用於皮膚表面的外科手術部位用製劑組合物的製作方法

2023-09-10 09:57:20 1

專利名稱：用於皮膚表面的外科手術部位用製劑組合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種外科手術部位用製劑組合物。更具體地說，本發明涉及一種在皮膚上釋放的含抗菌劑的成膜的外科手術部位用製劑組合物。更具體而言，本發明涉及一種外科手術部位用的成膜的抗菌劑組合物，它具有改善的成膜特性並可以很容易地從醫院被褥中洗滌掉。
背景技術：
正常皮膚表面上存在多種微生物。只要皮膚表面是完整的，那麼這些微生物一般就會毫不困難地附著在身體上，從而彼此達到某些自然的平衡。當進行打破這種由皮膚形成的天然屏障的外科手術時，重要的是必須防止這些正常存在的微生物進入傷口。
已經開發並通常嚴格實施了旨在減少或消除皮膚微生物的各種方案。這些方案一般包括用一種抗菌劑諸如異丙醇、一種碘遞體或聚乙烯吡咯烷酮碘將皮膚表面徹底擦洗規定的時間。如果在所述區域存在毛髮，那麼該區域可被刮淨。然後用無菌布單覆蓋患者以便僅暴露出直接進行手術的區域。手術後，用一種隔離用敷料覆蓋傷口區直到傷口基本上完全癒合為止。
在大多數情況中，將手術後的感染控制在低水平的情況下，那麼這些手術一般是成功的。所有這些實踐的目的在於迅速減少皮膚上存在的微生物數量、然後防止在外科手術部位是開放的期間和在隨後的傷口癒合過程中所述微生物的重新生長。然而，在手術過程中，通過外科用紗布等的機械摩擦，新近擦洗的部位可以與血、各種體液和鹽水洗滌物進行接觸。這些洗滌物的作用是可以去除任何殘留的抗菌劑並使得可潛在進入開放傷口的微生物重新生長。為了解決這一難題已經進行了通過將抗菌劑添加到一種施用於將進行外科手術的皮膚區域的薄膜中的許多嘗試。
在美國專利4,374,126中Cardelli等公開了一種用於由醇溶性羧化聚丙烯酸酯成膜的組合物和方法，所述的膜包括一種抗菌劑、一種粘合促進劑和一種當醇溶劑蒸發時用於交聯所述聚合物的雙官能醯胺。如此形成的膜耐體液、可以在皮膚上保留達2天，從而即能夠提供初始又能夠提供持續的抗菌活性。
在美國專利4,542,012中Dell公開了一種含有作為廣譜抗菌劑的複合碘的成膜聚合物。來自揮發性溶劑中的組合物作用於皮膚上，當溶劑蒸發時，該組合物形成含碘的聚合物薄膜。碘從所述膜中釋放出來以產生抗菌作用。
在美國專利5,173,291中Brink公開了一種含碘水聚合物乳濁液，當將其施用於皮膚表面時可形成一種膜。該膜釋放出作為抗菌劑的碘。
在這些成膜組合物中，重要的是必須形成一種平滑的連續膜以便實施外科手術的皮膚區域保持被該膜所覆蓋。一般來說使用一種增塑劑來使所述膜產生堅韌性、延性和柔韌性並確保得到一種平滑的薄膜。
令人遺憾的是，將碘用作抗菌劑(microbial agent)的上述組合物不完全令人滿意。這是因為由於碘對健康保健調節中所用的某些物質具有腐蝕性，所以在醫療團體中存在一種避免使用碘作為抗菌劑的需求。此外，在某些條件下碘可以是一種刺激劑。使用醇也存在問題，因為它作為抗菌劑的效用有限，所以作為殺菌劑它不具備持久作用，它是一種刺激劑並且是可燃的。由此在醫療團體中已經趨向於使用洗必太作為一種抗菌劑。
在美國專利5,547,662中Khan等描述了致力於解決這一難題的一種外科手術部位用的成膜的抗菌劑組合物。在所公開的組合物中使用二醋酸洗必太作為抗菌劑並對藉助於使用一種染料將所述組合物施用於所述區域提供可見的指示作用。使用染料是非常重要的，這是因為如果將醇或洗必太用作抗菌劑，那麼已施用所述膜的區域的顯影是困難的。醇和洗必太是水白色的且由此難以看到。碘不存在這一問題，因為它是褐色的。
