地諾前列酮陰道膨脹栓及其製備方法和檢測方法
2023-09-10 22:28:05
地諾前列酮陰道膨脹栓及其製備方法和檢測方法
【專利摘要】本發明涉及一種地諾前列酮陰道膨脹栓及其製備方法和檢測方法，該膨脹栓包括地諾前列酮及基質形成的含藥基質和膨脹載體；含藥基質內還包括三乙二醇單月桂酸酯、變性澱粉、桃膠、聚醋酸乙烯酯及亞油酸甘油酯；該地諾前列酮陰道膨脹栓具有生物利用度高、含量分布均勻、長效緩慢釋藥等有益效果。
【專利說明】地諾前列酮陰道膨脹栓及其製備方法和檢測方法
【技術領域】
[0001]本發明屬於陰道栓劑領域，特別涉及一種地諾前列酮陰道膨脹栓及其製備方法和檢測方法。
【背景技術】
[0002]地諾前列酮(Dinoprostone)，也稱前列腺素E2 (PGE2)，其為白色結晶，熔點低，不溶於水；對各期妊娠子宮均有收縮作用，且比較溫和；對子宮頸有轉化及擴張作用；地諾前列酮有各種不同形式的局部用藥製劑，包括陰道片或陰道栓劑，陰道片存在崩解過程，起效慢；陰道栓劑起效快，應用範圍廣；現有的地諾前列酮栓適用於妊娠足月(孕38周後)時促宮頸開始成熟和/或繼續成熟。
[0003]由於地諾前列酮的溶解性差，因此普通的地諾前列酮陰道栓，生物利用度低，釋藥速度不穩定；並且由於普通栓劑中地諾前列酮的含量少，導致栓劑內的主藥含量分布不均勻，影響栓劑總體療效的發揮；而且地諾前列酮栓還存在不易清潔，容易汙染衣物；活性成分與人體接觸面小，導致吸收不充分，沒有發揮組方的最佳療效等技術問題。
【發明內容】
[0004] 為了解決上述技術問題，充分發揮地諾前列酮栓的療效，本發明提供一種地諾前列酮陰道膨脹栓及其製備方法；同時還提供一種能夠控制上述地諾前列酮陰道膨脹栓產品質量的科學檢測方法。
[0005]本發明具體技術方案如下:
[0006]本發明提供一種地諾前列酮陰道膨脹栓，該膨脹栓包括重量份為0.5-3份的地諾前列酮，重量份為65-200份的基質和重量份為80-400份的可膨脹的膨脹載體，所述地諾前列酮與基質形成的含藥基質塗敷在膨脹載體表面，所述膨脹載體在飽和吸水後的膨脹值大於 1.1 ;
[0007]其中，基質包括合成脂肪酸酯、天然脂肪酸酯、類脂類基質、水溶性基質、氫化油、甘油酯或分餾油中的一種或多種；
[0008]合成脂肪酸酯包括混合脂肪酸甘油酯、硬脂酸丙二醇酯、硬化油、半合成脂肪酸甘油酯、半合成椰油酯、硬脂、半合成棕櫚油酯或半合成山蒼子酯中的一種或多種；
[0009]天然脂肪酸酯包括烏桕脂、香果脂、茴香脂、柯克姆脂或可可豆脂中的一種或多種；
[0010]類脂類基質包括羊毛脂或羊毛醇；
[0011]水溶性基質包括聚乙二醇400、聚乙二醇1500、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、甘
油明膠、吐溫60、吐溫65、聚氧乙烯縮合物Idropostal、聚氧乙烯單硬脂酸酯或泊洛沙姆中的一種或多種；
[0012]氫化油包括氫化植物油、氫化花生油、氫化蓖麻油或氫化棉籽油中的一種或多種；[0013]甘油酯包括Adeps Solidus、Massa Estarinum A、Massa Estarinum AS、MassaEstarinum B、Massa Estarinum C、Massa Estarinum D、Massa Estarinum E、MassaEstarinum 1、Massa Estarinum T、Massa Mfl3、Suppository Base W、Suppository BaseAB、Suppository Base A、Suppository Base B、Suppository Base BC、Suppository BaseBDλ Suppository Base BBC、Suppository Base E、Suppository Base BCF、SuppositoryBase C、Suppository Base D、Suppository Base299、Wecobee W、Wecobee K、WecobeeS、Wecobee M、Wecobee ES、MassuppoK Massuppoll5、Suppocire OS1、Suppocire OSIxSuppocire A、 Suppocire B、 Suppocire C、 Suppocire D、 Suppocire DM、 Suppocire H、Suppocire L、 Tegester Triglyceride Bases-9、 Tegester Triglyceride Bases-MA 或Tegester Triglyceride Bases-57 中的一種或多種；
