失實質上相同，並且SMBC分離裝置的環形流路中的液積存部分的容積比更小。
文檔編號G01N30/88GK102143789SQ20098013328
公開日2011年8月3日 申請日期2009年8月26日 優先權日2008年8月26日
發明者蓑田稔治 申請人:大賽璐化學工業株式會社