儘管Klan等公開的外科手術部位用的成膜抗菌劑組合物對所預定的目的起作用，但是能夠將其改進。例如，公知當使用含氯漂白劑洗滌織物時，洗必太會沾染織物。在醫院和用於清潔被褥及患者的外衣並對其進行消毒的保健設施以及保健設施中所用的其它織物材料中一般使用含氯漂白劑。
此外，在使用所有上述外科手術部位用的成膜的抗菌劑組合物的過程中，一旦將所述膜施用於皮膚上，那麼對該膜來說重要的是存在合適的水分透過率。如果水分透過率過低，那麼在患者的皮膚與所述的膜之間生成的任何水分均不能透過所述膜。如果使水分聚集在皮膚上，那麼水分為微生物的生長(antimicrobial growth)提供了潛在的繁殖場所並促使所形成的膜分層。
發明概述因此，本發明的一個目的是提供一種外科手術部位用的成膜的抗菌劑組合物，它可產生一種平滑、柔韌、有延性和堅韌的膜。
本發明的另一個目的是提供一種外科手術部位用的成膜的抗菌劑組合物本發明的另一個目的是提供一種外科手術部位用的成膜的抗菌劑組合物，它可以從織物中很容易地被洗滌掉並可以用含氯漂白劑使織物消毒而不會使外科手術部位用的成膜抗菌劑組合物沾染織物。
本發明的再一個目的是提供一種外科手術部位用的成膜的抗菌劑組合物，它具有令人滿意的水分透過率。
本發明外科手術部位用的成膜抗菌劑組合物包括一種揮發性溶劑、一種溶於所述揮發性溶劑的成膜物和一種溶於所述溶劑的抗菌劑且本發明的組合物能夠在成膜物中以可釋放的形式被保留下來。將成膜物和抗菌劑溶於揮發性溶劑中以便施用於預期用作外科手術部位的皮膚表面區域。當揮發性溶劑蒸發時，所述的成膜物形成一種基本上是不溶於水的、基本上不粘手的韌性薄膜，它可與皮膚表面粘合。該膜能夠釋放抗菌劑且在外科手術和隨後的傷口癒合過程中可基本上抑制皮膚表面上的微生物生長。
所述的揮發性溶劑是一種在25℃-40℃的範圍內具有明顯揮發性的液體，諸如異丙醇、乙醇、二氯化乙烯、丙酮、乙酸乙酯、1，1，2-三氯-三氟乙烷等，它們能夠溶解所述組合物中的成分。優選的揮發性溶劑是乙醇。
成膜物是一種有機聚合物，諸如乙基纖維素、甲氧基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物和交聯的吡咯烷酮。優選的成膜物是乙基纖維素。
抗菌劑以一種足以抑制皮膚表面上微生物生長的量存在。所述的抗菌劑是葡萄糖酸洗必太。
在所述的組合物中可以包括其它成分。例如，可以用非離子表面活性劑來幫助抗菌劑從膜中釋放出來並幫助生成一種均勻的膜。可以用一種染料來提供施用有組合物的於皮膚中確切區域的可見指示作用。且可以使用香料。
發明詳述本發明的外科手術部位用的成膜抗菌劑組合物包括一種揮發性溶劑、一種溶於所述溶劑的不溶於水的成膜物和一種溶於所述溶劑的抗菌劑。所述的抗菌劑還可以在成膜物中以可釋放的形式被保留下來。使用揮發性溶劑將成膜物和抗菌劑施用於皮膚表面以便在所述溶劑蒸發後形成一種基本上是不溶於水的、基本上不粘手的韌性薄膜。該膜可與皮膚表面粘合併將抗菌劑釋放到皮膚表面上。這樣在外科手術和隨後的傷口癒合過程中可基本上消除皮膚表面上的微生物生長。
本文所用的術語「揮發性溶劑」指的是在約25℃-約40℃的溫度之間具有明顯的蒸汽壓、困此具有揮發性的溶劑。合適的揮發性溶劑是醇類、酯類、氯化烴類、酮類和含氯氟烴類。典型的揮發性溶劑包括異丙醇、乙醇、乙酸乙酯、三氯甲烷、丙酮和1，1，2-三氯三氟乙烷。