[0014]分餾油包括分餾棕櫚油或分餾椰子油；
[0015]優選地，基質包括合成脂肪酸酯、天然脂肪酸酯或水溶性基質中的一種或多種。
[0016]本發明英文名稱的基質收錄於《工業藥劑學理論與實踐》書中(L.拉赫曼，H.A.利伯曼，J.L.卡尼希.工業藥劑學理論與實踐，化學工業出版社，第二版:215_217)。
[0017]本發明採用了獨創的「陰道內貼附式給藥技術」，該技術通過在栓劑中加入膨脹載體來實現。普通栓劑由於重力的關係，無論使用者是在站立、坐式或躺式體位下，總有陰道不能或較少接觸到含藥基質，膨脹載體膨脹後，含藥基質可呈360°與陰道內壁接觸，充分給藥，給藥面積擴大6倍，藥物直接貼附到病灶部位，使原來無法接觸藥物的部位也能得到有效貼附治療。此外，膨脹載體的引入應用了「防側漏栓體」設計理念，因為膨脹載體尾端(非含藥基質)的膨脹，可以與陰道壁緊貼，進而防止藥物和基質的外流，減少衣物的汙染和保持藥物的有效濃度；並且通過「內芯膨脹係數控制技術」，可使膨脹載體在飽和吸水後的膨脹值大於1.1。
[0018]進一步的改進，該膨脹栓的基質為合成脂肪酸酯，優選地，合成脂肪酸酯為半合成椰油酯和硬脂的混合物，半合成椰油酯和硬脂的重量份數比為9-13:1。半合成椰油酯和硬脂的混合物能夠改善半合成椰油酯易酸敗的問題。
[0019]為了提高地諾前列酮的溶解度，提高地諾前列酮陰道膨脹栓的生物利用度，在含藥基質內加入了重量份為5-20份的三乙二醇單月桂酸酯，三乙二醇單月桂酸酯與地諾前列酮形成固體分散體。
[0020]進一步的改進，該含藥基質還包括重量份為0.5-2份的變性澱粉，變性澱粉的加入利於地諾前列酮的分散，提高了地諾前列酮陰道膨脹栓的含量均勻度，使膨脹栓對陰道黏膜各部分都具有很好的療效。
[0021]進一步的改進，本發明提供的地諾前列酮陰道膨脹栓的含藥基質還包括重量份為5-10份的桃膠。桃膠的加入可使膨脹栓能夠緩慢釋放，延長膨脹栓的作用時間，延長療效。
[0022]進一步的改進，本發明提供的地諾前列酮陰道膨脹栓的含藥基質還包括重量份為1-3份的聚醋酸乙烯酯。聚醋酸乙烯酯的加入可和桃膠起到協同的作用，使膨脹栓到達緩慢平穩釋放，進一步延長膨脹栓的療效，使其具有「藥物長效分層釋放」的特點，延長膨脹栓的療效。
[0023]為了提高膨脹栓的穩定性，本發明的含藥基質還包括重量份為4-7.5份的亞油酸甘油酯。[0024]進一步的改進，本發明的膨脹栓各成分的重量份數優選為:
[0025]
【權利要求】
1.一種地諾前列酮陰道膨脹栓，其特徵在於，所述膨脹栓包括重量份為0.5-3份的地諾前列酮，重量份為65-200份的基質和重量份為80-400份的可膨脹的膨脹載體，所述地諾前列酮與基質形成的含藥基質塗敷在膨脹載體表面，所述膨脹載體在飽和吸水後的膨脹值大於1.1 ; 所述基質包括合成脂肪酸酯、天然脂肪酸酯或水溶性基質中的一種或多種； 所述合成脂肪酸酯包括混合脂肪酸甘油酯、硬脂酸丙二醇酯、硬化油、半合成脂肪酸甘油酯、半合成椰油酯、硬脂、半合成棕櫚油酯或半合成山蒼子酯中的一種或多種； 所述天然脂肪酸酯包括烏桕脂、香果脂、茴香脂、柯克姆脂或可可豆脂中的一種或多種； 所述水溶性基質包括聚乙二醇400、聚乙二醇1500、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、甘油明膠、聚氧乙烯單硬脂酸酯或泊洛沙姆中的一種或多種。
2.如權利要求1所述的地諾前列酮陰道膨脹栓，其特徵在於，所述基質為合成脂肪酸酯，優選地，所述合成脂肪酸酯為半合成椰油酯和硬脂的混合物，所述半合成椰油酯和硬脂的重量份數比為9-13:1。
3.如權利要求1所述的地諾前列酮陰道膨脹栓，其特徵在於，所述含藥基質還包括重量份為5-20份的三乙二醇單月桂酸酯，所述三乙二醇單月桂酸酯與地諾前列酮形成固體分散體。