已經發現，如果將葡萄糖酸洗必太用作抗菌劑、那麼將獲得許多出人意料的有益效果。葡萄糖酸洗必太對纖維素類物質具有親和性並可起增塑劑的作用。因此，如果與纖維素類物質一起使用葡萄糖酸洗必太，那麼會形成一種平滑的連續膜。在當葡萄糖酸洗必太的濃度最低在約0.05％而最高在約3％的範圍內可觀察到這種效果。此外，如果使用葡萄糖酸洗必太，那麼不需要單獨的增塑劑即可形成一種可接受的膜。最後，在最低約0.1％的濃度下觀察到了葡萄糖酸洗必太的抗菌作用。優選使用的濃度是約0.8％-約2％。
與上述內容一致，合適的成膜物包括但不限於乙基纖維素、甲氧基纖維素、羥乙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物和交聯的吡咯烷酮。優選使用的乙基纖維素的濃度約為3％-約4％。
由於葡萄糖酸洗必太對成膜物具有親和力，所以它可與所述成膜物粘合。因此，如果本發明的成膜組合物溢出到織物上，那麼該織物不會吸收葡萄糖酸洗必太而代之以與成膜物一起保留下來。這會加速織物的洗滌。因此，儘管在洗滌過程中使用含氯漂白劑，但是不足量的葡萄糖酸洗必太可以在織物上保留下來以使其用來染色。此外，由於沒有使用單獨的增塑劑(它一般略微溶於水)，所以不存在將葡萄糖酸洗必太和乙基纖維素保留在織物上以使沾染情況出現的其它物質。如下所示，甚至在葡萄糖酸洗必太的濃度約為3％時，本發明的所述應用不會導致染色情況出現。
本發明的外科手術部位用的成膜抗菌劑組合物還可以包括一種非離子表面活性劑、一種染料和一種香料。優選使用的是聚氧乙烯-聚氧丙烯縮合物，即一種非離子表面活性劑，它的濃度約為2％-約2.5％。這類表面活性劑是由BASF Wyandotte Corporation of Wyandotte，MI.銷售的Pluronic多羥基化合物。優選使用的是Pluronic L101和Pluronic L31。此外，優選使用黃色染料和綠色染料，它們的總濃度約為0.09％-約0.12％。最後，所用Neutrogena香料的濃度約為0.08％-約0.12％。
下面的實施例用來解釋本發明，但並不能將它們看作是本發明的限定。
實施例1通過將小體積的含1％葡萄糖酸洗必太的組合物傾到在一塊織物上來證明本發明外科手術部位用的成膜抗菌劑組合物的洗滌能力。然後乾燥所述的織物並用含氯漂白劑和洗滌劑溶液將其洗滌。經洗滌的織物沒有顯現出由所述組合物造成的沾染痕跡。用1％溶於乙醇的葡萄糖酸洗必太溶液對一塊織物單獨進行類似的處理。用含氯漂白劑和洗滌劑溶液洗滌該織物。經洗滌的織物表現出帶褐色的汙點。
實施例II製備下列組合物以評估本發明外科手術部位用的成膜抗菌劑組合物的膜完整性、抗菌效力和染色特性。<
膜的完整性檢測由各種組合物澆鑄的膜的平滑性、成片性和裂化性。儘管用1號組合物成形的膜具有輕度的粘性、汙濁(cruddy)且混濁，但仍可被接受。由2、3和4號組合物澆鑄的膜是均勻的、沒有起裂紋或出現片狀剝落。用實施例中的5號組合物澆鑄的膜是可接受的。然而，該膜的質量不是很好，因為在膜中出現了裂紋。類似地，當洗必太的濃度從0.01％下降到0.001％時，用6、7和8號組合物澆鑄的膜的質量降低。
洗衣沾染使用1和2號組合物來檢測本發明外科手術部位用的成膜抗菌劑組合物的沾染特性。當將小體積的1號組合物施用於織物上並在一種含氯漂白劑和洗滌劑溶液中洗滌該織物時，所述的織物被沾染。然而，當用小體積的2號組合物作試驗時，沒有發生沾染現象。
抗菌效力用3、4、5和6號組合物用來檢測抑制區。結果如下所述。
實施例III由於葡萄糖酸洗必太對纖維素類物質具有親和力，所以它可以與乙基纖維素結合併將分子結合在一起。當由本發明組合物澆鑄成膜時，所述的膜結合在一起並顯示出平滑而沒有出現任何片狀剝落和裂紋的特性。如果在溶液中不含葡萄糖酸洗必太，那麼由該溶液製備的膜是不均勻的。所述的膜有白色片狀剝落且所述的膜出現裂紋。通過進行下面的實驗來證實這一觀察結果。
膜的澆鑄將25克所述的每一種組合物傾入98mm直徑的塑料陪替氏培養皿中。然後在室溫下將培養皿放入通風櫥以使溶劑蒸發過夜。檢測如此製備的膜。結果如下所述
上述結果清楚地表明葡萄糖酸洗必太唯一能夠用作膜的粘合劑並產生一種均勻的膜。
實施例IV下列實驗證明僅通過將葡萄糖酸洗必太與乙醇和乙基纖維素聯用就可實現本發明組合物的令人意外的有益效果。
結果當將25g的所述組合物傾入陪替氏培養皿並使溶劑蒸發時，1號組合物形成一種非常均勻的膜。在洗衣沾染試驗中，本組合物在衣服上產生了輕度帶褐色的汙點，這是與洗滌物中含氯漂白劑反應的結果。2號組合物不能形成一種可接受的膜。該膜非常易剝落、不均勻並普遍有裂紋。在洗衣沾染試驗中，這種組合物沒有在含有洗滌劑和含氯漂白劑的洗滌物中產生特徵性的褐色汙點。
實施例V通過下列實驗來測定由本發明組合物形成的膜的水分透過率。將本發明的組合物塗在約2.5」直徑的多塊Tyvek1059B片狀物的粗面上以模擬在皮膚上的施用。乾燥後，形成平滑而均勻的膜。將不使用膜的片狀物作為對照組。通過使用Fisher/Payne滲透杯來測定水蒸汽的透射率。將結果列成如下的表。為了做比較，還報導了幾種商購的I.V.透明敷料的水蒸汽透射率。
這些結果表明當將本發明的組合物施用於Tyvek1059B片狀物上時，所得的膜可透過水分且實際上比幾種商購的敷料具有更高的水分透過率。
實施例VI使用不同的成膜物來進行另一個實驗
膜的質量由1、2、3和4號組合物製備的膜具有粘性而需花長時間才能幹燥。這是由於羥丙基纖維素和羥丙基甲基纖維素是水溶性的這一事實所造成的。與由1、2、3和4號組合物製備的膜相比，由5號組合物形成的膜乾燥得更為迅速。然而，由5號組合物形成的膜是粘性的。此外，這是由於聚乙烯吡咯烷酮溶於水且當它與水分接觸時是粘性的這一事實所造成的。在所有的實施例中膜的質量均是良好的。沒有觀察到開裂和片狀剝落。當將它們施用於皮膚時，上述所有的組合物均可形成非粘性膜。
洗衣沾染當將含少量組合物的織物在含有含氯漂白劑的洗滌劑中洗滌時，所有的組合物均不沒有產生特徵性的洗必太沾染現象。
用於抑制區的試驗步驟通過用飽和棉拭子在平板的整個表面上沿兩個方向均勻地劃線而給Mueller Hinton瓊脂平板接種標準的肉湯培養基(滴度＝約108計數/ml)。在接種物乾燥後，將一個6mm的樣品圓片包埋在所述的瓊脂中。將所述的平板翻轉過來並在37℃下培養過夜。確定澄清的抑制區且將結果報導為從一邊到另一邊的澄清區直徑(mm)。澄清區包括6mm直徑的圓片大小。
試驗結果表明由這些組合物形成的所有的膜對金色鏈黴菌(S.aureus)和銅綠假單胞菌(P.aeruginosa)均非常有效。
實施例VII製備下列組合物以證明含葡萄糖酸洗必太或醋酸洗必太而不含任何表面活性劑的膜之間的差異。
首先將乙基纖維素溶於乙醇並將其餘的組分進行混合。通過將25g所述溶液傾入陪替氏培養皿並將所述溶劑蒸發過夜來成形膜。