4.如權利要求3所述的地諾前列酮陰道膨脹栓，其特徵在於，所述含藥基質還包括重量份為0.5-2份的變性澱粉。
5.如權利要求4所述的地諾前列酮陰道膨脹栓，其特徵在於，所述含藥基質還包括重量份為5-10份的桃膠。
6.如權利要求5所述的地諾前列酮陰道膨脹栓，其特徵在於，所述含藥基質還包括重量份為1-3份的聚醋酸乙烯酯。
7.如權利要求6所述的地諾前列酮陰道膨脹栓，其特徵在於，所述含藥基質還包括重量份為4-7.5份的亞油酸甘油酯。
8.如權利要求7所述的地諾前列酮陰道膨脹栓，其特徵在於，所述膨脹栓各成分的重量份數為:
9.如權利要求1-8任一所述的地諾前列酮陰道膨脹栓，其特徵在於，所述膨脹載體在飽和吸水後的膨脹值大於1.5，所述膨脹值為徑向的膨脹值；所述膨脹載體為棉條；所述含藥基質呈半包圍式塗敷在所述膨脹載體的前端1/5-4/5處，所述膨脹載體的後端連有拉線；所述膨脹載體吸水後，每粒的最大吸水量不小於1.5毫升。
10.如權利要求7所述的地諾前列酮陰道膨脹栓的製備方法，其特徵在於，所述方法包括如下步驟: 1)含藥基質的製備: a.將基質置於水浴中加熱熔融，攪拌下加入亞油酸甘油酯，混合均勻，製得熔融物； b.將三乙二醇單月桂酸酯置於研缽中，研磨下緩慢加入變性澱粉，繼續研磨，邊研磨邊加入地諾前列酮，繼續研磨0.5h，過120目篩，製得固體分散體； c.將步驟b的固體分散體與桃膠和聚醋酸乙烯酯，混合均勻，製得混合物； d.將步驟C的混合物加入步驟a的熔融物中，混合均勻，製得含藥基質； 2)膨脹栓的製備:將含藥基質倒入栓模中，插入膨脹載體，冷卻定型，製成栓劑。
11.如權利要求1-8或10任一所述的地諾前列酮陰道膨脹栓的檢測方法，其特徵在於，所述檢測方法包括如下至少一種方法: I)膨脹值測定方法如下: a.沿所述地諾前列酮陰道膨脹栓端面的徑向選取一點或若干點，測定所述膨脹載體的初始長度H ； b.所述地諾前列酮陰道膨脹栓飽和吸水後，測定在a步中所選位置處膨脹載體膨脹後長度h ； c.計算所述膨脹值時，按照I式計算；
12.如權利要求11所述的地諾前列酮陰道膨脹栓的檢測方法，其特徵在於，進行融變時限檢測後，再進行如下至少一種檢測方法: I)膨脹值測定方法如下: a.先沿所述地諾前列酮陰道膨脹栓端面的徑向選取一點或若干點，測定所述膨脹載體的初始長度H後，再滾動不同角度測量若干次，求平均值Hi ； b.所述地諾前列酮陰道膨脹栓進行融變時限檢測後，測定在a步中所選位置處膨脹載體膨脹後長度h ;再滾動不同角度測量若干次，求膨脹後平均長度hi ； c.計算所述膨脹值時，按照I式計算；.h/
13.如權利要求 12所述的地諾前列酮陰道膨脹栓的檢測方法，其特徵在於，所述膨脹載體為棉條，所述檢測方法包括如下至少一種方法: 1)膨脹值測定方法: 取所述地諾前列酮陰道膨脹栓3粒，用遊標卡尺測其尾部棉條直徑，滾動約90°再測一次，每粒測兩次，求出每粒測定的2次平均值Ri ;將上述3粒栓用於融變時限測定結束後，立即取出剩餘棉條，待水斷滴，均輕置於玻璃板上，用遊標卡尺測定每個棉條的兩端以及中間三個部位，滾動約90°後再測定三個部位，每個棉條共獲得六個數據，求出測定的6次平均值ri，計算每粒的膨脹值Pi，三粒栓的膨脹值均應大於1.5 ； 2)重量差異測定方法: 取所述地諾前列酮陰道膨脹栓10粒，分別精密稱定重量，輕刮下含藥基質(不得損失棉條)，將棉條置於50-80°C的200-400ml乙醇中，優選地，將棉條置於60_70°C的300ml乙醇中，並在80khz頻率超聲清洗5分鐘，使棉條表面殘餘的基質溶解脫除，取出棉條用力擠幹，再用濾紙吸3遍，於105°C乾燥2小時，取出，室溫放置I小時後，分別精密稱定棉條重量，求出每粒含藥基質重量與平均含藥基質重量，每粒含藥基質重量與平均含藥基質重量比較，超出平均含藥基質重量±10%的不得多於2粒，並不得有I粒超出限度I倍。
【文檔編號】A61K9/02GK103720639SQ201310750336
【公開日】2014年4月16日 申請日期:2013年12月31日 優先權日:2013年12月31日
【發明者】邱學良, 邱明世 申請人:哈爾濱歐替藥業有限公司, 邱明世