試驗結果膜的質量由1號組合物形成的膜是連續的而沒有片狀剝落現象也沒有裂紋。
由2號組合物形成的膜表現出片狀剝落現象且有裂紋。
洗衣染色 當用洗滌劑和含氯漂白劑處理時，由1號組合物形成的膜沒有沾染織物。當用洗滌劑和含氯漂白劑處理時，由2號組合物形成的膜產生特徵性的褐色汙點。
根據前述的步驟來測試兩種膜的抑制區。結果如下。
抑制區澄清區直徑(mm)澄清區直徑(mm)金色鏈黴菌大腸桿菌(S.Aureus)1號組合物22202號組合物1316因此，我們觀察到如下結果所提供的外科手術部位用的成膜的抗菌劑組合物產生了一種堅韌、有延性、柔韌和平滑的膜；避免了將碘用作抗菌劑且甚至在有含氯漂白劑存在的情況下也可以很容易地將它們從織物中洗滌掉而不會出現沾染現象；並且產生了一種令人滿意的水分透過率。
權利要求
1.一種外科手術部位用的成膜的抗菌劑組合物，包括一種揮發性溶劑；一種溶於所述溶劑的成膜物；和葡萄糖酸洗必太。
2.權利要求1的組合物，其中葡萄糖酸洗必太的含量在約0.05％-約3％的範圍內。
3.權利要求2的組合物，其中所述的揮發性溶劑選自下列物質組成的組異丙醇、乙醇、二氯化乙烯、丙酮、乙酸乙酯和1，1，2-三氯-三氟乙烷。
4.權利要求3的組合物，其中所述的成膜物選自下列物質組成的組乙基纖維素、甲氧基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、乙酸乙烯酯和交聯的吡咯烷酮。
5.一種外科手術部位用的成膜的抗菌劑組合物，包括一種由下列組分組成的均勻溶液組分量(份數/百，{wt./wt.})乙基纖維素 約2.5-約4.5葡萄糖酸洗必太 約0.05-約3乙醇 加足量至100份
6.權利要求5的組合物，進一步包括一種非離子表面活性劑。
7.權利要求6的組合物，其中非離子表面活性劑是聚氧乙烯-聚氧丙烯縮合物。
8.權利要求7的組合物，其中聚氧乙烯-聚氧丙烯縮合物在所述組合物中的含量為約2％-約2.5％。
9.一種外科手術部位用的成膜的抗菌劑組合物，包括一種揮發性溶劑；一種溶於所述溶劑的成膜物；和葡萄糖酸洗必太，其中組合物不含有單獨的增塑劑即能形成可接受的膜。
10.權利要求9的組合物，其中葡萄糖酸洗必太的含量在約0.05％-約3％的範圍。
11.權利要求10的組合物，其中成膜物是乙基纖維素。
12.權利要求11的組合物，其中乙基纖維素的含量為約3％-約4％。
13.權利要求12的組合物，其中所述的揮發性溶劑是乙醇。
全文摘要
一種外科手術部位用的成膜的抗菌劑組合物包括一種成膜物和一種溶於揮發性溶劑的抗菌劑。當將該組合物施用於皮膚表面時,它可形成一種與皮膚表面粘合的基本上不溶於水的、基本上不粘手的韌性膜。這種膜能夠以可釋放地方式保留所述的抗菌劑以基本上抑制皮膚表面上的微生物生長。這種膜釋放出可基本上消除通常存在於皮膚表面上的微生物的足量抗菌劑以為皮膚表面進行的手術步驟準備好表面並且在該手術步驟和隨後的傷口癒合過程中持續釋放所述的抗菌劑。從織物中可以很容易地將所述的組合物洗滌掉且甚至在用含氯漂白劑處理所述的織物時該組合物也不會沾染織物。此外,不使用單獨的增塑劑也可以形成一種平滑的連續膜。
文檔編號A61L15/44GK1255865SQ98805019
公開日2000年6月7日 申請日期1998年3月31日 優先權日1997年4月8日
發明者默罕穆德·A·克漢, 明·Q·霍昂 申請人:貝克頓迪金森公司